Роль иммуномодулятора гепон в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей

Вопросы рациональной терапии острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей были и до настоящего времени остаются одной из наиболее актуальных проблем педиатрии. Основная роль в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной этиологии (шигеллез, сальмонеллез и др.) традиционно отводится антибиотикам и химиопрепаратам. В большинстве случаев адекватно проводимая антибактериальная терапия кишечных инфекций, регидратация и дезинтоксикационные мероприятия позволяют добиться клинического выздоровления и санации организма от возбудителя. Определенные трудности, связанные с постановкой этиологического диагноза ОКИ у детей в ранние сроки от начала заболевания, широкое распространение антибиотикоустойчивых штаммов бактерий — все эти факторы могут рассматриваться в качестве причин низкой клинической эффективности (или неэффективности) выбранного для этиотропной терапии «стартового» антибактериального препарата. Как правило, дальнейшая терапевтическая тактика в этих случаях традиционно предполагает дополнительное назначение или замену препарата на антибиотики «резерва». При этом нередко не учитываются другие возможные причины отсутствия эффекта от проводимой антибактериальной терапии, такие, как иммунодепрессия местного звена иммунитета, дисбиоз кишечника, возникающие как исходное (до заболевания) состояние организма либо развившиеся в результате инфекционного процесса, в том числе и в ходе проводимой антибактериальной терапии.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что состояние микробиоценоза кишечника и адекватность иммунного ответа организма на внедрение возбудителя ОКИ во многом определяют не только возможность развития заболевания, но и его тяжесть, продолжительность острого периода, цикличность, сроки освобождения организма от патогенов и исход болезни. Многочисленные исследования состояния микробиоценоза кишечника и иммунного статуса, в том числе и проведенные в нашей клинике, позволили установить, что уже в начальном периоде ОКИ у детей (второй-третий день болезни) более чем в 80% случаев имеют место дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника и существенные нарушения иммунного статуса в сторону угнетения клеточного звена иммунитета [3, 6, 8, 9, 12]. В динамике заболевания, особенно при использовании в комплексной терапии ОКИ антибиотиков широкого спектра действия, нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника прогрессируют.

Роль нормальной микрофлоры кишечника в механизмах естественной резистентности заключается, прежде всего, в конкуренции с патогенами за рецепторы слизистой оболочки кишечника на стадии их первичной адгезии и колонизации. Под влиянием микрофлоры происходит активация системы комплемента и фагоцитоза, усиление выработки IgМ, нормальных секреторных антител к антигенам, общим с антигенами патогенной флоры. Таким образом, микрофлора не только стоит «на первом рубеже» защиты организма от кишечных инфекций, но и принимает активное участие в элиминации возбудителей из кишечника за счет антагонистической активности, стимуляции местного звена иммунитета, играющего основную роль в санации организма от возбудителей кишечных инфекций.

При изучении показателей клеточного и гуморального звена иммунитета [10, 12] нами было установлено, что при ОКИ у детей выраженные дисбиотические изменения в микрофлоре всегда сопровождаются угнетением иммунной системы, главным образом Т-хелперного звена иммунитета. Так, уже в начальном периоде ОКИ бактериальной этиологии количественное содержание ОКТ3 снижалось до 34—38,5% (при норме 64,0±7,5%), ОКТ4 — до 22—24,7% (при норме 38,6±8,7%). При лечении среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ у детей антибиотиками широкого спектра действия происходит дальнейшее снижение этих показателей, а дисбиотические изменения прогрессируют. Показатели количественного содержания в сыворотке крови В-клеток, иммуноглобулинов классов А, М и G оставались без значительных изменений. Включение в комплексную терапию ОКИ комплексного иммуноглобулинового препарата КИП, кефира «Бифидок», БАД «Фаворит» (автолизат пекарских дрожжей) способствует существенному улучшению показателей иммунитета, количественного и качественного состава микрофлоры кишечника. У этих больных быстрее исчезают симптомы инфекционного токсикоза (интоксикации) и диарейный синдром, достоверно сокращается средняя продолжительность острого периода заболевания, повышается и санирующая эффективность антибактериальной терапии [8, 9, 10, 12, 13]. В последние годы в комплексной терапии ОКИ у детей стали использовать рекомбинантные интерфероны (виферон в свечах, реаферон в микроклизмах, энтальферон в таблетках, кипферон и др.). При использовании этих препаратов усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, что приводит к ингибированию и элиминации возбудителей ОКИ, предупреждению затяжного течения и осложнений [3, 7, 14]. Таким образом, включение в комплексную терапию ОКИ у детей препаратов, нормализующих количественный и качественный состав микрофлоры кишечника или обладающих иммуномодулирующим действием, может считаться патогенетически обоснованным, что подтверждается клиническими исследованиями.

Цель исследования — изучение клинической эффективности, санирующего воздействия, а также влияния на микробиоценоз кишечника нового отечественного иммуномодулятора гепон (регистр. №000015/04-2001), применяемого при среднетяжелых формах кишечных инфекций у детей. Гепон является представителем нового класса иммунорегуляторных пептидов, синтетических гомологов шарнирной области эзрина, играющего в организме важную иммунорегуляторную роль. В основе иммуномодулирующего действия гепона лежат индукция интерферонов и цитокинов, активация моноцитов и нейтрофилов, усиление продукции IgG-антител, специфичных в отношении возбудителей различных инфекций как вирусной, так и бактериальной этиологии. Клиническая эффективность и иммуномодулирующее действие изучались главным образом при инфекционных заболеваниях вирусной этиологии [1, 2, 5].

Наряду с общим иммуномодулирующим влиянием, гепон обладает выраженным противовоспалительным и противовирусным действием, а также эффективно индуцирует регенераторные процессы. Важной особенностью гепона является активация местного иммунитета слизистых и эпителиальных оболочек. Местное действие гепона продемонстрировано при лечении урогенитальных инфекций, а также эрозивно-язвенных поражений слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки [2, 4, 11].

Клинические исследования проводились на базе кишечного отделения ДГКБ №9 (г. Москва) клиники кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ. Под нашим наблюдением находились 50 больных со среднетяжелыми формами ОКИ в возрасте 3—14 лет. Все пациенты поступали в стационар в первые два-три дня от начала заболевания и получали общепринятую базисную терапию (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства), из них — 20 детей (группа сравнения) в качестве средства этиотропной терапии принимали фуразолидон и еще 30 (основная группа) — фуразолидон в сочетании с гепоном. Другие препараты с этиотропным действием (энтеросорбенты) и пробиотики этим больным не назначались. Гепон назначался per os по 1 мг на прием в виде (1 мг в 1 мл) раствора 0,1% два раза в сутки пяти–семидневным курсом. Группы были сопоставимы по возрасту, тяжести заболевания, типу диареи и топике поражения ЖКТ (энтерит, колит и др.). В обеих группах преобладали дети школьного возраста (58%) с инвазивным типом диареи (76%), ведущее место занимали колиты (22%) и энтероколиты (44%). Этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 36 из 50 больных (72%), в том числе — шигеллез Зонне и Флекснера у 17 (47,2%), сальмонеллез — у шести (16,7%), клебсиеллез — у 10 (27,8%), и ОКИ энтеробактерной этиологии — у трех (8,3%). При постановке диагноза учитывались результаты бактериологического и серологического (РНГА) исследований, ПЦР-диагностики и исследований испражнений больных на дисбиоз. Клинический диагноз ОКИ, вызванных представителями УПМ, устанавливался только при их высокой (108 — 1010 КОЕ/гр.) концентрации в испражнениях больных.

При анализе клинических симптомов ОКИ в сравниваемых группах больных было установлено, что практически у всех больных (90%), получавших в комплексной терапии гепон, имела место положительная динамика симптомов уже в первые два-три дня лечения, в то время как при этиотропной монотерапии фуразолидоном она отмечалась лишь в 60% случаев. На третий день лечения гепоном у 63% больных полностью исчезли симптомы инфекционного токсикоза (интоксикация, токсикоз с эксикозом, лихорадка и др.), а у 40% детей наступило полное клиническое выздоровление с нормализацией частоты и характера стула, тогда как в группе сравнения эти симптомы исчезли лишь у 30 и 20% больных соответственно. Лечение фуразолидоном среднетяжелых форм ОКИ бактериальной этиологии было эффективным (клиническое выздоровление по окончании пятидневного курса) лишь в 45% случаев, при дополнительном включении в комплексную терапию иммуномодулятора гепон клиническая эффективность возрастала до 80% случаев, одновременно увеличивался и процент больных (с 46,6 до 71,4%) с полной элиминацией возбудителей ОКИ из организма. Нормализация стула наступила на седьмой день лечения практически у всех (93%) больных, получавших гепон, в то время как при монотерапии фуразолидоном у 25% больных сохранялся патологический стул с примесями (слизь, зелень, непереваренные комочки).

При статистической обработке средней продолжительности выявления основных клинических симптомов ОКИ в сравниваемых группах больных (см. таблицу 1) было установлено, что при дополнительном включении в комплексную терапию иммуномодулятора гепон с первых дней лечения симптомы инфекционного токсикоза (вялость, сниженный аппетит, лихорадка и др.) и диарейный синдром исчезают быстрее. Так, средняя продолжительность всех клинических проявлений инфекционного токсикоза при дополнительном включении в комплексную терапию гепона сократилась с 4,15±0,19 дня до 3,57±0,18 дня (p < 0,05) и диарейного синдрома — с 6,35±0,36 дня до 4,35±0,25 дня (p < 0,05). Различия, касающиеся снижения аппетита, рвоты и болевого синдрома, оказались статистически недостоверными (p > 0,05).

При изучении количественного и качественного состава микрофлоры кишечника в динамике заболевания у 20 больных, получавших лечение по схеме «гепон + фуразолидон», и у 15 детей, принимавших только фуразолидон, установлено, что до начала лечения (второй-третий день болезни) у большинства больных обеих групп (до 80% случаев) имели место дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника. Количество бифидобактерий у 24 из 35 больных (70%) снизилось до 106 — 102 КОЕ/гр., вплоть до полного их отсутствия в испражнениях, лактобактерий выявлялось менее 106 КОЕ/гр. — у 54% больных, энтерококков — у 43% детей. Напротив, количество эшерихий коли превышало нормальное их содержание в кале (106–107 КОЕ/гр.) у 60% больных, в том числе — лактозонегативных — в 30% случаев, и гемолитических — у 20% детей. У 37% больных в высоких концентрациях (108–1010 КОЕ/гр.) высевались представители условно-патогенной микрофлоры (УПМ — клебсиеллы пневмония, энтеробактер) и грибы рода Candida.

На пятый–седьмой день лечения в группе больных, получавших фуразолидон, дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника прогрессировали. Количество больных с нормальным логарифмом концентрации бифидобактерий уменьшилось с 47 до 13%, лактобактерий — с 60 до 40%, энтерококков с 47 до 13% случаев. При дополнительном включении в комплексную терапию иммуномодулятора гепон происходило достоверное повышение логарифма концентрации бифидо-, лактобактерий и энтерококков, в меньшей степени — эшерихий коли. Исходная высокая (104 — 106) концентрация грибов рода Candida под влиянием гепона снижалась, вплоть до полной их элиминации. В группе детей, получавших гепон, количество больных с нормальным логарифмом концентрации бифидобактерий увеличилось с 20 до 55%, лактобактерий — с 35 до 80%. В отношении количественного содержания эшерихий и энтерококков в обеих группах больных более чем в половине случаев (65%) их концентрация превышала норму.

Сравнительная оценка санирующей эффективности схем лечения показала, что при этиотропной монотерапии фуразолидоном повторный высев шигелл Зонне и Флекснера имел место у 42,8% больных, сальмонелл — у 66,7%. Клебсиеллы пневмония и энтеробактер оказались практически нечувствительны к фуразолидону (в 75% случаев они высевались на фоне лечения в высоких концентрациях). При лечении ОКИ у детей по схеме «фуразолидон + гепон» санирующая эффективность в отношении патогенных возбудителей значительно возрастала. Так, после лечения гепоном шигеллы высевались лишь у 20% детей, сальмонеллы — у 33%, клебсиеллы пневмонии — у 16%.

Лечение фуразолидоном в контрольной группе было совершенно неэффективным в отношении грибов рода Candida (санирующая эффективность 0). Напротив, лечение гепоном позволило значительно уменьшить высеваемость кандид, санирующий эффект от терапии гепоном был зарегистрирован в 53% случаев.

Таким образом, дополнительное включение иммуномодулятора гепон в комплексную терапию острых кишечных инфекций у детей с первых дней болезни, пяти–семидневным курсом через рот, в суточной дозе 2 мг в виде раствора 0,1% способствует:

• исчезновению симптомов инфекционного токсикоза (интоксикации) на третий день у 63% больных (вместо 30% при монотерапии фуразолидоном);
• нормализации частоты и характера стула на пятый день лечения у 80% больных (вместо 45% при монотерапии фуразолидоном);
• достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания с 6,35±0,36 дня (при этиотропной монотерапии фуразолидоном) до 4,35±0,25 дня (при лечении гепоном);
• повышению санирующей эффективности антибактериальной терапии (фуразолидон) в отношении патогенных (шигеллы, сальмонеллы) и условно-патогенных бактерий (клебсиеллы, пневмония, энтеробактеры, грибы рода Candida); после окончания пятидневного курса лечения гепоном санирующий эффект был достигнут в 71,4% случаев (по сравнению с 46,6% случаев при терапии фуразолидоном без гепона);
• нормализации количественного и качественного состава микрофлоры кишечника (дисбиоза) - бифидо-, лактобактерий, эшерихий и энтерококков, в то время как при монотерапии фуразолидоном дисбиотические изменения микрофлоры кишечника в процессе лечения нарастают.

Препарат хорошо переносится больными, удобен к применению, особенно при наличии частой рвоты. Побочных реакций, связанных с приемом препарата, не выявлено.

Иммуномодулятор гепон может быть рекомендован для внедрения в клиническую педиатрическую практику с целью интенсификации этиопатогенетической терапии среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ у детей, нормализации нарушенного микробиоценоза кишечника и клеточного (местного) звена иммунитета.

Кроме того, представленные данные доказывают перспективность использования гепона для лечения дисбактериозов кишечника, а также с целью профилактики дисбактериозов при использовании антибиотиков.