Применение антиконвульсантов в педиатрической практике

История лекарственного лечения эпилепсии начинается с середины XIX в., когда было открыто противосудорожное действие бромидов. Соли брома подавляли генерализованные тонико-клонические припадки, однако обладали сильным седативным эффектом и были токсичны




История лекарственного лечения эпилепсии начинается с середины XIX в., когда было открыто противосудорожное действие бромидов. Соли брома подавляли генерализованные тонико-клонические припадки, однако обладали сильным седативным эффектом и были токсичны при длительном применении [1]. С начала XX в. широко применяется первый противосудорожный препарат из группы барбитуратов — фенобарбитал. В дальнейшем в практику вошли и другие барбитураты — примидон (гексамидин) с 1952 г. и отечественный препарат бензонал. Однако седативный эффект барбитуратов по-прежнему был слишком высоким. В 1937 г. началось использование фенитоина. Положительным свойством фенитоина было отсутствие седативного действия, к недостаткам относились нелинейная кинетика и выраженные косметические побочные действия. На сегодняшний день барбитураты и фенитоин в России еще производятся и используются, однако в большинстве развитых стран препараты этих групп считаются устаревшими и применение их в детской практике не рекомендовано.

60-е годы XX в. — время, когда в развитых странах в практику вошли препараты, которые сейчас относят к базовым антиконвульсантам: вальпроаты, карбамазепин, этосуксимид, бензодиазепины, сультиам, ацетазоламид. Препараты этого поколения постепенно вытеснили более токсичные старые антиконвульсанты и доминировали на рынке до середины 1990-х. Бензодиазепины в дальнейшем перешли в разряд лекарственных средств третьей-четвертой очереди выбора из-за часто развивающейся толерантности приступов к ним.

1990-е годы — время появления так называемых «новых» антиконвульсантов: окскарбазепина, ламотриджина, вигабатрина, габапентина, фелбамата, топирамата, тиагабина, зонисамида, стирипентола (препараты приведены в порядке появления на рынке). В России зарегистрирована часть этих препаратов, причем не все из них разрешены для применения у детей (табл. 1). Данный обзор касается применения в педиатрической эпилептологии как базовых, так и новых антиконвульсантов. Суточная доза антиконвульсантов в детской эпилептологии рассчитывается исходя из массы тела пациентов. Дозировки, в том числе и для устаревших антиконвульсантов, приведены в таблице 2.

Основные антиконвульсанты

Вальпроат натрия. История клинического применения вальпроата насчитывает более 35 лет, и за это время он стал одним из наиболее популярных антиконвульсантов [2]. Вальпроевая кислота и ее соли обладают широким спектром действия и могут назначаться практически при всех формах эпилепсии в качестве препаратов первой очереди выбора, даже до уточнения формы заболевания. Исключение составляет синдром Веста, при котором вальпроаты в значительной степени уступают по эффективности вигабатрину и гормональной терапии. Широкий спектр действия препарата обычно связывают со множественностью механизмов действия. Сообщалось, что вальпроат блокирует вольтажзависимые натриевые каналы нейронов, однако, в отличие от карбамазепина и фенитоина, не влияет на восстановление канала из инактивированного состояния. Вальпроат в высокой концентрации действует на кальциевые каналы T-типа, снижает концентрацию аспартата и увеличивает уровень содержания GABA [3].

Для вальпроатов также характерен низкий (2%) уровень аггравации приступов [4]. К достоинствам препарата относится возможность при необходимости назначить препарат сразу в минимальной терапевтической дозе, минуя период длительной титрации. Если минимальная терапевтическая доза неэффективна, следует перейти к средней и максимальной дозе, прежде чем заменять препарат или прибегать к политерапии. Поскольку действие вальпроата может быть отсроченным, промежуток между повышением дозы должен составлять от 2 нед до 1 мес.

В аптечной сети имеется в наличии большое количество детских (сироп, капли), делимых ретардированных форм (депакин хроно, конвулекс ретард), кишечно-растворимых форм (депакин энтерик). Предпочтение следует отдавать ретардированным формам, так как двукратный прием антиконвульсанта удобнее для родителей школьника. Индивидуальную дозу следует назначать из расчета на кг массы тела в сутки, но так, чтобы суточную дозу можно было легко подобрать с помощью мерной ложки или риски на делимой таблетке, поскольку любые неудобства, связанные с приемом лекарства, приводят к некомплаентности (пропуску приемов, самовольному изменению дозы). Длительное применение вальпроата требует контроля за ферментами печени (АЛТ, АСТ), поджелудочной железы (амилаза), уровня аммония в крови. Повышение содержания аммония встречается у 20–50% пациентов и чаще всего протекает бессимптомно, но в отдельных случаях может проявляться симптомами энцефалопатии. Другим серьезным осложнением терапии вальпроатом является гепатопатия, риск которой особенно высок у детей в возрасте до 2 лет, получающих политерапию. В качестве антидота при вальпроевой энцефалопатии и гепатопатии используется L-карнитин [2].

Терапевтическая концентрация препарата составляет 50–100 мг/л, однако потребность в ее измерении возникает либо при политерапии совместно с ферменто-индуцирующими препаратами, либо в случае резистентности приступов к терапии.

Карбамазепин. Считается, что карбамазепин (финлепсин, тегретол) стабилизирует в инактивированном состоянии вольтажзависимый натриевый канал, однако предполагаются и другие механизмы [3]. Карбамазепин эффективен при криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсиях (при простых, сложных и вторично генерализованных припадках), при изолированных первично генерализованных тонико-клонических припадках. Применение его при идиопатических генерализованных эпилепсиях ограничено из-за аггравации карбамазепином абсансов и миоклонуса. В ряде случаев при наличии вторично-билатеральной синхронии на ЭЭГ при симптоматических лобных эпилепсиях карбамазепин также способен аггравировать приступы.

Риск атипичной эволюции, связанной с применением карбамазепина, привел к ограничению использования этого препарата при роландической эпилепсии. Однако карбамазепин высокоэффективен при детской затылочной эпилепсии с поздним дебютом (форма Гасто) и при аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными пароксизмами [5]. Его структурное сходство с трициклическими антидепрессантами позволяет использовать его в психиатрической практике, кроме того, препарат эффективен при невралгии тройничного нерва.

На практике имеет значение то, что карбамазепин полностью метаболизируется до 10–11-эпоксида карбамазепина, при этом индуцируя микросомальные ферменты печени. Это значит, что, определившись с целевой дозой (у детей обычно в пределах 10–30 мг/кг веса в сутки), необходимо начинать с назначения около 5 мг/кг веса в сутки и увеличивать дозировку постепенно, чтобы избежать дозозависимых побочных действий. Препарат способен снижать концентрацию вальпроатов, и хотя (при резистентных парциальных эпилепсиях) может использоваться в комбинации с ними, такая схема не считается рациональной и может потребовать контроля уровня препаратов в крови. Терапевтическая концентрация карбамазепина — 4–12 мг/л.

В педиатрии удобны для применения делимые ретардированные формы карбамазепина (финлепсин ретард, тегретол ЦР), позволяющие назначать препарат 2 раза в сутки, несмотря на короткий период полувыведения карбамазепина. При длительном лечении карбамазепином необходимо осматривать кожу и слизистые ребенка, контролировать гематологические показатели. Для своевременной диагностики вторично-билатеральной синхронии следует проводить контрольные ЭЭГ-исследования.

Этосуксимид. Единственный механизм действия этосуксимида (суксилеп) — это блокада вольтажзависимых кальциевых каналов T-типа [3]. Уникальность этого механизма обеспечивает его высокую эффективность при абсансах, как типичных (при идиопатических генерализованных эпилепсиях), так и атипичных (при синдроме Леннокса–Гасто, при атипичной доброкачественной парциальной эпилепсии, синдроме Ландау–Клеффнера и др.). Кроме того, этосуксимид эффективен при так называемых «лобных абсансах» и при негативном миоклонусе. Однако препарат неэффективен в отношении генерализованных тонических, тонико-клонических и всех видов парциальных приступов, что не позволяет использовать этосуксимид в качестве монотерапии; наиболее часто используется комбинация этосуксимида и вальпроата, обладающая истинным синергизмом при абсансах у детей [2].

К достоинствам препарата относится возможность назначения сразу в терапевтической дозе, к недостаткам — отсутствие в России детских и делимых форм.

Новые антиконвульсанты

Ламотриджин. Ламотриджин (ламиктал) блокирует вольтажзависимые натриевые каналы, однако иным образом, чем карбамазепин, что можно предположить, исходя из широкого спектра действия этого препарата. Сообщалось также о блокаде вольтажзависимых кальциевых каналов, приводящей к снижению возбуждающего действия глутамата [1, 3]. Спектр действия ламотриджина включает все типы приступов и практически совпадает со спектром действия вальпроата. Взаимодействие этих двух препаратов синергично, при этом вальпроат увеличивает концентрацию ламотриджина, что позволяет снизить дозу последнего и тем самым повлиять на общую стоимость лечения.

К недостаткам ламотриджина относятся развитие кожной сыпи (у 11% детей) и синдромов Стивенса–Джонсона и Лиелла [1]. Риск осложнений снижается при медленной титрации дозы, однако это ограничивает применение ламотриджина в качестве препарата первой очереди выбора при вновь диагностированной эпилепсии. При назначении препарата в первый раз необходимо увеличивать дозу строго в соответствии с инструкцией по применению препарата и обучить родителей ежедневно осматривать кожу и слизистые ребенка. В дальнейшем необходимость в таком контроле отпадает.

К положительным свойствам ламотриджина относится минимальное по сравнению с другими антиконвульсантами влияние на когнитивные функции и меньший, чем при использовании других препаратов, риск развития кистоза яичников у пациенток либо пороков развития нервной трубки у ребенка от матери с эпилепсией [6–9].

Ламотриджин аггравирует приступы при тяжелой миоклонической эпилепсии младенческого возраста (синдроме Драве) и категорически противопоказан при этой форме. Сообщалось о единичных случаях усиления миоклоний при юношеской миоклонической эпилепсии, однако это не препятствует назначению ламотриджина, наряду с вальпроатами и топираматом, при этой часто встречающейся форме эпилепсии, в особенности у лиц женского пола.

Топирамат. Топирамат (топамакс) считается одним из самых многообещающих антиконвульсантов благодаря множественным механизмам действия: блокаде вольтажзависимых натриевых каналов и вольтажзависимых кальциевых каналов; усилению действия GABA на GABAA-рецепторы; блокаде медиаторов возбуждения (глутамата); угнетению карбоангидразы II и IV типов [3].

Показано, что препарат обладает нейропротективным эффектом при экспериментальном эпилептическом статусе [10]. Показанием к применению топирамата являются большинство эпилепсий и эпилептических синдромов, за исключением абсансных эпилепсий: в этом случае он уступает вальпроату. Эффективность топирамата при резистентных формах эпилепсии несколько выше, чем у базовых антиконвульсантов [11, 12].

К недостаткам топирамата относится необходимость медленной титрации дозы (для детей — не быстрее чем 1 мг на кг массы тела в неделю). Такая титрация нужна для снижения риска возникновения побочных действий: гиперактивности, возбудимости, неусидчивости. С другой стороны, медленная титрация позволяет точнее подобрать индивидуальную дозу, так как «терапевтическое окно» препарата очень широко и контроль над приступами может быть достигнут как при дозе 1 мг на кг массы тела в сутки, так и 10–15 мг на кг массы тела в сутки. Верхняя граница дозы топирамата уточняется и у детей младше 2 лет может составить 20–25 мг на кг массы тела в сутки. В процессе лечения топираматом необходимо контролировать состояние почек.

Леветирацетам (кеппра). Как и многие новые антиконвульсанты, леветирацетам (на рынке присутствуют несколько лекарственных форм препарата) первоначально был зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсий у взрослых. В дальнейшем препарат оказался эффективным и при идиопатических генерализованных эпилепсиях, включая юношескую миоклоническую эпилепсию [13].

При исследовании эффективности препарата у детей в качестве положительного эффекта отмечалось повышение концентрации внимания в 25% случаев. Наиболее частыми побочными действиями были возбудимость, агрессивность [14].

Механизм действия леветирацетама долгое время оставался неизвестным, однако в последнее время установлено, что леветирацетам связывается с пресинаптическим протеином SV2, находящимся в синаптических пузырьках. Функция протеина окончательно не выяснена, однако уникальность механизма действия леветирацетама и его структурное сходство с пирацетамом объясняют отличия в спектре действия леветирацетама и других новых антиконвульсантов. Леветирацетам в виде монотерапии или в комбинации с пирацетамом эффективно купировал миоклонус у пациентов с болезнью Унферрихта-Лундборга и другими прогрессирующими миоклоническими эпилепсиями [15 –17]. Несмотря на то что в России препарат не зарегистрирован для применения у детей, как можно более раннее назначение его как при прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, так и в лечении детей с непрогрессирующим миоклоническим статусом (при синдроме Ангельмана, постгипоксическом миоклонусе) представляется перспективным [15].

Возможна быстрая титрация дозы, однако на сегодняшний день границы дозировок в педиатрии точно не определены, существуют также единичные сообщения о парадоксальных реакциях на фоне приема высоких доз леветирацетама.

В заключение следует отметить, что сегодня на рынке антиконвульсантов в Российской Федерации представлено достаточное количество препаратов для лечения большинства форм эпилепсии у детей. Ограничительным фактором является высокая стоимость лечения новыми антиконвульсантами. Вместе с тем остаются незаполненными ниши применения препаратов, эффективных при отдельных формах детской эпилепсии. Это вигабатрин (сабрил) — эффективный при синдроме Веста (инфантильных спазмах), в особенности при туберозном склерозе; сультиам (осполот) — препарат, эффективный при синдромах, сочетающихся с электрическим эпилептическим статусом медленного сна (синдром Ландау–Клеффнера и др.), и роландической эпилепсии; клобазам (фризиум), бензодиазепин с наименьшей степенью развития толерантности. По-видимому, вопрос о регистрации в России этих препаратов должен быть поднят ассоциациями неврологов и родительскими организациями.

А. Ю. Ермаков, кандидат медицинских наук
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии, Москва


По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.






Приложения



  • Применение антиконвульсантов в педиатрической практике - Таблица 2
    Дозировки антиконвульсантов у детей в мг на кг массы тела в сутки

  • Применение антиконвульсантов в педиатрической практике - Таблица 1
    Антиконвульсанты, применяемые в России и зарубежных странах

Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт