Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца

Нитраты, или, точнее, нитровазодилататоры (НВД), — группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет следующий механизм действия: в результате сложных химиче




Нитраты, или, точнее, нитровазодилататоры (НВД), — группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет следующий механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO), вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов.

Классификация

К нитровазодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинической практике используются три препарата: тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов применяется молсидомин.

Исторические сведения

Нитраты издавна используются в кардиологии. Опыт клинического применения органических нитратов с целью купирования приступов стенокардии насчитывает около 140 лет. Первым препаратом этой группы был амилнитрит, который в 1869 г. английский врач L. Brunton применял для купирования приступов стенокардии. В 1879 г. его соотечественник W. Murrel с этой же целью стал назначать нитроглицерин (НГ) — препарат, которым до сих пор с успехом пользуются почти все пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС). Если целесообразность назначения нитроглицерина, принимаемого «под язык», никогда не подвергалась сомнениям, то эффективность нитратов, используемых перорально, в 1970-е гг. некоторыми авторами вообще отрицалась. Поводом для этого послужили работы Needleman и др., продемонстрировавшие в опытах на крысах, что после приема внутрь и всасывания в желудке органические нитраты почти полностью разрушаются при первом же прохождении через печень ферментом глутатион-S-редуктазой. Дальнейшие исследования и просто клинический опыт показали, однако, что сомнения в эффективности нитратов, принимаемых внутрь, были необоснованными. Многочисленные исследования, проведенные в конце 1970–80-х гг., убедительно продемонстрировали, что после приема внутрь изосорбида динитрата и нитроглицерина в крови создаются достаточные концентрации этих препаратов и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект.

Показания к назначению

Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому альтернативы нитратам, назначаемым для немедленного купирования приступов стенокардии, не существует. В таких случаях рекомендуется использовать сублингвальные лекарственные формы нитроглицерина или изосорбида динитрата или более современные лекарственные формы в виде спрея. Кроме того, сублингвальные лекарственные формы нитратов и спреи можно применять для профилактики приступов стенокардии, если они используются за несколько минут до запланированной, не очень продолжительной нагрузки.

Что же касается использования нитратов для длительного предупреждения приступов стенокардии, то в современных международных рекомендациях им отводится второстепенная роль после β-адреноблокаторов. Нитраты рекомендуется использовать в комбинации с β-адреноблокаторами или урежающими ЧСС антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности. В настоящее время предпочтение отдается лекарственным формам нитратов пролонгированного действия.

Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической и нестабильной стенокардии, в связи с чем эти препараты могут назначаться в качестве дополнительной терапии при этих состояниях.

Ранее нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако после внедрения в клиническую практику ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин, их роль при лечении этого заболевания значительно уменьшилась. Тем не менее они могут быть задействованы в комплексной терапии этого заболевания.

Нитраты до сих пор применяют при лечении острого инфаркта миокарда (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует. Именно поэтому авторы современных рекомендаций по лечению острого инфаркта миокарда советуют отказаться от рутинного использования нитратов.

В связи с этим нитраты назначают в первую очередь пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стабильной стенокардией напряжения. Однако следует отметить, что клиническая эффективность НВД при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.

Противопоказания

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка, повлиять на выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты способны оказывать у больных с выраженным аортальным стенозом.

Нитраты с осторожностью назначают при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких ограничений при этом не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении.

Существовавшее ранее положение, основанное на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале XX в., что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Вот почему глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов.

Влияют ли нитраты на прогноз ИБС?

Этот вопрос обсуждался в течение длительного времени. Проведенные в 90-х г. XX в. мега-трайлы — исследования ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) не продемонстрировали положительного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого инфаркта миокарда. Из этого можно сделать вывод, что нитраты не влияют на прогноз жизни у больных со стабильно протекающей ИБС.

В последнее время появились публикации, авторы которых ставят под сомнение безопасность длительной терапии ИБС этими препаратами. В метаанализе, опубликованном в 1999 г., оценивались результаты 12 сравнительных исследований нитраты — β-блокаторы и 4 сравнительных исследований нитраты–блокаторы кальциевых каналов. Достоверных различий в клинических исходах между сравниваемыми группами лекарственных препаратов не выявлено, кроме того, обнаружена тенденция к увеличению числа ангинозных приступов у пациентов, получавших нитраты. По результатам ретроспективного анализа данных обсервационного исследования MSMI и рандомизированного исследования MDPIT, в которые были включены пациенты после перенесенного острого коронарного синдрома, длительный прием нитратов ассоциируется с повышением риска смертности. Это и послужило толчком к формированию концепции о вредоносном действии длительного лечения ИБС этими препаратами.

Так чем же должен руководствоваться практический врач в случаях, когда без назначения нитратов не обойтись? И оправданно ли применение нитратов с целью профилактики приступов стенокардии или стоит заменить их другими антиангинальными препаратами? А если все-таки назначать, то как свести риск развития нежелательных эффектов к минимуму?

Проблемы, возникающие при лечении нитратами

Основная проблема, часто возникающая при регулярной терапии нитратами, — постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать постоянный эффект в течение суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам, что и было подтверждено в диссертационной работе И. В. Попова, выполненной в отделе профилактической фармакологии, под руководством профессора С. Ю. Марцевича. Автор прямо указывает, что на фоне приема изосорбида динитрата привыкание представляет собой статистически значимый показатель и проявляется оно в первую очередь укорочением периода действия препарата. Кроме того, может наблюдаться полное исчезновение эффекта от приема нитратов при регулярном назначении препарата: в таких случаях говорят о развитии полного привыкания к ним.

В целом прослеживается прямая зависимость между степенью привыкания к нитратам и тем, насколько длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Показано, что если на протяжении суток в течение 6–8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительный концентрации (этот отрезок времени получил название «период, свободный от действия нитрата»), то риск развития привыкания относительно невелик.

Для нитратов характерен также синдром отмены. Частным случаем этого синдрома является так называемый феномен отрицательного последействия, возникающий в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови. Этот феномен может возникать, в частности, на фоне прерывистого назначения нитратов. Сообщалось о возможности возникновения этого явления после снятия с кожи трансдермального НГ, а также после окончания действия таблеток НГ, принимаемых внутрь, и таблеток ИД короткого действия, применяемых перорально. После применения препаратов ИМН, а также таблеток ИД продленного действия, случаев возникновения феномена отрицательного последействия не описано. Нитраты не являются токсичными препаратами даже при их назначении в очень больших дозах (в несколько раз превышающих терапевтические). Однако они нередко дают побочные эффекты, главным из которых является головная боль. Отмечалось, что частота развития этого симптома не зависит от того, какой именно нитрат используется, — головная боль появляется более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли, как правило, уменьшается, нередко она полностью исчезает. Однако у некоторых больных интенсивность головной боли при продолжении терапии нитратами не снижается, что и заставляет врача прекратить лечение.

Принципы терапии нитратами

Главный принцип терапии нитратами — обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и, насколько это возможно, снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если привыкание развилось, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое применение. Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом — назначать их дифференцированно, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного пациента, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.

При стенокардии напряжения 1-го функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, обеспечивающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения 2-го и 3-го функционального класса, когда приступы стенокардии возникают значительно чаще, прием нитратов должен быть более регулярным. Однако и в этом случае необходимо в течение суток обеспечить период, свободный от действия нитрата. Поэтому у таких больных стараются поддерживать действие нитратов в дневное время, в период физической активности больного; соответственно отрезок времени, свободный от действия нитрата, приходится на ночное время, когда в действии препарата нет необходимости.

При более тяжелом течении стенокардии (при наличии ночных приступов) нитраты назначают таким образом, чтобы поддерживать эффект в течение суток. Для этого препараты, обладающие выраженным пролонгированным действием, назначают 2 раза в день (утром и на ночь), а препараты умеренно пролонгированного действия — 3–4 раза в день. Следует помнить, однако, что при таком способе назначения нитратов рано или поздно развивается привыкание к ним и в задачи практического врача входит своевременное обнаружение этого явления.

Убедившись в необходимости назначения нитратов, выбрав оптимальную схему назначения, исходя из тяжести течения стенокардии, любой практикующий врач встает перед необходимостью выбора: в какой лекарственной форме он будет назначать нитраты (короткодействующие или длительнодействующие). Если предпочтение отдается длительнодействующим препаратам, необходимо также сделать выбор в пользу изосорбида динитрата либо изосорбида мононитрата.

Накопленный авторами опыт применения различных лекарственных форм нитратов

В отделе профилактической фармакологии накоплен богатый опыт применения нитратов при ИБС. Возможно, материалы проведенных нами исследований помогут практикующим врачам оценить преимущества и недостатки той или иной лекарственной формы нитратов продленного действия. Далее будут приведены данные сравнительных исследований различных препаратов и лекарственных форм нитратов: изосорбида динитрат (умеренно пролонгированного действия — нитросорбид ) — изосорбида-5-мононитрат (значительно пролонгированного действия — оликард ретард, эфокс лонг), изосорбида динитрат (умеренно пролонгированного действия — нитросорбид) — изосорбида динитрат (значительно пролонгированного действия — кардикет), недавно проведенных в отделе профилактической фармакологии.

Все исследования осуществлялись по строгому протоколу, с соблюдением правил проведения исследований в соответствии с международными нормами — «Качественные клинические исследования». Исследования были рандомизированными, плацебо контролируемыми, двойными слепыми, проводились перекрестным методом. В каждое из них были включены от 15 до 30 больных с подтвержденной ИБС, наличием типичной стенокардии напряжения и положительной пробой с физической нагрузкой (ПФН). Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на продолжительность физической нагрузки на тредмиле. Препаратом сравнения был изосорбида динитрат обычной продолжительности действия (нитросорбид), его назначали 3 раза в день — в 7.00, 12.00 и 19.00; препараты значительно пролонгированного действия — 1 раз в день, утром. Выбранный режим назначения препаратов фактически преследовал цель создания постоянного эффекта в дневное время (перед физической активностью больного) и периода, свободного от действия препарата, т. е. режим был прерывистым.

Эффективность сравниваемых препаратов оценивалась по количеству приступов стенокардии и применяемых таблеток нитроглицерина, а также с помощью объективного метода — проб с дозированной физической нагрузкой на тредмиле, критерием прекращения которых был типичный для больного приступ стенокардии. Побочные действия (головная боль) оценивали с помощью специального опросника по 10-балльной шкале. Всем больным выдавали дневник, в котором они должны были фиксировать количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина в нед, а также количество приступов головной боли в нед и их интенсивность по 10-балльной шкале.

Важно, что выбранный режим приема препаратов не сопровождался развитием так называемого «синдрома рикошета», выражающегося в учащении приступов в период, когда действие препарата уже закончилось. Это было наглядно подтверждено в сравнительном исследовании нитросорбид — оликард, где протоколом исследования было предусмотрено проведение ПФН, через 12 ч после приема нитросорбида и через 24 ч после приема оликарда, с целью оценить так называемый «эффект 0 часа».

В ходе этого исследования каждому больному с помощью ПФН подбиралась эффективная разовая доза, для нитросорбида она составляла от 10 до 20 мг, для оликарда — от 40 до 80 мг. Через 2 ч после однократного приема как нитросорбида, так и оликарда продолжительность физической нагрузки на тредмиле достоверно возрастала. Оба препарата оказывали выраженный антиангинальный эффект на пике своего воздействия, однако этот эффект оказался отчетливее выражен после приема оликарда, по сравнению с нитросорбидом.

Через 1 мес регулярного лечения каждым из препаратов оказываемый ими антиангинальный эффект оставался таким же, т. е. привыкания к препаратам не развивалось.

Анализ дневников больных показал, что в первые 10 дней лечения головная боль значительно и статистически достоверно чаще регистрировалась на фоне применения нитросорбида, по сравнению с оликардом. В дальнейшем при продолжении лечения частота эпизодов головной боли снижалась, к концу месячного периода терапии каждым из препаратов головная боль практически не возникала.

Использованный в данном исследовании препарат значительно пролонгированного действия — оликард ретард — обладал несомненными преимуществами перед обладающим умеренно пролонгированным действием нитросорбидом, поскольку его однократный прием обеспечивал эффект такой же выраженности и продолжительности, как 3-кратный прием нитросорбида. Нами был выявлен еще один важный факт: частота головной боли, наиболее типичного побочного действия нитратов, в первые недели лечения при применении препарата умеренно пролонгированного действия (нитросорбида) и в случае назначения препарата значительно пролонгированного действия (оликарда) существенно различалась. Следует заметить, что ранее специальных исследований, посвященных сравнению частоты побочных действий нитратов в зависимости от использованной лекарственной формы, вообще не проводилось.

В исследовании «нитросорбид — эфокс лонг» препараты также назначались в эффективных дозах, подобранных индивидуально. Для нитросорбида эффективная разовая доза, как и в предыдущем исследовании, составила от 10 до 20 мг, а для изосорбида мононитрата — от 50 до 100 мг. Прием исследуемых препаратов в течение месяца также вызывал статистически значимый антиангинальный эффект. Протоколом исследования было предусмотрено проведение ПФН через 1 ч и 6 ч после применения препаратов, с целью оценки эффективности препаратов в период их максимального действия и во время предполагаемого снижения эффекта. Прирост продолжительности нагрузки через 6 ч после приема нитросорбида составил 79,4 с, а после приема эфокса — 174,6 с. Различия между ними были статистически достоверными. Эти данные свидетельствуют о более продолжительном действии эфокса по сравнению с нитросорбидом.

На фоне лечения эфоксом отмечалось уменьшение количества приступов стенокардии почти в 2 раза, по сравнению с плацебо. Такая же картина в отношении приступов стенокардии наблюдалась на фоне лечения нитросорбидом, однако в конце курса лечения количество приступов стенокардии опять возросло, что может свидетельствовать о возникновении частичного привыкания к препарату.

На фоне приема эфокса было зарегистрировано значительно меньше побочных явлений, чем на фоне приема нитросорбида. Выявленные побочные эффекты не имели серьезного характера, не требовали коррекции или отмены терапии.

На фоне приема нитросорбида в течение первой недели лечения количество эпизодов головной боли стало нарастать. В течение последующих 3 нед их количество и интенсивность увеличились в 4 раза, по сравнению с плацебо. Существенно реже головная боль возникала на фоне лечения эфоксом. Причем в первую неделю лечения отмечался рост числа эпизодов головной боли, а в процессе дальнейшего лечения их количество уменьшилось, а интенсивность снизилась.

Еще одно исследование было проведено по аналогичному протоколу. Сравнивались две лекарственные формы изосорбида динитрата — нитросорбид и препарат значительно продленного действия — кардикет. Нитросорбид назначался в дозе от 10 до 20 мг, 3 раза в день, в 7.00,12.00, 19.00, кардикет — в дозе 40–60 мг, 1 раз в день, утром.

Исследование показало, что оба препарата обладают отчетливым антиангинальным эффектом. По средним данным, регулярный прием исследуемых препаратов вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости физической нагрузки. Через 2 ч после приема этих лекарственных средств в оптимальных дозах наблюдался одинаково выраженный отчетливый антиангинальный эффект.

Через 4 нед регулярного лечения каждым из препаратов продолжительность ПФН через 2 ч после очередного приема препарата не только не снизилась, но и несколько увеличилась у больных, получавших кардикет. Однако это увеличение не было статистически значимым, относительно однократного приема препарата. Продолжительность ПФН через 6 ч после приема препаратов также была несколько выше у пациентов, применявших кардикет. Полученные данные позволяют сделать вывод, что после регулярного приема обоих препаратов в течение 4 нед, при выбранном режиме приема толерантность не развилась.

Количество эпизодов головной боли и ее интенсивность в первую неделю терапии были статистически достоверно выше на фоне терапии кардикетом. Через 4 нед терапии количество приступов головной боли и ее интенсивность значительно уменьшились, это снижение статистически было сопоставимо с периодом плацебо. На фоне приема нитросорбида статистически значимых изменений частоты и интенсивности эпизодов головной боли не отмечалось.

Достоверных различий в эффективности сравниваемых препаратов в ходе исследования выявлено не было. У больных, получавших кардикет в первую неделю лечения, чаще возникали эпизоды головной боли, и ее интенсивность была выше.

Заключение

Проведенные нами исследования еще раз подтвердили высокую антиангинальную эффективность нитратов продленного действия, назначаемых в индивидуально подобранных дозах, у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения. При выбранном прерывистом режиме, обеспечивающем эффект в течение дня и создающем в ночное время период, свободный от действия нитрата, был получен отчетливый и продолжительный антиангинальный эффект при отсутствии признаков привыкания.

Степень эффективности разных препаратов в выбранных дозировках несколько отличалась. Выявлен несколько более выраженный эффект препаратов изосорбид-5-мононитрата, однако и между ними установлены некоторые различия.

Важно, что для поддержания эффекта нитросорбида в течение дня требовался 3-кратный прием этого препарата, в то время как для значительно продленных форм нитратов было достаточно однократного приема в утренние часы. Безусловно, возможность однократного применения препарата увеличивает приверженность больных к лечению, что имеет очень большое значение, особенно в тех случаях, когда терапия проводится длительно.

Необходимо подчеркнуть, что при регулярном применении всех использованных в исследованиях форм нитратов, головная боль — наиболее типичное побочное действие препаратов этой группы, уменьшалась в ходе лечения, а ее интенсивность была менее выражена при приеме продленных форм изосорбид-5-мононитрата на любом этапе терапии.

Привыкание к головной боли, вызываемой нитратами, развивается независимо от привыкания к их антиангинальному эффекту, поскольку, как отмечалось ранее, существенных признаков ослабления антиангинального эффекта при регулярном применении нитратов в наших исследованиях отмечено не было.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


В. А. Егоров
Ю. Э. Семенова, кандидат медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины МЗ СР РФ, Москва

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: