Эффективность и безопасность применения конвульсофина (вальпроат кальция) в неврологической практике

Эпилепсия — это одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, отмечающееся многообразием клинических проявлений, различным течением и прогнозом. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высоком уровне заболеваемости во всех возрастных группах, особенно у детей и пожилых. Во взрослой популяции регистрируются 40—70 случаев на 100 тыс. человек [9], с преобладанием фокальных, или парциальных, эпилепсий, причем с возрастом отмечается неуклонный рост их распространенности, преимущественно за счет симптоматических форм. Развитие в последнее время нового научно-практического направления — эпилептологии — способствовало значительному прогрессу в изучении патогенеза эпилепсии, совершенствовании методов диагностики, лечения и реабилитации [1].

Проблема лечения эпилепсии продолжает оставаться наиболее актуальной, поскольку рациональная медикаментозная терапия позволяет в 70–80% случаев достичь ремиссии заболевания и улучшить качество жизни пациентов. С появлением в последние годы антиконвульсантов «нового поколения» терапевтические возможности значительно расширились, вместе с тем, базовыми противоэпилептическими препаратами по-прежнему остаются карбамазепин и вальпроаты. Вальпроаты успешно применяются для лечения эпилепсии на протяжении уже более 20 лет. Их несомненным достоинством является широкий терапевтический спектр действия. Традиционно вальпроаты — препараты первого ряда в терапии генерализованных форм эпилепсии, кроме того, они также показали эффективность и при парциальных эпилепсиях. Исходя из этого, большинство западных специалистов используют вальпроаты при всех формах эпилепсий как препарат первого выбора [3]. В отличие от другого базового противоэпилептического средства — карбамазепина (финлепсина), вальпроаты не вызывают парадоксального учащения приступов и могут применяться при абсансах и миоклонических припадках. Полагают, что механизм действия вальпроатов связан с увеличением содержания в головном мозге тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) путем ингибирования фермента ГАМК-трансферазы, метаболизирующего ГАМК.

В России в последнее время специалисты все чаще отмечают высокую эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты — конвульсофина. По данным ряда авторов [2,5], конвульсофин по своей эффективности не только не уступает другим вальпроатам, но даже превосходит их.

Конвульсофин был синтезирован в 1973 г. фармацевтической фирмой AWD (Германия). Одна таблетка конвульсофина содержит 300 мг кальциевой соли вальпроевой кислоты. Быстрое и хорошее всасывание препарата позволяет достичь терапевтически действующей концентрации в крови через 3-4 ч после приема, а стабильной концентрации в плазме крови — уже спустя трое суток от начала лечения. Большая часть препарата (90%) связывается с белками плазмы крови, при этом его терапевтическая концентрация в плазме крови составляет от 50 до 100 мкг/мл с колебаниями до 40%. Период полувыведения конвульсофина в среднем около 7-8 ч, что определяет необходимость трехкратного приема препарата. Как и другие вальпроаты, конвульсофин метаболизируется в почках и печени, не вызывая активации ее ферментативной системы. Конвульсофин рекомендован как препарат выбора при монотерапии генерализованных припадков (абсансов, миоклонических, тонико-клонических), при терапии фокальных и вторично-генерализованных припадков у взрослых и детей (см. таблицу 1), а также как резервный препарат при комбинированной терапии симптоматической парциальной эпилепсии [3].

С целью оценки эффективности и безопасности применения конвульсофина для лечения идиопатической и криптогенной форм эпилепсии нами обследованы 44 пациента в возрасте от 8 до 58 лет (средний возраст 25 лет), из них семь детей и 37 взрослых пациентов. В исследование были включены 33 женщины и 11 мужчин. Генерализованная форма эпилепсии диагностирована у 14 пациентов, парциальная — у 30 человек. Распределение пациентов по формам генерализованной эпилепсии было следующим: идиопатическая эпилепсия с большими судорожными припадками — семь больных, детская абсанс-эпилепсия — двое, юношеская абсанс-эпилепсия — трое, и юношеская миоклоническая эпилепсия — двое. В группе парциальных форм эпилепсии преобладала височная — 19, в меньшем числе наблюдений отмечены лобная — девять и затылочная — две. По частоте приступов доминировали вторично-генерализованные — 17 больных; сложные и простые парциальные припадки отмечались в 13 и 10 случаях соответственно. У 10 пациентов наблюдалось сочетание нескольких типов фокальных припадков. Средняя длительность заболевания в группе генерализованных эпилепсий составляла 3,4 года, что достоверно ниже (р<0,05), чем в группе парциальных эпилепсий (9,8 лет). Частота приступов в группе генерализованных эпилепсий варьировала от нескольких раз в сутки (абсансы) до нескольких раз в год (генерализованные тонико-клонические припадки). В группе парциальных эпилепсий частота приступов составляла от нескольких раз в неделю (простые парциальные припадки) до нескольких раз в год (вторично-генерализованные припадки). В неврологическом статусе у большинства пациентов (29) патологии не выявлено, у остальных 15 отмечалась неврологическая микросимптоматика в виде рефлекторного пирамидного синдрома, диффузной мышечной гипотонии, симптома Хвостека. Большая часть этих больных страдали парциальными формами эпилепсии. Все вошедшие в исследование пациенты не имели убедительных когнитивных нарушений и были социально адаптированы. Для исключения симптоматического характера припадков, всем пациентам до начала исследования проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. По результатам нашего исследования, очаговых изменений в головном мозге больных как генерализованной, так и парциальной формами эпилепсии выявлено не было. У восьми взрослых пациентов с парциальными формами эпилепсии на МРТ определялась внутренняя гидроцефалия, признаки атрофии коры полушарий мозга преимущественно височных и лобных отделов. Полученные МР-изменения не коррелировали с возрастом пациентов, дебютом, продолжительностью и тяжестью течения заболевания.

До назначения конвульсофина 24 пациента противосудорожную терапию не получали, и конвульсофин применялся у них в качестве стартовой терапии. Остальным 20 больным конвульсофином заменяли другие недостаточно эффективные у этих пациентов противосудорожные препараты (фенобарбитал — 3, карбамазепин — 7, вальпроат Na — 10). Конвульсофин использовался в качестве монотерапии. В среднем, стартовая доза препарата составляла 5–10 мг/кг/сут с постепенным увеличением до средней терапевтической дозы (от 750 до 2100 мг/сут), что соответствовало 15—20 мг/кг/сут для взрослых пациентов и 25—30 мг/кг/сут у детей. Суточную дозу распределяли на три приема. Для более точной оценки эффективности проводимой терапии пациенты вели дневник приступов, в котором фиксировали частоту и время возникновения пароксизмальных расстройств.

Анализ эффективности лечения проводился по следующим критериям: полное купирование припадков, значительное улучшение (уменьшение их частоты более чем на 50%), незначительное улучшение (уменьшение частоты менее чем на 50%) и отсутствие эффекта. Под влиянием конвульсофина в группе генерализованных эпилепсий припадки полностью купировались у 10 больных и сократились более чем на 50% у четырех больных. Терапевтический контроль в первую очередь велся за абсансами и миоклоническими припадками, существенный эффект отмечен и при генерализованных тонико-клонических припадках. Наши данные соответствуют результатам предыдущих исследований, касающихся эффективности конвульсофина при генерализованных формах эпилепсии. По данным Л. В. Калининой и С. В. Пилия [4], лучшие результаты при терапии конвульсофином идиопатических форм эпилепсии у детей и подростков получены при детской абсанс-эпилепсии и юношеской миоклонической эпилепсии. Несколько меньший эффект отмечен при юношеской абсанс-эпилепсии. Конвульсофин был эффективен и у больных с парциальными формами эпилепсии: ремиссии удалось достичь в семи случаях, значительного улучшения в 14, незначительное улучшение наступило в шести случаях. Более выраженный терапевтический эффект конвульсофина отмечен при вторично-генерализованных и простых парциальных приступах. Терапевтический эффект отсутствовал у троих больных с комплексными парциальными припадками. Незначительный (менее 50%) эффект и отсутствие «ответа» на терапию наблюдались у пациентов с височной и лобной формами эпилепсии и длительным анамнезом заболевания. В целом, большая эффективность терапии отмечена у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания, что подтверждает положение о необходимости своевременной адекватной терапии эпилепсии. Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) проводилось всем больным до начала лечения и в дальнейшем при оценке эффективности проводимой терапии. При отсутствии в рутинной ЭЭГ эпилептиформной активности и недостаточной определенности характера приступов дополнительно проводился видеоЭЭГ-мониторинг (в том числе после депривации сна), что позволило не только детерминировать особенности приступов, но и выявлять субклиническую эпилептиформную активность на ЭЭГ. У 36 больных до начала терапии регистрировалась эпилептиформная активность: очаговая — у 24 пациентов из 30 человек с парциальными эпилепсиями, диффузная — у 12 из 14 больных с генерализованной формой эпилепсии. У остальных восьми пациентов выявлялись неспецифические изменения электрической активности мозга (6) либо изменения отсутствовали (2). Через три месяца от начала терапии положительная динамика в виде исчезновения генерализованной и очаговой эпилептиформной активности на ЭЭГ отмечалась у большинства пациентов. Очаговая эпилептиформная активность продолжала сохраняться на фоне терапии конвульсофином у пяти пациентов с парциальной височной эпилепсией, что коррелировало с незначительным клиническим эффектом.

В результате исследования выявлена хорошая переносимость препарата. Во всех наших наблюдениях применение конвульсофина сопровождалось минимальными побочными эффектами: увеличением веса (10), дисменореей (3), диспептическими расстройствами (3), появлением тремора рук (2), алопецией (1). При появлении побочных эффектов или недостаточной эффективности лечения проводился мониторинг препарата в крови (на системе ТДХ с помощью флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа), что позволило корректировать дозу конвульсофина в процессе дальнейшей терапии. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изжога) возникали в первые два месяца от начала терапии и затем купировались самостоятельно. Применение конвульсофина сопровождалось повышением аппетита у большинства пациентов и соответствовало достоверному увеличению веса у 10 больных в первые месяцы от начала терапии. При этом пациенты не рассматривали незначительное увеличение веса как отрицательный побочный эффект и часто вообще не обращали на это внимание. Исходя из терапевтической эффективности конвульсофина, при появлении минимальных побочных эффектов лечение не прерывалось. Учитывая, что в числе побочных эффектов вальпроатов (и соответственно конвульсофина) отмечены лейкопения, тромбоцитопения, угнетение агрегации тромбоцитов, поражение печени, с целью их своевременной диагностики мы проводили мониторинг общего анализа крови, коагулограммы, биохимических показателей (АСТ, АЛТ, креатинина, общего билирубина) до начала терапии и спустя три, шесть, девять месяцев от начала лечения. Временная субклиническая тромбоцитопения (до 140 тыс. тромбоцитов) была выявлена у двоих пациентов, при этом показатели нормализовались самостоятельно, без снижения дозы. Другие лабораторные показатели были в пределах нормы. Ни в одном случае не отмечалось тяжелых и угрожающих жизни ПЭ.

При переходе с приема депакина на конвульсофин в равноценных дозах ни у одного больного не отмечалось учащение припадков или появление новых побочных эффектов. Напротив, уменьшение частоты припадков было зафиксировано у шести из десяти пациентов, ранее получавших депакин. Таким образом, конвульсофин по своей терапевтической эффективности при лечении как генерализованных, так и парциальных приступов не уступает депакину, что согласуется с данными предыдущих исследований. Ряд работ по сравнительной эффективности кальциевой и натриевой соли вальпроевой кислоты показали преимущество конвульсофина при различных формах как генерализованной, так и локализационно-обусловленной форм эпилепсии [5, 6]. По данным С. А. Громова соавт. [2], конвульсофин по своим терапевтическим свойствам опережал другие вальпроаты в купировании миоклонических приступов и типичных абсансов. Большую эффективность конвульсофина объясняют различиями фармакокинетики этого противосудорожного средства. Оба препарата являются производными вальпроевой кислоты, однако, как было доказано W. Siegmund [7], конвульсофин всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением: Тмакс конвульсофина составляет от 0,63 до 3,7 ч, депакина — 1,4—18,9 ч. Кривая всасывания с достижением максимальной концентрации в плазме кальциевой соли вальпроевой кислоты имеет более низкое плато: Смакс 53,8 +/- 10,3 г/мл против Смакс 57,1 +/- 13,8 для натриевой соли. В связи с незначительным стандартным отклонением параметров Тмакс и Смакс терапевтическая безопасность конвульсофина выше. Необходимо также подчеркнуть фармакоэкономический аспект терапии: при среднесуточной дозе 1000 мг стоимость лечения конвульсофином составляет 11 долларов в месяц, депакином — от 17 до 27 долларов в месяц (в зависимости от формы препарата) [8].

На основании полученных данных можно сделать заключение, что конвульсофин является эффективным и безопасным препаратом для лечения как генерализованных, так и парциальных форм эпилепсии у взрослых и детей.

Литература

1. Бурд Г. С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1995. - № 3. - Т. 95. - С. 4-12.
2. Громов С. А., Харитонов Р. А., Шустин В. А., Смирнов Д. П., Зайцев Д. Б. Конвульсофин в терапии эпилепсии//Сб. докладов симпозиума "Нейропсихотропные препараты", 22-23 ноября 1994 г. - М.
3. Зенков Л. Р. Лечение эпилепсии. - М., 2001. - С. 57-61.
4. Калинина Л. В., Пилия С. В. Конвульсофин (вальпроат кальция) в лечении идиопатической эпилепсии у детей и подростков. Лечение нервных болезней. - 2001. - №1. - С. 36-39.
5. Шанько Г. Г., Ивашина Е. Н., Чарухина Н. М. Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей. - Медицинские новости, 2001. - №9. - C. 57-61.
6. H. Klepel, H. Gebelt, D. Hobusch. "Конвульсофин в лечении эпилепсии у детей и подростков". - Dt, Gesundh,-Wesen 38(1983), Heft2, С.83-86.
7. Siegmund W. Ernst-Moritz-Arndt-Universtaet. Bericht Trial BAVA 0592/
8. Цены дистрибьютора Протек на 12.04.03.
9. E. Leppik. Contemporary diagnosis and management of the patient with epilepsy, 2001, p.6