Роль системной энзимотерапии в комплексном лечении больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой

Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной гетерогенностью, а также о




Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной гетерогенностью, а также отсутствием единых алгоритмов фармакотерапии. Ежегодная заболеваемость СКВ составляет от 6 до 35 новых случаев на 100 000 населения.

Ревматоидный артрит — наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание суставов, распространенность в популяции около 1%, характеризующееся неуклонно прогрессирующим течением с поражением суставов, приводящее к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни [3, 4].

В основе патогенеза РА лежат иммунные нарушения, характеризующиеся патологией Т-клеточного звена иммунитета, а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) [3, 5]. В результате развивающихся изменений В-лимфоциты продуцируют агрегированный (измененный) IgG, способный вступать в реакцию по типу антиген-антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы — классов IgG и IgМ. При взаимодействии ревматоидных факторов и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, которые индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, активируют компоненты комплемента, вызывающие хемотаксис и повреждение клеток, а также активацию системы свертывания крови. Это ведет к развитию и поддержанию иммуновоспалительного процесса в тканях суставов и внутренних органах.

В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежит патология гуморального звена иммунитета, характеризующаяся спонтанной неконтролируемой В-клеточной гиперреактивностью с нарушением продукции ИЛ-2 и образованием антител к компонентам ядер и цитоплазмы собственных клеток — антинуклеарных антител (АНА). Клинические системные проявления СКВ связаны с развитием васкулита, обусловленного образованием иммунных комплексов с последующим осаждением их на эндотелии сосудов, снижением клиренса ЦИК, изменениями в системе комплемента, включая генетически обусловленный дефицит С2- и С4-компонентов комплемента.

Основными средствами «актуальной» терапии РА и СКВ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования лихорадки, уменьшения болевого синдрома и улучшения функции пораженных суставов. Наиболее широко применяются «стандартные» НПВП — диклофенак, кетопрофен, напроксен и др. Однако при их длительном применении часто развиваются НПВП-индуцированные гастропатии, проявляющиеся эрозиями (нередко множественными) или язвами антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 — позволяет снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Из группы ЦОГ-2 ингибиторов применяются нимесулид (найз, нимесил), мелоксикам (мовалис), целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др.

Глюкокортикоиды по-прежнему занимают важное место в комплексной терапии РА и СКВ. Преднизолон в низких дозах (5–10 мг) назначается больным РА для достижения адекватного контроля за ревматоидным воспалением, в высоких(1000 мг/сут) — для быстрого подавления активности иммуновоспалительного процесса (в варианте пульс-терапии). Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений положение о том, что глюкокортикоиды следует назначать больным СКВ в течение многих лет, чередуя высокие дозы в фазы обострения заболевания с поддерживающими при стихании иммуновоспалительного процесса и даже в период клинической ремиссии.

Основой лечения РА является применение базисных препаратов, способных модифицировать течение заболевания — сульфасалазина, метотрексата, имурана, циклофосфана, циклоспорина А, лефлюномида, антицитокиновых «биологических» агентов. «Золотым стандартом» фармакотерапии РА в настоящее время считается метотрексат, обладающий высоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью. В последние годы рекомендуется назначать метотрексат в более высоких дозах — 10–15 мг в нед, иногда до 25 мг в нед. К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся также соли золота (тауредон), D-пеницилламин, имуран, циклоспорин А. Одним из новых базисных антиревматических препаратов является лефлюномид (арава), обладающий антипролиферативным и противовоспалительным действием.

В лечении СКВ обнадеживающие результаты получены при использовании иммуносупрессанта селективного действия — мофетила микофенолата (селлсепта). Препарат является пролекарством, оказывает выраженный антипролиферативный эффект в отношении Т- и В-лимфоцитов и проявляет цитостатическую активность.

Установление фундаментальной роли в патогенезе РА интерлейкинов позволило рассматривать их в настоящее время в качестве перспективных «мишеней» антиревматической терапии. В настоящее время используются химерные моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб), рекомбинантный растворимый ФНО-α-рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra) [5]. Однако широкое применение «биологических» агентов в значительной степени становится проблематичным из-за их высокой стоимости и нередко развивающихся побочных эффектов.

Таким образом, на сегодняшний день антиревматические препараты не полностью удовлетворяют предъявляемым требованиям в связи с недостаточной их эффективностью, а также из-за высокого риска побочных эффектов: миелосупрессий, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта и почек. Следует также упомянуть о недостаточном и поздно проявляющемся противовоспалительном эффекте, риске развития онкогематологических заболеваний и др.

Одним из альтернативных методов лечения является метод системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на использовании целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения [6]. Среди препаратов СЭТ можно упомянуть вобэнзим и флогэнзим (MUCOS Pharma GmbH & Co., Германия).

Системная энзимотерапия за последние 10 лет нашла широкое применение при лечении различных заболеваний внутренних органов, в том числе и аутоиммунных [6, 8]. В частности, показано, что под действием гидролитических энзимов уменьшается инфильтрация плазматическими белками интерстиция и увеличивается элиминация белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления [7, 10]. Это, в свою очередь, обеспечивает улучшение микроциркуляции и ускоряет течение восстановительного процесса. Доказано также, что гидролитические энзимы могут модулировать активность ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), играющих ключевую роль в патогенезе ревматических заболеваний [2, 9]. Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на «клетках-мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию, возможно, и является одним из регуляторных механизмов, противодействующих массовому проявлению провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне.

Известно, что в организме протеиназы связываются преимущественно с двумя ингибиторами плазмы крови — α1-антитрипсином (a1-АТ) и α2-макроглобулином (α2 -МГ), при этом α1-АТ полностью блокирует активность ферментов поджелудочной железы, а α2 -МГ лишь ограничивает их способность действовать на большинство высокомолекулярных субстратов. Протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, осуществляют свою функцию в связанном с α2-МГ состоянии, в котором активный центр фермента не блокируется, а сам фермент приобретает новые свойства. Во-первых, энзим теряет способность расщеплять большинство белков крови и тканей, а его активность проявляется только в отношении низкомолекулярных пептидов; во-вторых, фермент в комплексе с α2-МГ становится «неуязвим» для действия других ингибиторов плазмы крови — α1-АТ, антитромбину III и др., а также не подвергается аутолитической инактивации.

Нами обследовано 120 пациентов с ревматическими заболеваниями (82 человека с РА и 38 — с СКВ). Возраст больных РА (25 мужчин и 57 женщин) составлял 26–66 лет, давность заболевания колебалась от 3 мес до 19 лет (в среднем 92,4±15,3 мес). У 27 пациентов была диагностирована суставная форма болезни, у 55 — суставно-висцеральная. Наиболее часто из внесуставных проявлений РА диагностировались анемический синдром (61,3%), лихорадка (50,7%), лимфоаденопатия (51,2%), спленомегалия (33,8%) и ревматоидные узелки (23,2%). Диагностические титры ревматоидного фактора обнаружены у 68 больных. 1-я группа больных РА (38 пациентов) получала НПВП и метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг/нед, 2-я (44 пациента) — НПВП, метотрексат (7,5–12,5 мг/нед) и вобэнзим в дозе 30 драже/сут в течение первых двух недель, а затем по 21 драже/сут.

Группу СКВ составили 38 больных (9 мужчин и 29 женщин) от 18 до 46 лет, «стаж» заболевания 34,7±11,2 мес. Острое течение СКВ отмечалось у 12, подострое — у 11 и хроническое — у 15 больных. Люпус-нефрит был выявлен у 11 больных, периферическая лимфоаденопатия — у 9, лейкопения, тромбоцитопения отмечены у 17 пациентов. Больные СКВ были также разделены на две группы, 1-я из которых (16 пациентов) получала традиционную терапию (преднизолон в дозе 10-45 мг/сут, НПВП в средних терапевтических дозах, 6 больным был назначен метотрексат по 7,5 мг/нед, 6 — циклофосфан по 200 мг через день внутримышечно, 4 — делагил по 0,25 г/сут), а 2-й группе (22 пациента) наряду с ГКС, НПВП и цитостатиками был назначен вобэнзим в дозе 21-30 драже/сут. Контроль над параметрами заболевания осуществлялся на протяжении 3 мес.

При анализе клинических показателей у больных РА было установлено, что у пациентов 2-й группы наблюдалось более значимое уменьшение длительности утренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, а также индекса боли, определяемого по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (табл.). Важным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболеваний наблюдалось уже через 5–7 дней после начала приема препарата, что давало возможность уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск возникновения НПВП-гастропатии.

При анализе лабораторных показателей отмечено более значимое снижение уровня СОЭ, концентрации глобулиновых белковых фракций и IgM у пациентов c РА 2-й группы.

У всех обследованных больных РА отмечалось достоверное снижение уровня ЦИК в сыворотке крови уже после 2 мес терапии. Однако если у больных 1-й группы снижение концентрации ЦИК в процессе лечения составило 24,3%, то у пациентов 2-й группы — 40,9% (р < 0,01). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между концентрацией ЦИК и длительностью утренней скованности (r = +0,41, p < 0,05), индексом Ritchie (r = +0,47, p < 0,01) и индексом боли (r = +0,55, p < 0,01).

При обследовании больных СКВ после месячного курса терапии у пациентов 2-й группы зафиксировано более значимое снижение показателей СОЭ, СРБ, сиаловых кислот, белковых глобулиновых фракций, антинуклеарных антител, а также концентрации фибриногена. У 4 больных с торпидным течением заболевания на фоне СЭТ удалось достичь стабилизации заболевания, в то время как предшествовавшая длительная цитостатическая терапия не контролировала активность иммуновоспалительного процесса.

Снижение активности заболевания у больных СКВ подтверждалось и положительной динамикой иммунограммы. У пациентов 2-й группы установлено более выраженное снижение концентрации иммуноглобулинов, ЦИК и антинуклеарных антител по сравнению с показателями больных 1-й группы.

На фоне приема вобэнзима как у больных РА, так и СКВ наряду с положительной динамикой лабораторных показателей отмечался более быстрый регресс и системных проявлений заболеваний, в частности васкулита, периферической лимфоаденопатии, а также восстановление показателей периферической крови. Хороший эффект от терапии наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подавление ревматоидного синовита. Кроме того, у 15 (34,1%) больных РА 2-й группы назначение вобэнзима позволило снизить дозу НПВП на 50–75% уже в первые 2 нед терапии, а у 6 (27,3%) больных СКВ в течение 1 мес уменьшить поддерживающую дозу преднизолона до 5–7,5 мг/сут, что существенно снижает риск развития побочных эффектов глюкокортикоидной терапии.

Таким образом, применение препаратов СЭТ (вобэнзима, флогэнзима) в комбинации с базисными средствами целесообразно у больных РА и СКВ с высокой клинико-иммунологической активностью заболеваний, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, а также у больных с множественными висцеральными поражениями; при резистентных к терапии формах РА и СКВ; с целью снижения дозы применяемых НПВП и глюкокортикоидов, а также как метод выбора при непереносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме того, вобэнзим в варианте монотерапии может назначаться больным РА и СКВ, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.).


В. И. Мазуров, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
А. М. Лила, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт