Параллели в лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита

Современные исследования доказывают: атопические заболевания имеют довольно много общих генетических и патофизиологических механизмов развития. Системные признаки атопического дерматита (АД), например, характерны и для атопической бронхиальной астмы (Б




Современные исследования доказывают: атопические заболевания имеют довольно много общих генетических и патофизиологических механизмов развития. Системные признаки атопического дерматита (АД), например, характерны и для атопической бронхиальной астмы (БА) [1-3]. К системным признакам атопического дерматита относятся:

  • повышение уровня сывороточного IgE;
  • эозинофилия;
  • повышение уровня спонтанного высвобождения гистамина из базофилов;
  • снижение количества CD8 супрессор/цитотоксических клеток и их функции;
  • повышение экспрессии CD23 мононуклеарных клеток;
  • хроническая активация макрофагов с повышением секреции GM-CSF, PgE2, IL-10;
  • экспансия Th2-клеток, секретирующих IL-4 и IL-5;
  • снижение количества Th1-клеток, секретирующих IFNg;
  • повышение сывороточного уровня рецепторов IL-2;
  • повышение сывороточных уровней эозинофильного катионного протеина, эозинофил-дериватного нейротоксина, большого базисного эозинофильного протеина.

Нарушения в циклической нуклеотидной системе, изменения функций иммунных клеток в ответ на воздействие аллергенов и триггеров также наблюдаются как у больных БА, так и у пациентов с АД [1, 4]. Генетические исследования убедительно продемонстрировали, что между AД и астмой существует связь на уровне хромосом [5].

Экспериментальные данные также свидетельствуют о связи респираторной системы и кожи. Так, кожная сенсибилизация протеинным антигеном приводила к развитию у мышей признаков локального аллергического дерматита, сопровождающегося повышением уровня IgE и эозинофилов в крови, т. е. экспозиция антигенов через кожу при АД может усугублять риск возникновения атопической астмы [3, 6].

Наконец, эпидемиологические исследования подтверждают наличие «аллергического марша»: примерно 80% детей, страдающих АД, имеют в дальнейшем БА и/или аллергический ринит [1].

Итак, АД, БА и аллергический ринит — «атопическая триада» — три взаимосвязанных между собой заболевания, и в силу их патофизиологических механизмов развития в подходах к их терапии должны прослеживаться определенные параллели.

Остановимся на параллельных подходах к медикаментозному лечению астмы и АД.

Топическая терапия

Кожа и слизистая дыхательных путей представляют собой органы-мишени, в которых развивается воспалительный процесс, поэтому локальная терапия — использование лекарственных форм в виде аэрозолей при БА и их наружная аппликация при АД — играет исключительно важную роль при обеих патологиях.

Ведущие ученые считают, что от правильного и в достаточном объеме применения при АД нестероидных препаратов, в частности смягчающих и увлажняющих средств, зависит в том числе эффективность проводимой терапии в целом [4]. Известно, что поверхностный слой кожи служит резервуаром для наружных средств, в том числе топических кортикостероидов. В здоровой коже такой резервуар может сохраняться несколько дней [7], тогда как в экзематозной — лишь 1–2 дня [8]. Кроме того, из-за трансэпидермальной потери воды, приводящей к сухости кожи, системная абсорбция наружных кортикостероидов при АД оказывается повышена [9]. Следовательно, фармакологическая активность наружных средств напрямую связана с состоянием кожи.

В свою очередь, при БА степень тяжести заболевания также влияет на абсорбцию топических кортикостероидов: при легкой степени астмы она выше [10]. Определенную роль играют и средства доставки: в частности, использование спейсеров значительно повышает у больных БА депозицию лекарственных препаратов в дыхательных путях.

При обеих патологиях у некоторых пациентов может наблюдаться рефрактерность к стандартной терапии кортикостероидами. В каждом таком случае необходимо уточнить диагноз заболевания, а также проверить тщательность выполнения больным рекомендаций врача. Несомненно, все специфические факторы риска, которые могли бы способствовать развитию тяжелой (рефрактерной) БА, актуальны и для больных АД [11]. К факторам, которые могут провоцировать развитие рефрактерной астмы, относятся:

  • низкая приверженность к терапии;
  • психосоциальные и эмоциональные факторы;
  • неадекватное медицинское обслуживание;
  • низкая оценка медицинского обслуживания;
  • неадекватное лечение;
  • сенсибилизация аллергенами;
  • вирусные инфекции;
  • профессиональные агенты;
  • поллютанты воздуха;
  • стресс;
  • курение табака, in utero, пассивное курение.

Некоторые особенности терапии тяжелых форм заболеваний

Считается, что персистирующая экспозиция аллергенов, а также воздействие других триггеров приводят у больных БА к эозинофильному воспалению дыхательных путей, бронхиальной гиперчувствительности и вторичной стероидной резистентности [11]. При более тяжелой форме БА превалирующим становятся нейтрофильное воспаление слизистой оболочки и дальнейшее снижение чувствительности к глюкокортикостероидной терапии [12].

У части больных, страдающих АД, также наблюдается упорное, тяжелое течение заболевания, рефрактерное к традиционной терапии наружными кортикостероидами.

Однако, прежде чем у таких больных повышать дозу кортикостероидов или менять их на препарат более сильного класса, следует после уточнения диагноза заболевания и комплайенса больного использовать весь арсенал альтернативных средств. Понятно, что наиболее важная роль при этом отводится препаратам, обладающим стероидосберегающим эффектом (табл. 1, 2).

Не доказан стероидосберегающий эффект кромонов (интал, тайлед) и кетотифена (задитен).

К неадекватным вариантам терапии следует отнести постоянное и/или длительное применение больными АД фторированных кортикостероидов. У пациентов с БА при использовании системных кортикостероидов практически на всю жизнь сохраняется зависимость от гормонов.

Иммуносупрессирующая терапия

Возможность снижения у пациентов с БА дозы пероральных кортикостероидов на фоне приема иммуносупрессирующих препаратов (метотрексат, циклоспорин А) показана во многих исследованиях, но широкого применения в клинической практике они не нашли из-за высокой токсичности и различных побочных явлений [11, 13]. Хотя использование иммуносупрессирующих препаратов действительно способствовало снижению дозы системных кортикостероидов у больных с тяжелой формой БА, однако торможения активности клеток воспаления в процессе терапии выявлено не было [14]. У больных не наблюдается также положительной динамики, относящейся к функции легких, хотя симптоматика на фоне значительного снижения дозы пероральных кортикостероидов у них заметно улучшается [14, 15].

При тяжелом упорном течении АД также возможно применение таких иммуносупрессантов, как циклоспорин, азатиоприн и метотрексат [16].

Циклоспорин А — препарат полипептидной природы, выделенный из грибов Trichoderma polysporum. Связываясь с внутриклеточными специфическими рецепторами, он блокирует синтез различных цитокинов (IL-2, -3, -4, IFNg) и ингибирует активность Т-клеток. Также in vitro продемонстрирована способность циклоспорина А тормозить дегрануляцию тучных клеток кожи и синтез лейкотриенов [17]. Циклоспорин не влияет на аллергические реакции немедленного и замедленного типов, но подавляет зуд кожи [18].

Метотрексат появился в 1948 г. в качестве противоопухолевого препарата, однако с 1960-х гг. его стали использовать для лечения псориаза и других кожных заболеваний. В недавно опубликованной работе F. Shaffrali et al. показана высокая эффективность низких доз метотрексата, который был использован в качестве «терапии отчаяния» у пожилых больных с АД [19].

Новый иммуносупрессивный препарат микофенолата мофетил, применяемый при трансплантации почек и с целью профилактики их отторжения, не так давно с успехом начали использовать для лечения тяжелой формы АД у взрослых больных [20].

В России для лечения АД у детей иммуносупрессирующие препараты применяют крайне редко [21]. В 2000 г. в Великобритании был принят документ, регламентирующий применение циклоспорина у детей с АД [22]. В нем эксперты подчеркивают, что препарат является резервным и предназначен для лечения рефрактерной к стандартной топической терапии тяжелой формы АД. Из-за токсичности применение циклоспорина требует тщательного наблюдения за пациентом, а также мониторинга артериального давления и ренальной функции. Противопоказания для применения циклоспорина А — инфекционные заболевания в острой фазе, нарушение функции почек, печени.

Циклоспорин А в форме раствора для приема внутрь назначают детям в начальной дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки, затем, по мере улучшения состояния больного, дозу препарата постепенно снижают до 2,5 мг/кг/сут [18, 22, 23]. Общая продолжительность лечения — от 6 нед до нескольких месяцев. При применении циклоспорина А уменьшение зуда и гиперемии кожи отмечается уже в первые дни приема препарата.

Однако иммуносупрессирующая терапия в низких дозах позволяет добиться лишь временного облегчения симптомов АД. Более половины больных уже через 2 нед после прекращения приема циклоспорина отмечают обострение течения АД, и лишь у 1/6 из них улучшение сохраняется в течение целого года [18]. Недавно проведенное рандомизированное исследование подтвердило отсутствие влияния лечения циклоспорином А на качество жизни больных, страдающих АД [24].

В настоящее время больным с тяжелым упорным течением АД, рефрактерным к топическим кортикостероидам, чаще всего рекомендуют прием системных гормонов (преднизолон, метипред) коротким курсом. Детям их назначают в специализированной клинике. Однако подход к назначению четких доз пероральных кортикостероидов и надлежащей продолжительности их приема при АД не стандартизирован, как это предусмотрено современными руководствами по бронхиальной астме [25].

Больным БА преднизолон следует назначать коротким курсом из расчета 1–2 мг/кг/сут, сроком не более 10 дней, с постепенным снижением дозы на фоне ингаляционных кортикостероидов [25, 26].

Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных форм глюкокортикоидов (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения их по альтернативной схеме.

Если при БА применять ингаляционные кортикостероиды следует регулярно в течение не менее 3 мес, то режим использования топических кортикостероидов при лечении АД несколько иной.

В дерматологии, особенно отечественной, широко практикуются различные схемы назначения наружных кортикостероидов (клобетазол, флутиказон, метилпреднизолон, мометазон, бетаметазон, гидрокортизон), например: тандем-терапия, ступенчатое лечение, штриховой метод нанесения или метод разведения используемого кортикостероида и др. Следует сказать, что в зарубежной литературе, посвященной оценке эффективности наружных кортикостероидов, мы не встретили упоминаний о каком-либо другом методе их применения, нежели обычное нанесение на кожу препарата официнальной формы. Сама лекарственная форма, в состав которой входят активная субстанция и лекарственная основа, полностью исключает, например, разведение препарата. К сожалению, врачи до сих пор иногда рекомендуют больным применять наружный кортикостероид в сочетании с индифферентной основой в различных соотношениях (в педиатрической практике чаще всего с детским кремом в пропорциях 1:1, 1:2 и др.).

Существуют всего лишь два относящихся к применению наружных кортикостероидов при лечении АД важных аспекта, эффективность которых обсуждается в зарубежной литературе: один из них касается технологии применения — интермиттирующая схема, а другой — целесообразности использования компрессов (влажных повязок).

Об интермиттирующей схеме применения топических кортикостероидов, когда препарат сначала принимают регулярно, затем по потребности, сообщалось в мультицентровом исследовании Van der Meer J. [27]. Взрослые больные, страдающие средней и тяжелой степенью течения АД, получали 0,005% мазь флутиказона пропионата (кутивейт) 1–2 раза в день на протяжении 16 нед, затем — по интермиттирующей схеме. Оказалось, что значительное улучшение, касающееся кожных симптомов заболевания, достигалось в группе больных, принимавших топические глюкокортикостероиды по интермиттирующей схеме после начальной терапии регулярно в течение 2 нед. К концу наблюдения не было выявлено влияния препарата на уровень кортизола и толщину кожи.

Недавно опубликованная работа M. Kirkup et al. была посвящена той же теме, но уже при АД у детей [28]. В мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование включали детей в возрасте 2–14 лет, страдающих АД средней степени тяжести, а также тяжелой формой АД. У детей проводилось сравнение эффективности 0,05% крема флутиказона, 1% крема гидрокортизона и 0,1% крема гидрокортизона бутирата. Каждый из этих наружных кортикостероидов больные принимали 2 раза в день на протяжении 2–4 нед до стабилизации симптомов АД, затем по интермиттирующей схеме («по потребности») в течение 12 нед. Общая шкала SCORAD в острой и поддерживающей фазах была достоверно ниже (что указывает на снижение тяжести заболевания) во время лечения флутиказоном, по сравнению с гидрокортизоном. Толерантность сильного класса флутиказона, по заключению авторов, была сравнима с этим показателем у слабого кортикостероида гидрокортизона; он не вызывал также признаков атрофии кожи.

Вместе с тем роль интермиттирующего дозирования топических кортикостероидов требует подтверждения другими контролируемыми исследованиями. Однако не вызывает сомнений тот факт, что такой подход особенно важен в педиатрической практике.

За рубежом дерматологи очень любят применять увлажняющие повязки (компрессы), под которые наносят смягчающие средства и/или слабые топические кортикостероиды, при необходимости — антисептические средства. A. Wolkerstorfer et al. изучали эффективность нанесения наружного гормонального средства под влажную повязку и его влияние на гипофиз-надпочечниковую ось [29]. Авторы выявили существенное улучшение рефрактерного течения АД, связанное с такой техникой применения топического кортикостероида, сравнимой по эффективности с воздействием сильных кортикостероидов. Наиболее выраженное улучшение состояния кожи было отмечено в течение 1-й недели от начала терапии, незначительное — в конце 2-й недели. Хотя в процессе терапии отмечалась некоторая супрессия гипофиз-адреналовой оси, авторы пришли к заключению о пользе применения влажных повязок с топическим кортикостероидом, что обусловлено прежде всего защитой кожи от расчесов, охлаждающим эффектом и повышением абсорбции препарата.

Однако доказательств эффективности применения компрессов пока недостаточно. Более того, показано, что окклюзионные повязки могут вызвать у детей, страдающих АД, статистически достоверное снижение концентрации кортизола в крови из-за повышения абсорбции препаратов [30]. Так, уровень кортизола приближался к норме лишь через 2 нед после отмены компрессов. Однако при их использовании уже через 2–5 дней у всех больных отмечалась хорошая ответная реакция на лечение, а за 2 нед наблюдения рецидивов заболевания отмечено не было вовсе.

В другом неконтролируемом исследовании у 21 ребенка с тяжелой степенью АД применяли компрессы с топическим кортикостероидом в течение 3 мес менее 2 раз в неделю [31]. У всех больных лечение способствовало уменьшению выраженности симптомов АД и улучшению сна, родители сообщали также о снижении потребности в терапии топическими кортикостероидами.

Однако в обоих исследованиях отсутствовала контрольная группа, поэтому нельзя исключить, что эффективность терапии была обусловлена улучшением общего ухода, дополнительной лекарственной терапией, а не применением компрессов.

По данным G.Thom и A.Halbert, в Австралии 26% детей, страдающих АД, принимали пероральные глюкокортикостероиды [32].

В качестве другой терапевтической возможности терапии тяжелой формы АД в литературе рассматривается также применение иммуноглобулина внутривенно, который вначале с успехом использовался в лечении стероидозависимой формы бронхиальной астмы [33, 34]. При анализе данных Medline за 1966–2001 гг., облегчение течения АД было отмечено у 61% больных, получавших внутривенно иммуноглобулин, при этом взрослые пациенты проявляли меньшую чувствительность к терапии (41%), чем дети (90% случаев) [33]. Кроме того, продолжительность ремиссии АД после отмены лечения у детей была выше, чем у взрослых, даже если им проводилась лишь монотерапия иммуноглобулином. Однако для подтверждения данного вывода и разработки достаточно надежных рекомендаций требуется проведение плацебо-контролируемых исследований.

До недавнего времени большие надежды возлагались на другой вид иммуномодулирующей терапии, основанной на применении рекомбинантных интерферонов [34–36]. Действительно, исследования терапевтической эффективности рекомбинантного IFN–γ и IFN–α при средней и тяжелой формах АД подтверждают клиническое улучшение состояния больных, а также снижение уровня эозинофилов в крови [37] и биоптате атопической кожи [34, 35]. Однако высокая стоимость, а также эффективность лишь у отдельной подгруппы больных c АД резко ограничили использование этих иммуномодуляторов в лечебной практике.

Антилейкотриеновая терапия. Как известно, в настоящее время назначение антилейкотриеновых препаратов практикуется при бронхиальной астме любой степени тяжести (GINA, 2002) [25].

У многих больных АД в крови повышен уровень циркулирующих эозинофилов и базофилов, а соответственно, и цистеиновых лейкотриенов [38–41].

In vitro и in vivo подтверждено участие лейкотриенов в патогенезе АД [38–44]. Обнаружена способность эпидермиса кожи к синтезу лейкотриенов и трансформации производного нейтрофилов LTA4 в LTB4 и LTC4 [44]. Кроме того, изначально более высокий уровень LTC4, определяемый в биоптате атопической кожи, достоверно повышается после проведения провокационных тестов с различными аллергенами [39, 42]. Давно известно, что цистеиновые лейкотриены расширяют сосуды кожи и повышают их проницаемость [38].

По поводу концентрации LTE4 в моче у больных с АД получены противоречивые данные. Как известно, LTE4 — стабильный метаболит LTC4 и LTD4.

J. Sansom et al. нашли, что уровень LTE4 мочи у 7 больных с АД достоверно не отличался во время или после острого обострения заболевания и был сравним с нормальными показателями [45]. В другом исследовании, включающем 20 больных с АД, уровень мочевого LTE4 был выше, чем у 17 здоровых лиц, и достоверно коррелировал с уровнем общего IgE [46].

Таким образом, логично было бы ожидать определенной терапевтической эффективности от антилейкотриеновых препаратов также и у больных с АД.

Существуют два различных типа лейкотриен-модулирующих препаратов — ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон и антагонисты лейкотриеновых рецепторов монтелукаст и зафирлукаст. Ингибитор 5-липооксигеназы действует на раннюю стадию синтеза всех лейкотриенов, включая LTВ4. Теоретически снижение активности LTВ4 может быть в лечении атопических заболеваний более важным, чем ингибирование цистеиновых рецепторов [47].

Опубликовано огромное количество исследований, посвященных оценке терапевтической эффективности модификаторов лейкотриенов при БА у детей и взрослых [25].

Что касается АД, то точные механизмы действия ингибиторов цистеиновых лейкотриенов и показания к их применению по-прежнему недостаточно изучены. Исследования эффективности антилейкотриеновой терапии у детей и взрослых больных, страдающих АД, пока не позволяют дать однозначного заключения. Тем не менее из опубликованных четырех рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 75 больных, в трех документированно подтверждено достоверное улучшение клинических симптомов АД [48–50]. В отношении другого ингибитора рецепторов лейкотриенов — зафирлукаста — такие данные менее убедительны: из 13 больных с АД, принимавших зафирлукаст, лишь 3 человека сообщили о снижении степени тяжести АД [51, 52].

Кроме того, в отношении монтелукаста подтверждена способность предотвращать развитие обострения АД, что свидетельствует о стероидосберегающем эффекте препарата [53, 54]. Терапия монтелукастом способствовала достоверному снижению уровня эозинофильного катионного протеина в крови у 16 взрослых больных АД [51].

J. Carucci et al. описали 4 пациентов с плохо контролируемым течением АД, у которых на фоне терапии зафирлукастом заболевание стало протекать в более легкой форме [52].

В литературе приводится очень много сообщений о терапевтической эффективности антилейкотриеновых препаратов при хронической крапивнице у взрослых и детей [56–59]. Это еще один важный аргумент в пользу применения ингибиторов лейкотриенов в лечении АД, поскольку нередко крапивница сопровождает течение самого АД, особенно у детей [60].

Однако для подтверждения эффективности антилейкотриеновых препаратов, определения оптимального срока и дозы их применения в лечении АД как у детей, так и у взрослых необходимо проведение длительных плацебо-контролируемых исследований [61–63].

Новый класс лекарств — топический ингибитор фосфодиэстеразы

Известно, что лейкоциты атопических больных имеют высокую циклическую аденозин-монофосфат-фосфодиэстеразную активность [63–66].

Считается, что теофиллин — бронхолитик, давно использующийся в лечении бронхиальной астмы, проявляет свое бронхорасширяющее действие за счет ингибирования фосфодиэстеразы при высоких концентрациях, в то время как его противовоспалительный эффект реализуется через неизвестный механизм и возникает при низких концентрациях [25]. Ингибирование активности фосфодиэстеразы-4 в клетках воспаления (тучные клетки, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы) приводит к аккумуляции внутриклеточного цАМФ и супрессии активности иммунных клеток.

По аналогии с теофиллином, для лечения АД недавно был создан новый ксантин, мощный и селективный топический ингибитор фосфодиэстеразы-4 — препарат кирамфиллин [67]. Исследовательская группа С. Griffiths et al. первыми опубликовала статью, в которой проводилось сравнение эффективности кирамфиллина — 0,15% крема и гидрокортизона 17-бутирата 0,1% крема у взрослых больных, страдающих АД [62]. Полученные результаты показали, что топический кортикостероид обладает более выраженным терапевтическим эффектом в отношении симптомов АД (шкала SCORAD), однако кирамфиллин по степени эффективности превзошел смягчающие средства. В то же время у больных, принимавших кирамфиллин, уменьшилась выраженность экскориаций и зуда кожи, что подтверждает противовоспалительный эффект препарата [67, 68].

Психологическая поддержка и психотерапия

За рубежом особое место в лечении АД и БА занимает психологическая помощь больным [1, 25, 31, 69–71]. Известно, что зуд, сухость кожи и рецидивирующий характер течения заболевания приводят к физической и эмоциональной дезадаптации пациента и членов его семьи [21, 31]. Приступы БА также значительно ухудшают качество жизни больных.

В отечественной литературе мало работ, посвященных роли психологической помощи больным (как и эффективности психофармакологических препаратов), страдающим АД.

Взрослым больным с АД обьясняют, что поражение кожи при АД поверхностное и не оставляет после себя рубцов. При семейных конфликтах и эмоциональном перенапряжении больного направляют на консультацию к психотерапевту [21, 31, 71].

Во всех случаях огромную роль играет обучение больных грамотному и своевременному использованию назначенных лекарственных средств и методам исключения контактов с триггерными и аллергенными факторами.

В свою очередь, правильная и оптимальная терапия, назначенная врачом, при условии высокого уровня комплайенса является решающей в достижении контроля над течением этих тяжелых заболеваний.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва







Приложения



  • Параллели в лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита - Таблица 1.
    Препараты, обладающие стероидосберегающим эффектом при бронхиальной астме
    При использовании системных кортикостероидовПри использовании ингаляционных кортикостероидов
    Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, будесонид, флутиказон, флунизолид, триамцинолон) гидроксихлорохин, Иммуносупрессанты (метотрексат, циклоспорин А, золото) Модификаторы лейкотриенов (зилеутон, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) Пролонгированные β2-агонисты (сальметерол, формотерол, сальбутамол, тербуталин) Теофиллин длительного действия (теопэк, теотард) Анти-JgE -антителаМодификаторы лейкотриенов (зилеутон, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) Пролонгированные β2-агонисты (сальметерол, формотерол, сальбутамол, тербуталин) Теофиллин длительного действия (теопэк, теотард) Анти-JgE -антитела
  • Параллели в лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита - Таблица 2.
    Резервные терапевтические возможности при упорном тяжелом течении атопического дерматита
    НазваниеПри использовании системных кортикостероидовПри использовании топических кортикостероидов высокой активности
    Модификаторы лейкотриенов (зилеутон, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст)+ *+ *
    Иммуносупрессанты (метотрексат, циклоспорин А, микофенолата мофетил, азатиоприн)++
    Топические кортикостероиды высокой активности (беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат)+
    Топические ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус)+ *+ *
    Анти-JgE -антитела+ *+ *
    Фототерапия++
    Психотерапия++

    Примечание: * эффективность следует доказать а рандомизированных клинических исследованиях


Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: