ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСТЕОАРТРОЗА

Остеоартроз (по международной классификации — остеоартрит) (ОА) — самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара — является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидн




Остеоартроз (по международной классификации — остеоартрит) (ОА) — самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара — является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца.

В современной ревматологии остеоартрит рассматривается как «гетерогенная группа заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц» [2, 3, 4].

Сложность патогенеза ОА обусловлена особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительно-тканного матрикса и клеточных элементов — хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами [5]. При возникновении ОА преобладают катаболические процессы [6]. Значительную роль при этом играют провоспалительные цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под действием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) — фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, который регулирует образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) [7]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют: наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов; определенная связь между стойким повышением уровня С-реактивного белка (СРБ) и прогрессированием ОА [8]. Выделение особого типа «воспалительного» ОА [9], для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в том числе ночная) боль умеренной и даже выраженной интенсивности свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии.

Лечение ОА в конечном итоге может рассматриваться как противовоспалительное, несмотря на то что противовоспалительный эффект различных лекарственных средств реализуется неодинаковыми механизмами.

Эффект лечения ОА в значительной мере зависит от того, на какой стадии болезни начата терапия. В условиях клинической практики врачу следует учитывать, что основными клиническими симптомами ОА являются: боли в суставах, возникающие при физической нагрузке и исчезающие в покое (при прогрессировании ОА боль может принимать постоянный характер); утренняя скованность («чувство геля») до 30 мин; ощущение нестабильности суставов; затруднение при выполнении обычных движений; крепитация и пальпаторная болезненность в местах прикрепления сухожилий; «тугоподвижность» суставов.

Рентгенологическая диагностика ОА основана на выявлении основных признаков, прежде всего сужения суставной щели, а также остеофитоза, субхондрального склероза и субхондральных кист. Кроме того, для получения более точной информации о состоянии всех структур сустава, особенно при отсутствии характерных рентгенологических признаков, в последние годы применяется артросонография и магниторезонансная томография, а также артроскопия суставов (прежде всего коленных).

Спектр препаратов, используемых для лечения ОА, достаточно разнообразен, однако наиболее широко врачами используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Механизм действия НПВП заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 — изоформ ЦОГ, регулирующих провоспалительные и цитопротективные простагландины [10]. Данное положение послужило основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесил, немулид, апонил, целебрекс), позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2.

В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пока на уровне эксперимента) обоснованием применения НПВП при ОА [11, 12, 13].

Обосновано предположение, что препараты со «сбалансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) [14].

Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию [15] и разделить все существующие НПВП на четыре группы:

  • селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
  • неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП);
  • преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
  • специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).

Данная классификация должна учитываться при назначении НПВП пациентам с ОА, поскольку основной целью терапии являются достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т. е. безопасность лечения, так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако и кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов с ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА отмечается, в частности, артериальная гипертензия) и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладают способностью повышать артериальное давление и нивелировать эффективность гипотензивной терапии, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз ацетилсалициловой кислоты, с одной стороны, увеличивает риск развития гастропатий, с другой — является необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) [16, 17]. Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует учитывать [15] факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие «язвенного» анамнеза, наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами (см. табл.) и возможное негативное влияние на хрящ. Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным [18], в исследованиях in vitro индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из «стандартных» НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина [19], поэтому его применение для уменьшения «хронической» боли нежелательно.

При выборе «стандартных» НПВП следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия (быстрое всасывание и быстрая элиминация), к которым относятся ибупрофен (ибупрофен, долгит, нурофен — средняя доза 1600 мг в день) и кетопрофен (кетопрофен, кетонол, флексен — 100–200 мг/сут). Следует отметить, что общая частота ПР при приеме кетопрофена не зависит от возраста [20], и при парентеральном введении достигается высокая анальгетическая активность. До настоящего времени не только не потерян интерес к диклофенаку (диклоран, диклофен — 75–150 мг в день), но он считается современным мировым стандартом лечения и препаратом сравнения при проведении сравнительных клинических исследований при ОА. Определенная роль отводится в терапии ОА препарату лорноксикам, обладающему (наряду с кетопрофеном) центральным анальгетическим действием, приводящему к быстрому обезболивающему эффекту при относительно низкой токсичности. Эффективная лечебная доза лорноксикама (4–16 мг в день) примерно сопоставима с 100–150 мг диклофенака и 1000 мг напроксена [21]. Данные по гастроэнтерологической и общей безопасности лорноксикама пока ограничены специальными эндоскопическими исследованиями на здоровых добровольцах и метаанализом результатов клинических исследований [21], из которых следует, что частота гастроэнтерологических побочных эффектов сопоставима с другими «стандартными» НПВП и не зависит от возраста больных.

У пожилых пациентов с ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией, препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов «первой линии» для лечения ОА крупных суставов [23].

К препаратам данной группы относятся нимесил (нимесулид), применяемый в суточной дозе 200 мг и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов [22]. Из ряда коксибов в клиническую практику первым был внедрен целекоксиб (в суточной дозе 100–200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком, а также низкой частотой печеночных и почечных ПР [24]. Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований [9], пациентам с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами аспирина.

Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 — мелоксикам (мовалис, мелокс). По анальгетической и антивоспалительной активности мелоксикам в дозе 7,5–15 мг при ОА сопоставим с пироксикамом, напроксеном и диклофенаком. Мелоксикам, как свидетельствуют результаты опубликованного метаанализа, обладает в высшей степени благоприятным соотношением эффективности и безопасности, не приводя к увеличению гастроэнтерологических (в том числе тяжелых) осложнений. Существенно, что при его назначении не возрастает частота развития артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений (инфарктов и инсультов), застойной сердечной недостаточности у лиц, имеющих факторы риска возникновения подобных осложнений [25, 26].

Дозу любых НПВП следует увеличивать постепенно, оценивать эффективность в течение 10–14 дней, и при отсутствии лечебного действия менять препарат. Противопоказано одновременное назначение двух НПВП, поскольку резко возрастает риск возникновения ПР. Следует помнить, что частота и характер ПР не зависят от пути введения НПВП, в связи с чем назначение препарата парентерально или ректально не предотвращает осложнений [27].

Использование НПВП местно в форме мазей, кремов и гелей (финалгон, финалгель, диклобене, диклоран плюс, немулид гель и др.) может оказаться полезным при изолированном поражении суставов при ОА в целях уменьшения дозы системно применяемых НПВП, но и в этом случае следует строго придерживаться назначения во избежание нежелательных явлений [28].

При непереносимости НПВП для купирования боли могут быть использованы трамадола гидрохлорид (трамадол, трамал, залдиар), синтетический анальгетик центрального действия, в дозе 50–100 мг каждые 6 ч, но не более 300 мг/сут и парацетамол (ацетаминофен, панадол, аффералган) в дозе не более 4 г/сут. Последний показан больным с умеренно выраженными болями, возникающими периодически и при отсутствии симптомов воспаления. Однако следует учитывать, что при назначении парацетамола также возможно появление нефро- и гепатотоксических реакций и удлинение периода полужизни непрямых антикоагулянтов [29].

Кроме того, с целью подавления при ОА воспаления коленных суставов с синовитом возможно разовое (не более 3 раз в год) назначение кортикостероидов внутрисуставно (при отсутствии противопоказаний).

При стойком и выраженном болевом синдроме в отсутствии признаков синовита показано введение в коленные суставы (3–5 инъекций) препаратов гиалуроновой кислоты (синвиск, остенил). Подкожное или периартикулярное введение гиалуроновой кислоты неэффективно и небезопасно, так как увеличивает риск местных побочных реакций.

Особую группу препаратов, способных замедлить прогрессирование ОА, представляют дона, структум, хондро. Препараты обладают очень хорошей переносимостью, возможно курсовое лечение, так как действие сохраняется в течение нескольких месяцев.

Таким образом, можно утверждать, что в лечении ОА существуют различные направления, основанные на современных представлениях о патогенезе данного заболевания.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


В. А. Насонова, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Е. С. Цветкова, кандидат медицинских наук
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва






Приложения



  • ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСТЕОАРТРОЗА - Таблица
    Характеристика НПВП, рекомендованных для лечения остеоартроза
    НазваниеФармакокинетикаДиапазон доз (мг/сут)Анальгетический эффект, %Совместимость с другими препаратамиКратность приема
     Начало действия, минТ 1/2, ч
    Диклофенак301-275-15080-85[3, 5, 6, 7]*2-3
    Ибупрофен301,2-2,11200-200060-702, 3, 4, 6, 73-4
    Кетонал (кетопрофен)60-1201,6-1,9100-20075-80[2, 5, 6]*2-3
    Ксефокам (лорноксикам)60-123-58-1680-85[2,3,4,5,6,7]*2
    Мовалис, мелокс (мелоксикам)30-45207,5-1580-851, 2, 3, 4, 5, 6, 7Однократно
    Напроксен120-18012-15500-75070-80[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]*2-3
    Нимесил, апонил (нимесулид)90-1202-3100-20080-85[3, 5]*1-2
    Целебрекс (целекоксиб)120-18011, 2100-20080-852*1-2
    Примечание: 1 - антидепрессанты; 2 - непрямые антикоагулянты; 3 - β-блокаторы; 4 - оральные гипогликемические препараты; 5 - гипотензивные средства; 6 - диуретики; 7 - сердечные гликозиды; * - при совместном использовании необходим клинический и лабораторный мониторинг.

Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт