Диагностика и лечение недостаточности биотинидазы у детей раннего возраста

Наследственные болезни обмена (НБО) — обширный класс моногенных заболеваний, обусловленных нарушениями различных белков, выполняющих разнообразные функции в метаболизме клетки. Выделяют более 600 нозологических форм НБО, которые, в свою очередь, подраз




Наследственные болезни обмена (НБО) — обширный класс моногенных заболеваний, обусловленных нарушениями различных белков, выполняющих разнообразные функции в метаболизме клетки. Выделяют более 600 нозологических форм НБО, которые, в свою очередь, подразделяют в зависимости от пораженного метаболического пути на 22 подкласса. Суммарная частота НБО в популяции достаточно высока и составляет 1 на 3–5 тыс. живых новорожденных [1, 3]. БСльшая часть НБО, протекающих с поражением нервной системы, манифестирует в раннем детском возрасте и носит неуклонно прогрессирующий характер, приводя к тяжелой инвалидности и дезадаптации больных. Клиническая диагностика этих заболеваний представляет значительные трудности. Они связаны с малой распространенностью отдельных нозологических форм, отсутствием специфических симптомов на ранних стадиях заболевания (плохая прибавка веса, срыгивания, беспокойство, нарушения сна, мышечная гипотония/гипертония, слабость зрительного контакта, задержка психомоторного развития), выраженным клиническим полиморфизмом, наличием атипичных форм [2, 3].

До постановки правильного диагноза дети, как правило, наблюдаются в стационарах по поводу различных заболеваний: перинатальное поражение нервной системы, последствия внутриутробной инфекции, эпилепсия. Основными критериями, позволяющими заподозрить наличие заболевания из группы НБО, являются: дебют в определенном возрасте, прогрессирующая задержка психомоторного развития; судороги, плохо поддающиеся коррекции с помощью базовой антиэпилептической терапии. Кроме того, при некоторых болезнях происходит вовлечение в патологический процесс других органов и систем (гепато- и спленомегалия, поражение кожи и ее придатков) [2, 3]. Приоритетную роль в их диагностике играют биохимические и молекулярно-генетические методы исследования.

На протяжении последних 200 лет, вплоть до 30-х гг. ХХ в., выявление наследственного заболевания было равносильно приговору для больного и его семьи, а эмпирические попытки лечения пациентов с этими тяжелейшими недугами являлись безуспешными. В начале 1930-х гг. впервые в мире невролог и генетик С. Н. Давиденков, основываясь на собственном клиническом опыте и достижениях экспериментальной генетики, указал на ошибочность мнения о неизлечимости НБО. Однако отсутствие сведений о патогенетических механизмах развития этих заболеваний в тот период ограничивало возможности разработки методов их лечения, и все подобные попытки, несмотря на правильные теоретические установки, оставались длительное время эмпирическими [1]. В настоящее время благодаря успехам генетики в целом и существенному прогрессу теоретической и практической медицины многие НБО лечатся с помощью ферментзаместительной или специфической терапии [1, 18]. В частности, речь идет о таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз (болезнь «мочи с запахом кленового сиропа»), гликогенозы, лизосомные болезни накопления (болезнь Гоше, болезнь Фабри), гомоцистинурия, недостаточность биотинидазы (НБ) и др. [11]. Поэтому вопросы ранней диагностики, лечения и профилактики этих недугов имеют не только большое медицинское, но и социально-экономическое значение [5, 17].

Недостаточность биотинидазы

Недостаточность фермента ведет к нарушению освобождения биотина из пищевого белка и рециркуляции эндогенного биотина. Активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низка, поэтому для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Уменьшение концентрации биотина при НБ на первых стадиях заболевания приводит к снижению активности пируваткарбоксилазы, что вызывает накопление лактата в головном мозге. Этот локальный лактат-ацидоз обусловливает появление в первую очередь неврологических симптомов [12]. Кетоацидоз является признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и может не выявляться на начальных этапах заболевания. Причиной нейросенсорной тугоухости является накопление органических кислот, биоцитина и более крупных биотинильных белков [19]. Снижение уровня протективных жирных кислот, возможно, является причиной появления алопеции и кожной сыпи [11].

Клинические проявления

НБ манифестирует в среднем в 3–5,5 мес жизни. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений заболевания зависит от уровня активности биотинидазы. Так, высокая остаточная активность фермента (от 25 до 30% от нормы) характерна для юношеских форм НБ [21]. При тотальной НБ (активность фермента менее 5% от нормы) заболевание манифестирует в первые месяцы жизни.

В раннем возрасте наиболее частыми начальными симптомами являются судороги: миоклонические, генерализованные или парциальные [9]. Иногда основным клиническим симптомом служит мышечная гипотония. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией, персистирующими конъюнктивитами, нейросенсорной тугоухостью [4, 8, 10, 13, 20].

У большинства пациентов имеет место сочетание неврологических и кожных нарушений. При дебюте заболевания в подростковом возрасте начальными симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы, зрительные нарушения (снижение зрения, появление скотом, атрофия зрительных нервов) [14, 15].

В результате проведенных нами исследований за 2 года удалось выявить трех пациентов с точно верифицированным диагнозом: недостаточность биотинидазы. Диагноз был подтвержден биохимическими и молекулярно-генетическими методами: тотальное снижение активности биотинидазы в сыворотке крови, метаболического ацидоза, повышение уровня специфических органических кислот и концентрации лактата в крови и ликворе. При проведении ДНК-диагностики было установлено, что два пациента являются гомозиготными по мутации G98d7i3, а один — компаунд-гетерозиготой по частым мутациям G98d7i3/R538C. Известно, что наличие этих мутаций в любом сочетании сопровождается ранней и тяжелой манифестацией НБ [7].

В качестве иллюстрации приводим выписку из истории болезни одного из наблюдавшихся нами больных.

Больной Л. К., 5 мес, находился в отделении психоневрологии и эпилепсии РДКБ. Поступил с жалобами на судороги по типу серийных инфантильных спазмов, задержку психомоторного развития, снижение слуха, повышенную потливость.

Из анамнеза известно, что ребенок родился от 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на 7–8-й неделе, роды первые, на 39-й неделе беременности, самостоятельные, вес при рождении 2900 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар — 9–10 баллов. Выписан из роддома на 5-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии. Перенесенные заболевания: отит, конъюнктивит. С рождения отмечался тремор ручек и подбородка. В 2 мес появились серийные, флексорные, симметричные инфантильные спазмы до 10 раз в сутки. Проводился подбор противосудорожной терапии без явного положительного эффекта. На фоне гормональной терапии синактеном депо судороги стали реже, но сохранялись до 5–7 раз в сутки.

При поступлении — состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые, сухие. Видимые слизистые бледно-розовые. Волосы на голове тонкие и редкие. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно. Развернута нижняя апертура грудной клетки. Носовое дыхание свободное. Границы сердца не увеличены. Сердечные тоны ритмичные, шумов нет. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень: + 1 см из-под края реберной дуги, селезенка не увеличена. Наружные половые органы развиты по мужскому типу.

Неврологический статус: общемозговых и менингеальных симптомов нет. Сознание ясное. Форма головы округлая с выступающими лобными буграми. Окружность головы – 42 см.

Глазные щели — OD=OS, взор фиксирует, кратковременно прослеживает, зрачки округлой формы, симметричные, фотореакция сохранена, лицо симметричное, снижение реакции на звуковые раздражители, нистагм установочный в крайних отведениях, глоточные и небные рефлексы живые, дисфония, саливация не усилена. Голову не держит, поворачивается на бок с трудом. Мышечная гипотония, с умеренным повышением мышечного тонуса в дистальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы симметричные, живые. Патологические рефлексы — с двух сторон. На болевые раздражители реагирует. Задержка редукции безусловных рефлексов: ладонно-ротовой (+), Переса (+), Галанта (+).

В сознании, на осмотр реагирует адекватно, дифференцирует окружающих, успокаивается на руках у мамы.

При клиническом анализе крови и мочи отклонений от нормы не выявлено.

Ультразвуковое исследование внутренних органов: без патологии.

Электроэнцефалографическое исследование: типичных данных о наличии локальной, диффузной и генерализованной эпилептиформной активности за время данного исследования получено не было.

Компьютерная аудиометрия: регистрируется снижение слуха по типу нейросенсорной тугоухости I–II степени.

Офтальмоскопия: частичная атрофия зрительных нервов.

Рисунок 1. МРТ головного мозга пациента Л. К., 5 мес

МРТ головного мозга: на сериях сагиттальных, фронтальных и аксиальных МР-томограмм в режимах Т1 и Т2 на фоне резко расширенных субарахноидальных конвекситальных пространств лобных, теменных, затылочных и височных областей и базальных цистерн отмечается хроническая субдуральная гематома обоих лобных и верхних отделов височных областей. Признаков кровоизлияний в вещество головного мозга не выявлено. Заключение: признаки задержки миелинизации мозгового вещества. Хроническая субдуральная гематома указанной области (рис.1).

Обследование в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ГУ Медико-генетического научного центра РАМН показало снижение активности биотинидазы — 0,56 (4,40–12 нмоль/мин/мл).

К проводимой антиэпилептической терапии добавлен биотин в дозе 10 мг/сут. Спустя 2 нед после назначения биотина состояние улучшилось: ребенок стал держать голову и переворачиваться со спины на живот, судороги купированы, отметилась тенденция к нормализации биохимических показателей.

При повторном поступлении через 3 мес на фоне специфической терапии отмечалась положительная динамика: отсутствие судорог, ребенок хорошо переворачивается со спины на живот и наоборот, дифференцирует окружающих, улучшились слух, зрение и рост волос на голове, активный лепет, уровень лактата и органических кислот в норме (табл.).

Клинические проявления у всех обследованных нами больных достаточно сходные: начало болезни в первом полугодии жизни, сочетание неврологических нарушений с поражением кожи и ее придатков (алопеция, дерматит), судороги, не поддающиеся коррекции базовыми антиэпилептическими препаратами.

После установления диагноза всем пациентам был назначен биотин в суточной дозе 10 мг/сут, продолжалось проведение противосудорожной терапии. Через 1,5–2 нед от начала лечения отмечался парадоксальный эффект в виде регресса выявляемых до лечения расстройств. Судороги не возобновлялись (за исключением пациента Л. С., у которого диагноз был верифицирован на поздних стадиях болезни). Больные дети стали постепенно приобретать психомоторные навыки и проявлять реакцию эмоционального оживления на осмотр: улыбка, способность зрительного сосредоточения на лицах, улучшился мышечный тонус, отмечен рост волос (рис. 2). Столь высокая эффективность специфического лечения может объясняться нормализацией метаболических процессов в организме, что совпадает с данными литературы [6].

Рисунок 2. Пациент Л. С. до терапии биотином (а) и после (б)

Хотелось бы отметить, что от своевременной постановки диагноза и назначения специфической терапии зависит исход заболевания [16, 19]. Так, при ранней диагностике заболевания у больной П. Н. через 2 мес после начала патогенетической терапии психомоторное развитие соответствовало возрастной норме, тогда как у пациента Л. К. наблюдалась темповая задержка психомоторного развития. У одного из больных, несмотря на проведение специфического лечения, сформировался грубый неврологический дефицит (спастический тетрапарез, частичная атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость, задержка психомоторного развития, редкие судороги), что может быть связано с наиболее ранним злокачественным течением заболевания (выраженный кетоацидоз и лактат-ацидоз) в исследуемой группе, а также его поздним выявлением (табл.).

Заключение

При выявлении у больного в первом полугодии жизни таких симптомов, как судороги, резистентные к проводимой антиэпилептической терапии, нарушения психомоторного развития, алопеция, дерматит, можно предположить наличие у пациента редкого недуга, относящегося к группе наследственных болезней обмена веществ, — недостаточности биотинидазы.

Применение специфической терапии биотином в дозе 10–30 мг/сут при данной патологии приводит к купированию судорог, регрессу неврологических расстройств, росту волос, восстановлению кислотно-основного равновесия и снижению уровня органических кислот в моче.

Исход заболевания зависит от своевременного установления правильного диагноза и назначения специфической терапии.

Литература
  1. Бочков Н. П. Клиническая генетика. - М., 2002. - С. 292.
  2. Темин П. А., Казанцева Л. З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. - М., 2001. - С. 193-217.
  3. Aicardi. Jean Diseases of the Nervous System in Childhood 2nd Edition , 1998.
  4. Baumgartner E. R., Suormala T. M., Wick H. et al. Biotinidase deficiency: a cause of subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh syndrome). Report of a case with lethal outcome// Pediatr Res. 1989; 26: 260-266.
  5. Lawler M. G., Frederick D. L., Rodriguez-Anza S. et al. Newbom screening for biotinidase deficiency: pilot study and follow-up of identified cases // Screening. 1992; 1: 17.
  6. Moslinger D., Muhl A., Suormala T. Molecular characterisation and neuropsychological outcome of 21 patients with profound biotinidase deficiency detected by newborn screening and family studies. // Eur J Pediatr. 2003; 162: 46-49.
  7. Pomponio R., Hymes J., Reynolds T. et al. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical, and clinical analysis //Pediatr. Res.1997; 42: 840-884.
  8. Rahman S., Standing S., Dalton R. N., Pike M. G. Late presentation of biotinidase deficiency with acute visual loss and gait disturbance. // Dev Med Child Neurol. 1997; 39: 830-831.
  9. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidase deficiency. Neurology. 1993; 43: 1351-1355.
  10. Sander J.E., Malamud N., Cowan M. J. et al. Intermittent ataxia and immunodeficiency with multiple carboxylase deficiencies: a biotin-responsive disorder // Ann Neurol. 1980; 8: 544-547.
  11. Scriver C.R., Beaudet A. L., Sly W. S. // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, New York: McGraw-Hill. 2001: 3935-3962.
  12. Suchy S. F., Rizzo W. B., Wolf B. et al. Fatty acids in biotin deficiency //Ann. NY Acad Sci. 1985; 447: 429.
  13. Suchy S. F., McVoy J.S., Wolf B. Neurologic symptoms of biotinidase deficiency: possible explanation //Neurology. 1985; 35: 1510-1511.
  14. Wastell H. J., Bartlett K., Dale G., Shein A. 1998. Biotinidase deficiency: a survey of 10 cases // Arch. Dis. Child. 1998; 63: 1244-1249.
  15. Wiznitzer M., Bangert B. A. Biotinidase deficiency: clinical and MRI findings consistent with myelopathy. // Pediatr Neurol. 2003; 29: 56-58.
  16. Wolf B., Heard G.S., Weissbecker K.A. et al. Biotinidase deficiency: initial clinical features and rapid diagnosis // Ann Neurol. 1985; 18: 614-617.
  17. Wolf B., Heard G.S. Screening for biotinidase deficiency in newborns: worldwide experience //Pediatrics. 1990; 85: 512-517.
  18. Wolf B., Heard G. S. Biotinidase deficiency //Adv Pediatr. 1991; 38: 21.
  19. Wolf B. Biotinidase Deficiency: New Directions and Practical Concerns.// Curr Treat Options Neurol. 2003; 5: 321-328.
  20. Wolf B., Grier R. E., Heard G. S. Hearing loss in biotinidase deficiency // Lancet. 1983; 10: 1365-1366.
  21. Wolf B., Grier R. E., Parker W. D. et al. Deficient biotinidase activity in late-onset multiple carboxylase deficiency // New Eng. J. Med.1983; 308:161.

С. В. Михайлова
Е. Ю. Захарова,
кандидат медицинских наук
Е. С. Ильина, кандидат медицинских наук
А. С. Петрухин, доктор медицинских наук, профессор

РГМУ, PДКБ, МГНЦ, Москва





Приложения



  • Диагностика и лечение недостаточности биотинидазы у детей раннего возраста - Таблица
    Клинические проявления недостаточности биотинидазы и ответ на терапию биотином (по данным авторов)

    Данные Пациент П. Н.Пациент Л. К.Пациент Л. С.
    ПолЖММ
    Возраст дебюта заболевания3 мес2 мес1,5 мес
    Возраст установления диагноза9 мес4 мес4 мес
    Активность биотинидазы (норма 4,4-12 нмоль/мин/мл)0,620,560,6

    Проявления клинических симптомов*
    СимптомыДо леченияНа фоне терапии биотиномДо леченияНа фоне терапии биотиномДо леченияНа фоне терапии биотином
    Судороги+-++-++++/-
    Дерматит--+-++-
    Атаксия+-----
    Алопеция+-+++/-+++-
    Конъюнктивит----+-
    Ларингеальный стридор++/-----
    Мышечная гипотония/дистония++/-+++/-++++
    Задержка психомоторного развития+-+++/-++++
    Атрофия зрительных нервов--++/-++
    Нейросенсорная тугоухость--+++/-+++
    Симптом "вишневой косточки"+-----
    Сопор----+-
    Метаболический кетоацидоз++-++-+++-
    Лактат-ацидоз+-++-+++-
    Уровень С5ОН** (норма < 1)3,82 0,1 3,62 0,7 5,83 0,4
    Катамнез через 6 мес после начала леченияПсихомоторное развитие по возрастуЗадержка темпов моторного развитияГрубый неврологи- ческий дефицит

    * Степень проявления признаков: + — умеренная, ++ — выраженная, +++ — ярко выраженная.
    ** C5OH — 3-гидроксиизовалерил карнитин.

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: