Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе

Существует ли сегодня «эпидемия аллергии»? Какие мероприятия нужно проводить в первую очередь при ОАЗ? Какие препараты предподчительно использовать при острой аллергии? Острые аллергические заболевания (ОАЗ) являются важной медицинской проблемой




Существует ли сегодня «эпидемия аллергии»?
Какие мероприятия нужно проводить в первую очередь при ОАЗ?
Какие препараты предподчительно использовать при острой аллергии?

Острые аллергические заболевания (ОАЗ) являются важной медицинской проблемой в современном обществе. В настоящее время принято говорить об «эпидемии аллергии». Более 20% населения планеты разных возрастных групп страдает той или иной формой аллергии. В России распространенность аллергических заболеваний в разных регионах колеблется от 15 до 35%. По данным исследований, за последние 30 лет распространенность аллергозов во всех странах мира каждые 10 лет увеличилась в 2-3 раза [2, 3, 6, 8, 10]. По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП), за 2001 г. число вызовов по поводу острых аллергических заболеваний в целом по РФ возросло на 18%, в Москве — на 36%. При этом их частота в различных регионах составляет от 1 до 5% всех случаев выездов бригад СМП. В соответствии с прогнозом течения и риском развития жизнеугрожающих состояний, ОАЗ подразделяются на легкие, к которым относят аллергический ринит (круглогодичный или сезонный), аллергический конъюнктивит (круглогодичный или сезонный), локализованную крапивницу и среднетяжелые/тяжелые (прогностически неблагоприятные) — генерализованная крапивница, отек Квинке, острый стеноз гортани, среднетяжелое обострение (приступ) бронхиальной астмы, анафилактический шок. Клиническая картина острых аллергических заболеваний представлена в таблице 1.

Неотложная терапия при ОАЗ на догоспитальном этапе проводится по следующим направлениям.

  • Прекращение дальнейшего доступа предполагаемого аллергена.
  • Противошоковые мероприятия.
  • Симптоматическая терапия. При развитии бронхоспазма показано ингаляционное введение β2-агонистов, холинолитиков, противовоспалительных препаратов через небулайзер. Коррекцию артериальной гипотонии и восполнение ОЦК проводят с помощью введения солевых и коллоидных растворов. При этом вазопрессорные амины применяют только после восполнения ОЦК. При брадикардии возможно введение атропина. При цианозе, диспноэ, сухих хрипах показана также кислородотерапия.
  • Противоаллергическая терапия, включающая применение антагонистов Н1-рецепторов — при легких формах ОАЗ и глюкокортикоидов — при среднетяжелых/тяжелых (возможна комбинация с антигистаминными препаратами для потенциирования терапевтического эффекта).

После оказания неотложной помощи больные с тяжелыми аллергическими реакциями должны быть госпитализированы в стационар для дальнейшего наблюдения. При легких аллергических реакциях вопрос о госпитализации решается индивидуально в каждом конкретном случае [1].

Внезапное начало, острое течение, быстрое развитие жизнеугрожающих состояний при ОАЗ требуют от врача немедленной помощи. При этом важно выбрать наиболее эффективный и безопасный лекарственный препарат.

Н1-гистаминоблокаторы I поколения (хлоропирамин, мебгидролин, клемастин, дифенгидрамин, прометазин и др.) обладают высокой липофильностью и проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому они имеют выраженный седативный эффект, вызывают нарушение координации, головокружение, снижение способности концентрировать внимание. Обладая сродством к холинергическим рецепторам, эти препараты могут вызывать сухость слизистых оболочек, нарушение мочеиспускания, расстройство ЖКТ. Кроме того, при длительном использовании антигистаминных препаратов I поколения наблюдается снижение их терапевтической активности (тахифилаксия) вследствие уменьшения чувствительности рецепторов к агенту при повторном введении. Эти препараты оказывают кратковременное действие и применяются 3-4 раза в день.

Н1-гистаминоблокаторы II поколения (цетиризин, акривастин, лоратадин) более липофобны. Поэтому они гораздо в меньшей степени проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают значительно меньшей седацией, или же таковая отсутствует. Прием антигистаминных препаратов II поколения в рекомендуемых дозах не влияет на внимание, память, бдительность, скорость реакций. Действуют эти лекарственные средства длительно (около 24 ч), однако некоторые из них с осторожностью назначаются пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью, лицам пожилого возраста, при удлинении интервала Q-T на ЭКГ. Ряд препаратов этой группы (астемизол, терфенадин) обладают кардиотоксичным эффектом и с 2001 г. запрещены к применению в России.

Отсутствие седативного эффекта, быстрое наступление терапевтического эффекта, продолжительное действие (около 24 ч) и удобная форма выпуска новых антигистаминных препаратов (II и III поколения) — все это делает их препаратами выбора для купирования ОАЗ на догоспитальном этапе.

В настоящем динамическом открытом рандомизированном простом слепом клиническом исследовании участвовали 12 центров-станций СМП России (Ессентуки, Кимры, Кисловодск, Курск, Нефтеюганск, Норильск, Одинцово, Владикавказ, Пермь, Пятигорск, Северодвинск, Тверь) и 2 центра-станции Казахстана (Кокшетау, Атерау).

Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения новых Н1-гистаминоблокаторов (цетиризина, фексофенадина, акривастина, лоратадина) у пациентов с острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе.

Исследование проводилось в III этапа: I этап — составление и рассылка карт, унифицирование методики лечения; II этап — собственно лечение, рандомизация пациентов на группы, обработка полученных данных; III этап — оценка результатов.

На I этапе стандартизованные карты обследования больного с аллергической реакцией и исследуемые фармакологические препараты были разосланы по центрам-станциям СМП. При вызове к больному с симптомами ОАЗ врач СМП указывал диагноз, сопутствующие заболевания, аллерген, анамнез, лечение, проводившееся до приезда «скорой помощи», выраженность клинических симптомов и их динамику в течение 30–40 мин. Для купирования легких ОАЗ применялись новые антигистаминные препараты — цетиризин (аллертек) 10 мг, фексофенадин (телфаст) 120 мг, акривастин (семпрекс) 8 мг, лоратадин (кларифер) 10 мг — по 1-2 таблетки. При среднетяжелых/тяжелых ОАЗ — внутривенное струйное введение глюкокортикоидов (преднизолон 30–150 мг) в комбинации с новыми Н1-гистаминоблокаторами. Название используемого антигистаминного препарата больному не сообщалось. Критерием эффективности служило купирование или уменьшение клиники ОАЗ. Фиксировались повторные вызовы к данному больному и дальнейшая тактика ведения больного (госпитализация). Лечение и разбивка пациентов на группы проводились в случайном порядке.

На II этапе получено 285 карт, из них 17 выбракованы по критериям исключения (гиперчувствительность к исследуемому препарату, беременность и кормление грудью, выраженные нарушения функции печени и почек, онкопатология, системные заболевания соединительной ткани, обострение язвенной болезни, острое отравление, одновременный прием эритромицина, кетоконазола, антацидов). Собранные карты ранжировались, заносились в электронную базу данных, затем проводился статистический анализ с помощью программ Microsoft Excel и STATISTICA. Статистическая значимость различий между группами рассчитывалась непараметрическими методами критерия Хи-квадрата с поправкой Йетса и точного двустороннего критерия Фишера. В качестве группы контроля использовались данные исследования вызовов бригад СМП по поводу ОАЗ на 13 подстанциях 4 административных округов Москвы в 2000 г. [5]. Из всех вызовов (n=881) были отобраны те, в ходе которых врачами СМП для лечения легких ОАЗ применялся супрастин в качестве монотерапии (n=189).

В исследование включены 268 пациентов с ОАЗ в возрасте > 12 лет, которые по применяемому Н1-гистаминоблокатору были разделены на 4 группы. Распределение пациентов по полу, возрасту представлено в таблице 2.

Аллергены, вызвавшие проявления острого аллергоза, представлены в таблице 3.

Аллергологический анамнез (n=163) представлен в таблице 4.

Лекарственные средства, применяемые при оказании неотложной медицинской помощи больным с ОАЗ на догоспитальном этапе, представлены в таблице 5.

На III этапе оценивались результаты лечения по выраженности клинических симптомов ОАЗ через 30—40 мин после начала лечения, пациентов разделили на 4 группы: купирование, значительное улучшение, положительная динамика, без изменений (рис. 3, 4).

Рисунок 1. Количество пациентов с разными формами легких ОАЗ в исследуемых группах

Отсутствие статистически значимых различий выраженности клинических симптомов между группами исследуемых препаратов (p > 0,05) позволило объединить их в единый блок («новый» алгоритм ведения больных с ОАЗ на догоспитальном этапе). В лечении среднетяжелых/тяжелых ОАЗ антигистаминные препараты используются для потенциирования глюкокортикостероидной терапии и не обусловливают терапевтический эффект. Поэтому сравнение эффективности «нового» алгоритма с «традиционным» проводилось в группе больных с легкими ОАЗ, где осуществлялась монотерапия антигистаминными препаратами. Результаты сравнения с использованием непараметрических методов представлены в таблице 6.

В последние годы в России и странах СНГ растет необходимость оптимизации неотложной медицинской помощи больным с ОАЗ на догоспитальном этапе. Отсутствие единых алгоритмов ведения больных, устаревшие взгляды на лечение, неадекватное назначение лекарственных средств врачами СМП — все влияет на эффективность лечения и прогноз течения заболевания.

Рисунок 2. Количество пациентов с разными формами среднетяжелых/ тяжелых ОАЗ в исследуемых группах

Результаты приведенного многоцентрового клинического исследования (n=268) согласуются с данными литературы о том, что острые аллергические реакции могут возникать в любом возрасте (от 12 до 79 лет, 37,0±1,0) как впервые в жизни (39,2%), так и повторно (60,8%). Наиболее распространенными аллергенами являются пыльца растений (15,7%), пищевые продукты (14,9%). Настораживает рост лекарственной аллергии (20,1%). К сожалению, высока распространенность ОАЗ с неизвестной этиологией (30,2%). Это обусловлено не только объективными сложностями при уточнении аллергена, но и субъективными — недостаточным вниманием врачей при сборе анамнеза. Любопытно, что среди пациентов со впервые возникшей аллергией лечение до приезда СМП проводилось у каждого третьего (31%), а у лиц с отягощенным аллергоанамнезом — практически у каждого второго (45%). При купировании ОАЗ наиболее часто применяются антигистаминные препараты I поколения (64,2%), а среди них лидирует супрастин (61,4%). Однако Н1-гистаминоблокаторы I поколения имеют ряд побочных действий, что послужило причиной появления новых антигистаминных препаратов. В настоящее время во всем мире рекомендуется применение Н1-гистаминоблокаторов II, III поколения, и перед врачом встает вопрос выбора лекарственного препарата [7]. В нашем исследовании выявлена высокая эффективность цетиризина (аллертека), фексофенадина (телфаста), акривастина (семпрекса) и лоратадина (кларифера) без статистически значимых различий препаратов (p > 0,05). Об этом свидетельствует высокий процент купирования (59,1%), значительного улучшения (37,9%) и положительной динамики (7,7%) течения ОАЗ через 30– 40 мин от начала терапии. Хороший терапевтический эффект позволил минимизировать число повторных вызовов (1,2%) и госпитализации (1,2%). При сравнении результатов лечения больных легкими ОАЗ новыми антигистаминными препаратами и препаратами I поколения (хлоропирамин) выявлена статистически значимая разница (p < 0,01) в их эффективности и количестве госпитализации. По числу повторных вызовов бригад СМП статистически значимой разницы между группами не получено (p = 0,0659).

Разберем зарегистрированные нами случаи госпитализации больного после оказанного врачом СМП лечения новыми антигистаминными препаратами (n=2). У мужчины 62 лет с диагностированной острой пневмонией развилась аллергия на пенициллин (в/м) в виде локализованной крапивницы (мелкоточечная папулезная сыпь на ягодицах, груди, животе). После приема 1 таблетки семпрекса отмечалось значительное улучшение: купирование зуда, уменьшение количества папулезных высыпаний, которые стали более бледными, госпитализация обусловлена пневмонией. У мужчины 54 лет диагностирована локализованная крапивница в месте укуса пчелы (предплечье).

Из 86 (32,1%) пациентов, получавших аллертек, в 2 случаях (2,3%) имело место побочное действие в виде головной боли. Из 90 (33,6%) пациентов, получавших семпрекс, — 1 случай (1,1%) в виде сонливости (причем до приезда СМП больная принимала димедрол). Из 49 (18,3%) пациентов, получавших кларифер, — 1 случай (2,0%) в виде головной боли (до приезда СМП больной принимал супрастин). При назначении телфаста 43 пациентам (16,0%) не было зарегистрировано ни одного побочного действия.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило высокую эффективность и безопасность применения новых Н1-гистаминоблокаторов (цетиризина, фексофенадина, акривастина, лоратадина) у пациентов с острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе, причем в легких случаях в виде монотерапии, а при среднетяжелых/тяжелых — в сочетании с глюкокортикостероидными гормонами.

Литература
  1. Верткин А. Л. Скорая медицинская помощь. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. — 368 с.
  2. Гущин И. С., Ильина Н. И., Польнер С. А. Аллергический ринит. Пособие для врачей // ГНЦ -Институт иммунологии МЗ РФ, РААКИ. — М., 2002. — 68 с.
  3. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей/ Под редакцией акад. РАМН проф. Хаитова Р. М. — М.: Медпресс-информ, 2002. — 623 с.
  4. Лусс Л. В. Хроническая рецидивирующая крапивница, проблемы диагностики и терапии. Роль антигистаминных препаратов в лечении хронической рецидивирующей крапивницы // РМЖ. — 2003. — Т. 11. — № 12. — С. 718–728.
  5. Намазова Л. С. Причины вызовов скорой медицинской помощи к больным с аллергическими заболеваниями в крупном мегаполисе // Неотложная терапия. — 2001. — №2. — С. 39–43.
  6. Chowdhury B. A., Simonart T., Pfeiffer C., Kaplan A. P. Chronic Urticaria and Angioedema // N Engl J Med. — 2002. -Jul 18. — P. 220 — 222.
  7. Hanrahan L. P., Paramore L. C. Aeroallergens, allergic rhinitis, and sedating antihistamines: risk factors for traumatic occupational injury and economic impact // Am J Ind Med. — 2003. — Oct. — 44:(4). — P. 438 — 46.
  8. Joint Task Force on Practice Parameters: The diagnosis and management of urticaria: a practice parameter part I: acute urticaria/angioedema part II: chronic urticaria/angioedema // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2000. — Dec. — 85(6 Pt 2). — P. 521 — 44.
  9. Kay G. G. The effects of antihistamines on cognition and performance // J Allergy Clin Immunol. — 2000. — Jun. — 105(6 Pt 2). — P. 622 — 7.
  10. Salomone J. Anaphylaxis and acute allergic reactions. In: Tintinalli J. E., Keleg G. D., eds. Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. New York: McGraw-Hill; 1996: 209 — 211.

А. В. Дадыкина
И. В. Духанина, кандидат медицинских наук, доцент
Л. С. Намазова, доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
К. К. Турлубеков, кандидат медицинских наук
ННПОСМП МГМСУ, Москва





Приложения



  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Рисунок 3 - 4.
    Рисунок 3. Выраженность клинических симптомов легких острых аллергозов через 30—40 мин после начала лечения (% по группам)

    Рисунок 4. Выраженность клинических симптомов среднетяжелых/тяжелых острых аллергозов через 30—40 мин после начала лечения (% по группам)
  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Таблица 1.
    Клиническая картина острых аллергических заболеваний
    Аллергические заболеванияКлинические проявления
    Аллергический ринитЗатруднение носового дыхания или заложенность носа, отек слизистой оболочки носа, выделение обильного водянистого слизистого секрета, чихание, чувство жжения в глотке
    Аллергический конъюнктивитГиперемия, отек, инъецированность конъюнктивы, зуд, слезотечение, светобоязнь, отечность век, сужение глазной щели
    Локализованная крапивницаВнезапно возникающее поражение части кожи с образованием резко очерченных округлых волдырей с приподнятыми эритематозными фестончатыми краями и бледным центром, сопровождающееся выраженным зудом
    Генерализованная крапивницаВнезапно возникающее поражение всей кожи с образованием резко очерченных округлых волдырей с приподнятыми эритематозными фестончатыми краями и бледным центром, сопровождающееся резким зудом
    Отек КвинкеЛокальный отек кожи, подкожной клетчатки или слизистых оболочек. Чаще развивается в области губ, щек, век, лба,волосистой части головы, мошонки, кистей, дорсальной поверхности стоп. Одновременно с кожными проявлениями могут отмечаться отек суставов, слизистых оболочек, в том числе гортани и ЖКТ. Отек гортани проявляется кашлем,осиплостью голоса, удушьем, стридорозным дыханием. Отек слизистой желудочно-кишечного тракта сопровождается кишечной коликой, тошнотой, рвотой
    Анафилактический шокАртериальная гипотония и оглушенность при нетяжелом течении, коллапс и потеря сознания при тяжелом течении,нарушение дыхания вследствие отека гортани с развитием стридора или бронхоспазма, боль в животе, крапивница,кожный зуд. Клиника развивается в течение часа после контакта с аллергеном (чаще в течение первых 5 мин)
  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Таблица 2.
    Половой и возрастной состав исследуемых групп. Количество легких и среднетяжелых/тяжелых острых аллергических заболеваний

    Число пациентовЦетиризин*Фексофенадин*Акривастин*Лоратадин*Итого
    Мужчины32 (37,2%)17 (39,5%)32 (35,6%)14 (28,6%)95 (35,4%)
    Возраст, лет38,2±3,129,9±3,435,0±2,834,8±5,335,1±1,7
    Женщины54 (62,8%)26 (60,5%)58 (64,4%)35 (71,4%)173 (64,6%)
    Возраст, лет40,8±2,539,2±2,835,9±2,136,3±2,238,0±1,2
    Всего86 (100%)43 (100%)90 (100%)49 (100%)268 (100%)
    39,8±1,935,6±2,335,5±1,735,9±2,237,0±1,0
    Легкие аллергозы47 (54,7%)31 (72,1%)63 (70%)28 (57,1%)169 (63,1%)
    Тяжелые аллергозы39 (45,3%)12 (27,9%)27 (30%)21 (42,9%)99(36,9%)
    Всего86 (32,1%)43 (16,0%)90 (33,6%)49 (18,3%)268 (100%)
    39,8±1,935,6±2,335,5±1,735,9±2,237,0±1,0
    * Статистическая значимость различий между группами p > 0,05.Общее число пациентов с легкими ОАЗ составило 169 (63,1%) человек, со среднетяжелыми/тяжелыми - 99 (36,9%). Распределение больных по формам ОАЗ показано на рисунках 1, 2.
  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Таблица 3.
    Причины развития острых аллергических заболеваний
    АллергенКоличество случаев (%)Итого
    ЦетиризинФексофенадинАкривастинЛоратадин
    Пыльца растений19 (22,1%)11 (25,6%)12 (13,3%)0**** 42 (15,7%)
    Пыль, шерсть8 (9,3%)5 (11,6%)2 (2,2%)0 (0%)15 (5,6%)
    Пищевая аллергия*13 (15,1%)5 (11,6%)12 (13,3%)10 (20,4%)40 (14,9%)
    Лекарственные препараты**11 (12,8%)4 (9,3%)19 (21,1%)20 (40,8%)54 (20,1%)
    Химические агенты***4 (4,6%)1 (2,3%)7 (7,8%)8 (16,3%)20 (7,5%)
    Алкоголь и его суррогаты5 (5,8%)1 (2,3%)1 (1,1%)2 (4,1%)9 (3,4%)
    Укус насекомых1 (1,2%)0 (0%)5 (5,6%)1 (2,1%)7 (2,6%)
    Неизвестно25 (29,1%)16 (37,3%)32 (35,6%)8 (16,3%)81 (30,2%)
    Всего86 (100%)43 (100%)90 (100%)49 (100%)268 (100%)
    * Цитрусовые, шоколад, орехи, ягоды, рыба и морепродукты, мед, яйца. ** НПВС, антибиотики, нистатин, противостолбнячная сыворотка, препараты железа, витамины, БАД. *** Моющие средства, краска для волос, крем, дезодорант. **** В выборке преобладают вызовы (n=42) с октября 2002 г. по март 2003 г.
  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Таблица 4.
    Причины аллергии в анамнезе
    АллергенКоличество пациентов (%)Итого
    ЦетиризинФексофенадинАкривастинЛоратадин
    Пыльца растений14 (23,3%)10 (29,4%)11 (22,9%)2 (9,5%)37 (22,7%)
    Пыль7 (11,7%)1 (2,9%)2 (4,2%)0 (0%)10 (6,1%)
    Шерсть животных0 (0%)1 (2,9%)0 (0%)0 (0%)1 (0,6%)
    Пищевая аллергия11 (18,3%)7 (20,8%)11(22,9%)5 (23,8%)34 (20,9%)
    Лекарственные препараты6 (10,0%)5 (14,7%)10 (20,8%)8 (38,1%)29 (17,8%)
    Химические агенты0 (0%)1 (2,9%)3 (6,3%)1 (4,8%)5 (3,1%)
    Алкоголь и его суррогаты0 (0%)1 (2,9%)0 (0%)0 (0%)1 (0,6%)
    Поливалентная13 (21,7%)5 (14,7%)2 (4,2%)1 (4,8%)21 (12,9%)
    Неизвестно9 (15,0%)3 (8,8%)9 (18,7)4 (19,0%)25 (15,3%)
    Отягощенный анамнез60 (100%)34 (100%)48 (100%)21 (100%)163 (100%)
    (69,8%)(79,1%)(53,3%)(42,9%)(60,8%)
    Впервые в жизни26 (30,2%)9 (20,1)42 (46,7%)28 (57,1%)105 (39,2%)
    Всего86 (100%)43 (100%)90 (100%)49 (100%)268 (100%)
  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Таблица 5.
    Лекарственные средства, применяемые для лечения ОАЗ до вызова бригады СМП
    Терапия до СМПКоличество пациентовИтого
    Антигистаминные препараты I поколения70 (100%)64,2%
  • хлоропирамин (супрастин)
  • 43 (61,4%)
  • мебгидролин (диазолин)
  • 10 (14,3%)
  • клемастин (тавегил)
  • 9 (12,9%)
  • дифенгидрамин (димедрол)
  • 7 (10,0%)
  • прометазин (пипольфен)
  • 1 (1,4%)
    Антигистаминные препараты II и III поколений*87,3%
    Комбинированное лечение**1412,9%
    Другие лекарственные средства***1715,6%
    Общее число случаев проведенного лечения109 (40,7%)100%
    Не проводилось159 (59,3%) 
    Всего268 (100%) 

    * Кларитин, аллертек, семпрекс.
    ** Сочетание супрастина с глюконатом кальция, димедролом, пипольфеном, диазолином, эуфиллином.
    *** Эуфиллин, кетотифен, глюконат кальция, капли в нос.

  • Лечение ОАЗ новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе - Таблица 6.
    Эффективность лечения больных острыми аллергозами на догоспитальном этапе «новым» и «традиционным» методами
    Эффект терапииСупрастин Новые Н1-гистаминоблокаторыСтатистическая значимость различий
    Купирование19 (10,1%)100 (59,1%)p < 0,01
    Улучшение118 (62,4%)64 (37,9%)p < 0,01
    Без динамики52 (27,5%)5 (3,0%)p < 0,01
    Всего189 (100,0%)169 (100%)p > 0,05
    Госпитализация38 (20,1%)2 (1,2%)p < 0,01
    Повторный вызов9 (4,8%)2 (1,2%)p = 0,0659
Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: