ДИАБЕТ И АСТМА

Бронхиальная астма (БА) традиционно считается заболеванием с сильной Th2-цитокиновой экспрессией, тогда как при инсулинзависимом сахарном диабете (1 типа) и других аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, глютеновая энтеропатия) имеется экспресси




Бронхиальная астма (БА) традиционно считается заболеванием с сильной Th2-цитокиновой экспрессией, тогда как при инсулинзависимом сахарном диабете (1 типа) и других аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, глютеновая энтеропатия) имеется экспрессия Th1-клеток. В связи с этим логично предположить, что два типа таких заболеваний, как БА и диабет, не должны развиваться совместно из-за существующего баланса между Th1- и Th2- фенотипом иммунного ответа [1]. Хотя до сих пор не выявлен унифицированный маркер для точной идентификации субпопуляций T-хелперов, ученые беспрестанно предпринимают попытки найти и выделить особенности иммунного ответа Th1- или Th2-типа при различных заболеваниях. Так, недавно B. Rogala et al. при анализе субпопуляций Т-клеток, количества CD4+LAG-3+ и CD8+LAG-3+ клеток не нашли различий Th1- и Th2-доминирующего ответа у больных диабетом и БА [2]. В другом исследовании, включающем 150 детей с диабетом 1 типа и 158 — с БА, также не было выявлено различий в полиморфизме генов IL-12R1 и IL-12R2 у больных детей по сравнению со здоровыми [3]. На экспериментальной модели — у мышей с диабетом — L. Araujo et al. впервые удалось путем интраназальной провокации аллергеном получить типичные признаки аллергической астмы (повышение уровня IL-4, IL-5, IL-13 и продукции эотоксина в легких и бронхоальвеолярном лаважном содержимом) [4]. В результате экспериментов было доказано, что CD1d-зависимые NKT клетки способствовали повышению эозинофилии, т. е. аутоиммунный диабет может усилить Th2-опосредованный ответ.

Эпидемиологические исследования возможной взаимосвязи между БА и диабетом, в патогенезе которых участвуют Т-хелперы 1-го и 2-го типов, свидетельствуют о том, что эти заболевания часто развиваются совместно. Так, по данным J. Kero et al., проанализировавших информацию о более чем 60 тыс. человек, родившихся в 1987 г., распространенность астмы среди детей с диабетом составила 5%, а при другой аутоиммунной патологии — ревматоидном артрите — 10% [1]. В результате проведенного исследования N. Wright и J. Wales получено вдвое большее число: из 226 детей с диабетом 1 типа 12,6% (n = 27) имели БА [5]. Таким образом, наличие Th1-обусловленного заболевания не снижает риска возникновения БА. В ходе большого эпидемиологического исследования, проведенного в Дании, также не было получено доказательств существования обратной связи между распространенностью ювенильного диабета и атопической экземы у детей [6].

Напротив, мета-анализ 25 рандомизированных клинических исследований, показал наличие обратной связи между распространенностью диабета 1 типа и БА [7]. При этом статистически достоверная связь была выявлена между диабетом 1 типа и атопическим дерматитом (атопической экземой) у детей, в меньшей степени — между ринитом и диабетом. В целом, по заключению исследователей, дети с диабетом 1 типа имеют меньший риск развития БА, хотя такая взаимосвязь не подтверждена в случаях, когда имеются другие атопические заболевания.

Противоречивость вышеприведенных данных, видимо, можно объяснить статистическими особенностями обработки результатов исследований.

Согласно гипотезе «гигиены», ранняя стимуляция инфекциями способствует созреванию иммунного ответа и оказывает протективный эффект на развитие в последующем как диабета [8, 9], так и БА [10–12]. Эпидемиологические исследования подтверждают также, что окружающая среда оказывает влияние на развитие как аутоиммунного (диабет 1 типа), так и иммунозависимого заболеваний (БА) [13].

У больных с БА выявлена высокая корреляционная связь обратного характера между содержанием инсулина и кортизола в крови [14].

Каковы варианты совместного «сосуществования», казалось бы, таких разных заболеваний, как БА и диабет? Прежде всего речь идет о случаях, когда пациент страдает и БА, и диабетом 1 типа. Как подтверждают популяционные исследования, риск возникновения БА у детей, страдающих диабетом 1 типа, даже выше, чем у пациентов без аутоиммунных заболеваний [1].

Инсулиннезависимым диабетом (2 типа) страдают в основном пожилые люди. Диабет 2 типа может наблюдаться также у детей, но его редко диагностируют у них из-за отсутствия или наличия лишь слабо выраженных признаков заболевания. В целом между БА и диабетом 2 типа патогенетической связи нет, однако современный подход к профилактике каждого из этих заболеваний имеет немало общего, особенно у взрослых больных [15].

Другой вариант — ятрогенный (стероидный) диабет, возникающий у больных, длительно применяющих для лечения БА системные глюкокортикостероиды (ГКС). Такое сочетанное течение заболеваний считается редкостью. Достаточно сказать, что в международном согласительном документе по БА — GINA — практически не рассматривается возможность развития стероидного диабета, в отличие от широко известного кортикостероидиндуцированного остеопороза [16].

Наконец, при так называемом синдроме Alstrom — редком аутосомно-рецессивном заболевании — наряду с сочетанием БА и диабета у детей наблюдаются также ретинопатия, ожирение, нейросенсорная тугоухость [17].

Клиника и диагностика

Диагноз диабета 1 типа ставит эндокринолог на основании таких типичных клинических симптомов заболевания у ребенка, как полиурия и полидипсия (симптомы могут исчезать и появляться периодически). Если диагноз вовремя не установлен, ребенок начинает терять в весе. Тошнота, абдоминальная боль и рвота — симптомы кетоацидоза — могут привести к тяжелой дегидратации. Гипергликемия (уровень глюкозы натощак выше 6,1 ммоль/л или ё 7,8 ммоль/л через 2 ч после перорального теста на толерантность к глюкозе) подтверждают диагноз диабета 1 типа. Дополнительные критерии: наличие специфических антител, повышение уровня гликолизированного гемоглобина, наследственная отягощенность по инсулинзависимому диабету — помогают уточнить диагноз, хотя их отсутствие не исключает возможности развития заболевания (the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997).

Поскольку диабет 2 типа у детей и подростков протекает обычно асимптоматично, в детском возрасте его диагностируют редко.

Диагностические критерии БА: семейная отягощенность атопией (наличие БА, атопического дерматита, поллиноза, аллергического ринита), положительный аллергоанамнез (указания на такие провоцирующие факторы, как возникновение симптомов аллергии после контакта с животными, пыльцой и т. д.). У детей раннего возраста, имеющих атопический фон (часто связанный с атопическим дерматитом), симптомы БА возникают, как правило, в связи с ОРВИ. Во всех возрастных группах БА может проявляться ночным кашлем, провоцироваться физической нагрузкой, переменой температуры воздуха и т. п. [16]. Наличие БА подтверждает аллерготестирование (положительные кожные пробы, серологически — повышение общего и специфических IgE-антител).

Для астматических больных, страдающих стероидным диабетом, характерно тяжелое течение БА, в связи с чем они вынуждены длительно применять системные ГКС. Между тем такой подход является неоправданным и противоречит современным рекомендациям по лечению БА. Давно принятая на Западе ингаляционная гормональная терапия, а также назначение больным с тяжелым обострением БА преднизолона коротким курсом, без сомнения, способствуют предотвращению развития ятрогенного синдрома Иценко-Кушинга и других серьезных осложнений, включая стероидный диабет.

Прием системных ГКС в высоких дозах или длительными курсами часто приводит к развитию ожирения, что, в свою очередь, может вызвать у больного предрасположенность к ночному апноэ или ухудшению функции респираторных мышц [18]. Не менее опасно и ожирение как серьезный фактор риска развития стероидного диабета.

Как известно, большинство пациентов с БА хорошо отвечают на терапию ингаляционной формой ГКС, которая помогает установить контроль над течением заболевания [16, 19, 20]. Однако ~1–5% от общей популяции больных астмой, помимо высоких доз ингаляционных ГКС, периодически нуждаются также в пероральном приеме стероидов [16, 20]. Более того, у части этих пациентов не удается достичь желаемого бронхорасширяющего эффекта и улучшения клинического состояния даже в ответ на прием системных ГКС. Таких больных принято считать стероидорезистентными. Определение «стероидорезистентной астмы» было дано Charmichael J. еще в 1981 г.: «Стероидорезистентная астма — это астма, при которой объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на ингаляцию b-агониста после 1–2-недельного приема больным преднизолона в дозе 40 мг/сут» [21]. Больные с большим приростом ОФВ1 соответственно считаются стероидочувствительными.

Если термин «стероидорезистентная астма» (изменение ОФВ1<15% и шкалы симптомов после курса перорального преднизолона) вполне понятен, то в определении стероидозависимой астмы ясности нет, а значит, нет и четкой характеристики таких больных. По-видимому, таковыми следует считать астматиков, длительно и/или почти постоянно принимающих ГКС в высоких дозах в ингаляционной форме, а также перорально.

Прежде чем определить, считать ли БА стероидорезистентной, следует:

выяснить, действительно ли у больного имеется астма (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);
  • определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
  • оценить бронхопровокационный тест метахолином или гистамином;
  • оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);
  • оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок, уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии, биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной опухоли);
  • оценить эффективность 2-недельной терапии преднизолоном с повторным исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
  • исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест, психологическое тестирование и т. д. [18, 22–25].

Итак, основной критерий постановки диагноза стероидорезистентной астмы — это неспособность больного отвечать на 7–14-дневный курс перорального преднизолона в дозе 40 мг приростом ОФВ1 более чем на 15% (или 200 мл) от исходных показателей. 2-недельный прием преднизолона предпочтительнее недельного курса [21], однако у некоторых больных сохраняются низкие показатели ОФВ1 (<50–70%) даже после приема ГКC по такой схеме. Пациенты, не чувствительные к 40 мг преднизолона, вероятно, могут отвечать на более высокие дозы. Такое предположение не вызывает оптимизма, поскольку уже не раз было доказано, что с повышением дозы ГКС при тяжелом обострении БА не удается достичь большего терапевтического эффекта [18].

Для оценки терапевтической эффективности системных ГКС определяют индекс бронходилатационного ответа с помощью следующей формулы: [ОФВ1 после лечения — ОФВ1 до лечения х 100%] : ОФВ1 до лечения.

Всем больным стероидорезистентной астмой следует провести общие исследования, рекомендуемые при тяжелой форме БА (правильная оценка степени тяжести заболевания, радиологических и аллергологических данных, фармпроб, диагностика и терапия сопутствующих патологий, исключение альтернативных диагнозов и т. д.).

Анализируя клиническую картину больных стероидорезистентной БА, зарубежные авторы практически не указывают на наличие у них типичного синдрома Иценко-Кушинга или стероидного диабета [23–25]. Для больных стероидорезистентной астмой характерно тяжелое течение заболевания с частыми обострениями и госпитализациями (в том числе в реанимационные отделения), резкое снижение качества жизни [23–25]. В связи с неоднократными эпизодами выраженной бронхиальной обструкции, нередко развивающимися в ночное время, врачи вынуждены назначать таким больным системные ГКС, даже на фоне продолжающегося лечения ингаляционными кортикостероидами в высоких дозах. В основном такое течение заболевания характерно для женщин в возрасте 18–30 лет [18].

Препараты, обладающие стероидосберегающим эффектом

Wambolt et al. не выявили каких-либо особенностей в клиническом течении стероидорезистентной астмы при длительном наблюдении за 34 детьми, однако исследователи пришли к выводу, что отсутствие у больных чувствительности к ГКС было связано с обострением течения самой тяжелой формы БА [25]. По данным другого автора [23], при наблюдении на протяжении одного года за 11 пациентами со стероидорезистентной астмой проба с ингалированием b2-агониста после приема 40 мг преднизолона менялась со временем, т. е. стероидорезистентные больные становились стероидочувствительными и наоборот.

Хотя этот феномен редко встречается среди пациентов с астмой, с этой группой больных связана серьезная медико-социальная проблема, поскольку, например, на Западе на их лечение тратится более 50% от общей стоимости лечения БА [20]. Если учесть также тот факт, что кортикостероидорезистентность характерна и для больных ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника, становится ясна социально-финансовая значимость терапии таких пациентов в целом для здравоохранения страны.

Антиастматическая терапия при диабете

Эффект, который основные средства терапии БА — β-агонисты и системные ГКС — оказывают на уровень глюкозы крови, хорошо известен: эти препараты обладают способностью повышать уровень глюкозы в крови [26–28]. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез). Установлено, что небулизированный сальбутамол достоверно повышает уровень глюкозы в крови и даже вероятность развития кетоацидоза у больных с диабетом [27, 28]. Другой b-агонист — тербуталин — влияет на уровень глюкагона у взрослых; в экспериментальных условиях подтвержден его протективный эффект в возникновении ночной гипогликемии [29, 30].

N. Wright и J. Wales изучали влияние антиастматических препаратов на гипогликемию и возможность контроля гликемии у детей с диабетом 1 типа [5]. По данным авторов, 12% детей, страдающих диабетом 1 типа, одновременно лечились также от БА: все они принимали β-агонист хотя бы 1 раз в неделю, а 11 больных из 27 — еще и ингаляционные ГКС. В конце 3-месячного наблюдения частота гипогликемии была на 20% ниже в группе детей, принимавших антиастматические препараты (52% против 72% у тех, кто страдал только диабетом, p < 0,05). Кроме того, у астматиков с диабетом лучше удавалось контролировать уровень сахара в крови (HbA1c 8,8%) по сравнению с маленькими пациентами, страдающими только диабетом (HbA1c 9,3%). Разницы в частоте эпизодов ночных, в том числе тяжелых, гипогликемий между группами пациентов отмечено не было. В группе детей, принимавших ингаляционные ГКС, наблюдалась тенденция к повышению частоты развития гипогликемии по сравнению с теми, кто не принимал стероиды. Более того, чем чаще больные пользовались β-агонистами, тем меньше у них регистрировалось эпизодов гипогликемии.

Исследователи не могут дать точный ответ на вопрос, способствует ли патологический процесс, наблюдаемый при БА, развитию гипогликемии или же в возможной связи между астмой и диабетом играют роль другие факторы (например, изменение комплайенса, уровня физической нагрузки, влияние, которое оказывают родители на таких детей, и т. п.).

Вообще, гипергликемия считается довольно редким осложнением терапии ГКС. До сих пор не ясно, при какой дозе и длительности применения ГКС у больных может развиться стероидный диабет. Также не уточнены молекулярные механизмы развития кортикостероидной резистентности, в том числе у больных БА [20, 31].

Лечение

Прежде всего, пациенты, страдающие БА и диабетом, должны наблюдаться у специалистов — эндокринолога и пульмонолога-аллерголога.

Наличие двух таких серьезных хронических заболеваний, как БА и диабет, требует тщательного подбора лечения и мер, направленных на предотвращение осложнений каждой из этих патологий.

Сегодня в США 7 летальных случаев из 10 связаны с такими заболеваниями, как сахарный диабет, БА, ожирение [15]. Одной из главных причин этого является недооценка факторов риска развития данных серьезных заболеваний. К этим факторам, в частности, относятся неправильное питание, ограничение физической активности и табакокурение. Первые два из них чаще всего приводят к развитию диабета, тогда как табакокурение является одной из важных причин, способствующих возникновению БА. Кроме того, табакокурение вызывает нарушение циркуляции крови и способствует развитию коронарных заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа. Современные исследования подтверждают прямую связь между табакокурением и не только обострением, но и возникновением БА. Курение способствует также развитию таких диабетсвязанных осложнений, как нейропатия и нефропатия.

Американские медики призывают всех врачей активно пропагандировать здоровый образ жизни (повышение физической активности, коррекция питания, отказ от табакокурения и т. п.) [15]. Такой подход позволил бы значительно снизить заболеваемость БА, диабетом и ожирением. Для этого следует улучшить медицинское обслуживание, качество лечения; проводить активное обучение среди лиц, имеющих риск развития того или иного заболевания; на государственном уровне поддерживать программы по снижению факторов, способствующих их возникновению. Что касается профилактики развития стероидного диабета у больных БА, принимающих системные ГКС, то в этом вопросе решение должно быть однозначным: при точной верификации диагноза БА таких пациентов как можно быстрее следует перевести на ингаляционные ГКС в сочетании с другими современными антиастматическими препаратами (табл.) [16, 18]. Такой подход является самым щадящим и безопасным, хотя и не позволяет полностью исключить необходимость назначения системных ГКС.

Следует по возможности строго придерживаться современных рекомендаций по назначению системных ГКС больным БА.

Назначение ГКС per os показано:

  • пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
  • больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ингаляционных ГКС;
  • больным, уже получавшим ранее таблетированный ГКС, которым для поддержания контроля над астмой или лечения тяжелого обострения требуется более высокая доза гормона [18].

При этом крайне важно соблюдать основное правило: пациентам с БА преднизолон следует назначать коротким курсом из расчета 1–2 мг/кг/сут, сроком не более 10 дней, с постепенным снижением дозы на фоне ингаляционных ГКС [32]. Низкая доза преднизолона, обычно используемая в острых случаях БА, не оказывает клинически выраженных побочных эффектов на костную ткань, рост, гипофизарно-адреналовую ось больного [33]. В то же время ни ингаляционные, ни системные ГКС не предотвращают возникновения структурных изменений дыхательных путей при любой степени тяжести течения БА.

Совершенно недопустимо использование в лечении больных БА депонированных стероидов (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности их назначения по альтернирующей схеме. Эти же препараты являются самой частой причиной возникновения стероидного диабета.

Не доказан стероидосберегающий эффект у кромонов (интал, тайлед) и кетотифена (задитен).

Наиболее безопасным ингаляционным ГКС для детей, беременных женщин и взрослых пациентов с БА давно признан будесонид [34].

Сухой порошок пульмикорт-турбухалер назначают детям с БА в возрасте старше 6 лет, а суспензию пульмикорт-небулы — больным 1 года жизни. Длительное применение препарата (более 52 нед) в лечении взрослых и детей, страдающих персистирующей и тяжелой степенью тяжести течения БА, не вызывало супрессии гипофизарно-адреналовой оси и способствовало полной отмене системных ГКС у 91% таких больных [35].

J. Price et al. подтвердили стероидосберегающий эффект другого небулайзерного ГКС — флютиказона пропионата в лечении 31 ребенка (средний возраст — 8 лет) со стабильной БА, которых разделили на две группы: больные 1-й группы принимали небулы флютиказона (0,5 мг/2 мл 2 раза в сут), другой — преднизолон — 1 раз (в дозе 2 мг/кг/сут 4 дня [максимум 40 мг], затем 1 мг/кг/сут 3 дня [максимум 20 мг])[36]. Небулы флютиказона супрессировали гипофизарно-адреналовую ось достоверно в меньшей степени, чем таблетированный преднизолон.

В последнее время высказывается предположение о протективном эффекте ультрафиолетовых лучей в возникновении Th1-опосредованных заболеваний, в том числе и диабета 1 типа [37]. Возможно, здесь играет роль синтез витамина D в коже. Известно, что более 90% плазменного уровня витамина D у человека продуцируется эндогенно через кожу за счет экспозиции УФ-лучей [38]. Высказываются предположения о связи между снижением частоты возникновения диабета 1 типа и приемом витамина D детьми в возрасте до 1 года [39, 40].

Современная медицина обосновала необходимость назначения витамина D всем больным БА, принимающим системные ГКС и имеющим в связи с этим высокий риск развития ГКС-индуцированного остеопороза [16].

В последние годы появились сообщения о новых группах лекарственных средств (ингибиторы активности ядерного фактора — NF-kappa B, активаторы PPAγ-рецепторов и т. п.), которые могут влиять на сложные иммунопатологические реакции, развивающиеся при БА, сахарном диабете и других заболеваниях [40, 41].

Таким образом, больным, страдающим БА и диабетом, следует как можно раньше проводить профилактику развития осложнений, своевременную коррекцию терапии, желательно с максимальным исключением необходимости приема системных ГКС. В достижении контроля над течением БА и диабета наибольшее значение следует придавать таким факторам, как питание больного, исключение гиподинамии, борьба с ожирением и табакокурением.

Больным, страдающим БА и диабетом, необходимо своевременно назначить оптимальную антиастматическую терапию с использованием современных препаратов, позволяющих применять как можно более низкие дозы ГКС.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт