К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных

Холестаз беременных (ХБ) — относительно доброкачественное заболевание, которое проявляется зудом кожи, обычно в сочетании с умеренной холестатической желтухой. ХБ развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов. Частота ХБ составляет один случай на 2000—6000 беременных.

Этиология и патогенез холестаза беременных до сих пор обсуждаются. Предполагается, что существенную роль в его развитии играют генетические факторы (имеются семейные случаи заболевания). У женщин с ХБ существует, по-видимому, генетически обусловленная повышенная чувствительность к эстрогенам. Повышение содержания эстрогенов в организме этих женщин приводит к развитию холестаза. Беременность, таким образом, играет роль триггерного фактора — известно, что к концу нормальной беременности содержание эстрогенов в организме увеличивается в 1000 раз. Полагают, что в основе патогенеза ХБ лежит адаптивная анаболическая реакция гепатоцитов: в частности, усиление синтеза холестерина в печени, связанное с развивающимися в организме эндокринными сдвигами. У лиц с определенной конституциональной предрасположенностью эти сдвиги ведут к нарушению желчеобразования и желчевыделения.

При морфологическом исследовании ткани печени видны минимальные изменения в виде признаков центролобулярного холестаза (наличие желчных тромбов и расширение желчных капилляров, желчный пигмент в гепатоцитах). Некробиотические, воспалительные изменения в большинстве случаев отсутствуют. Электронно-микроскопически выявляются типичные изменения, свойственные внутрипеченочному холестазу (расширение желчных капилляров, потеря микроворсинок, скопление пигмента в цитоплазме клеток).

Клинические симптомы заболевания появляются в большинстве случаев в последнем триместре беременности и лишь в 20—30% случаев — во II триместре. Важнейший признак — зуд кожи (pruritas), усиливающийся ночью. Иногда он настолько мучителен, что приходится искусственно прерывать беременность. В типичных случаях желтуха возникает через одну-две недели после манифестации кожного зуда, нередко еще позже, а в отдельных случаях и вовсе отсутствует. Желтуха чаще выражена слабо или умеренно, достигает максимума в течение нескольких дней и сохраняется почти на постоянном уровне до родов. Из других симптомов возможны тошнота, слабость, снижение аппетита, неприятные ощущения в правом подреберье (встречаются редко). Величина и консистенция печени в большинстве случаев не изменяются, селезенка не увеличивается. Характерно потемнение мочи, в то же время посветление кала отмечается лишь у отдельных больных. Симптомы заболевания исчезают лишь после родов — вначале проходит зуд (как правило, в течение одного-двух дней, редко до двух недель), а затем и желтуха (обычно за одну-две недели, но не позже, чем через четыре недели) [2, 7, 10].

Беременные с холестатической желтухой всегда требуют особого внимания терапевтов и акушеров-гинекологов. Большие трудности испытывают практикующие врачи, как дифференцируя подпеченочный и внутрипеченочный холестаз, так и проводя лечебные мероприятия и решая вопрос о сохранении беременности. Фактором риска развития обострений или осложнений при поражении печени в связи с беременностью является наличие до ее наступления признаков активности печеночного процесса и/или холестаза.

Холестаз беременных подразумевает наличие холестатического гепатоза, лежащего в основе заболевания. Однако мы полагаем, что при рецидивирующем холестазе на фоне повторной беременности при неблагоприятных условиях может развиться и стеатогепатит, о чем свидетельствует значительное повышение трансаминаз и других маркеров цитолиза, выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома.

По мнению В. И. Ивашкина [3], которое мы полностью разделяем, существуют различные клинические варианты холестаза беременных. Первый вариант — однокомпонентный, или парциальный билирубиновый, холестаз, при котором нарушаются преимущественно образование и секреция билирубина, имеет место кожный зуд, тогда как другие биохимические параметры холестаза мало выражены, т. е. сохранены образование и выделение других компонентов желчи. Второй вариант холестаза — парциальный холеацидный, при котором преимущественно поражается механизм, отвечающий за акцепцию или секрецию желчных кислот при нормальном транспорте остальных желчных компонентов. Прогноз при этом варианте всегда хуже.

Мучительный зуд, тревожный неврологический статус, геморрагические проявления из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов создают угрозу преждевременных родов, послеродовых кровотечений, а гипоксия на фоне холемии ведет к гипотрофии плода.

К гепатологу эти больные попадают после длительного и безуспешного лечения у дерматолога и аллерголога по поводу кожного зуда. При возникновении желтухи врачи-терапевты расценивают сложившуюся ситуацию, особенно при наличии «сосудистых звездочек» (что бывает довольно часто при гиперэстрогении), как проявление гепатита и либо направляют таких пациенток в инфекционный стационар, либо начинают терапию гепатопротекторами и, того хуже, холеретиками, причем зачастую применяются устаревшие и ненадежные медикаментозные средства. Между тем известно, что некоторые гепатопротекторы могут усугубить холестаз, вызывая «запирательный» эффект билиарного полюса гепатоцита.

Диагностика ХБ в ряде случаев представляет значительные трудности, так как у каждой больной присутствует полный набор маркеров холестаза (увеличение прямого билирубина, холестерина (ХС), щелочной фосфатазы (ЩФ)) [1, 2].

У 37 пациенток, за которыми велось наблюдение, был верифицирован синдром внутрипеченочного холестаза. Это были женщины в возрасте от 17 до 36 лет, 10 из них имели повторную беременность. Из них 24 женщины были направлены в клинику терапевтами, три — инфекционистами, две — невропатологами, одна — генетиком, четыре — гематологом, три — переведены из хирургических отделений.

20 беременным при направлении был поставлен диагноз «хронический гепатит», четырем — «гепатит с переходом в цирроз», трем — «болезнь Вильсона-Коновалова», двум — «цирроз печени», и восьми — «холестаз беременных».

При обследовании в стационаре все больные были проконсультированы инфекционистом и гематологом, проводилось исследование на маркеры гепатитов В и С. При этом диагноз в группе «хронический гепатит» пересмотрен у большинства больных (12), у одной больной выявлены цитомегаловирусная инфекция и гепатит, у двух больных диагностирован микросфероцитоз, желтуха носила смешанный характер, у трех пациенток подтверждена болезнь Вильсона-Коновалова, у двух женщин гепатомегалия и внутрипеченочный холестаз развились на фоне лечения туберкулостатиками и тиреостатиками. Таким образом, наибольшую группу (16 человек) составили больные с внутрипеченочным холестазом (восемь человек из группы «хронический гепатит»).

50% больных с идиопатическим холестазом беременных имели повторную беременность, у 25% женщин были по две-три беременности ранее, которые закончились либо родами мертвого плода, либо спонтанными выкидышами на ранних сроках, либо имелись признаки внутриутробной гипоксии и гипотрофии у новорожденных, умерших на первом месяце жизни.

Верификация диагнозов у беременных с холестазом проводилась на основании анамнестических данных, лабораторных показателей кроме рутинных исследований: билирубин, ХС, ЩФ; акцент делался на наиболее тонкий маркер холестаза — уровень желчных кислот (ЖК), который исследовался с помощью современных методик в радиоизотопной лаборатории. Чувствительность метода — 0, 1 ммоль/л. За норму ЖК принимались показатели 0—600 мкг/л. Большим подспорьем в диагностике активности, степени выраженности мезенхимально-воспалительного синдрома было исследование β₂-микроглобулина и ферритина, которое также проводилось в РИЛ.

Для оценки функционального состояния печени использовались энзимограммы, являющиеся надежными и высокоинформативными показателями цитолиза. Это набор тестов с определением активности печеночно-специфических ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, уроканиназы, гистидазы, серин- и треониндегидратазы, у некоторых больных исследовалась активность сывороточной холинэстеразы. Изучались эхогепатограммы, привлекались данные предшествующих госпитализаций, где анализировались гепатосцинтиграфия, билисцинтиграфия, гистологические исследования биоптатов печени, холецистография, а также гемореология и состояние внутрипеченочной гемодинамики.

Безусловно, возникали определенные трудности при диагностике холестаза, развивающегося на фоне беременности. Иногда у пациенток наблюдается только кожный зуд, упорный и мучительный, не проходивший в течение нескольких недель. Зуд предшествовал развитию желтухи (три больные), что заставило думать о кожных заболеваниях, аллергозах, глистной инвазии, нервных заболеваниях. У шести больных были стойко повышены ЩФ и тимоловая проба при субнормальных цифрах билирубина и позже появился кожный зуд. Более чем у 50% наблюдаемых концентрация ЖК была в 10—20 и даже в 40 раз выше нормы (у двух больных). Чем длительнее был холестаз, тем чаще выявлялся геморрагический синдром со снижением протромбинообразовательной функции печени, что, по-видимому, связано с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, чаще определялись нарушения реологии и гемоциркуляции в печени.

Ни в одном случае на фоне беременности не проводилась пункционная биопсия печени, хотя в ранние сроки в порядке обследования она рекомендуется [1]. У двух больных циррозом печени (ЦП) ранее, до беременности, имелось морфологическое подтверждение диагноза.

Вместе с тем, надо отметить, что беременность на фоне ЦП и хронического гепатита с выраженной активностью (ХГВА) протекает наиболее драматично. Недаром еще 10—15 лет назад и интернисты, и акушеры-гинекологи писали, что эти заболевания и беременность — понятия несовместимые. Хотя в последние годы противопоказания касаются только протекающих тяжело и сопровождающихся большой активностью, а также и декомпенсацией заболеваний печени, однако и сегодня, по-прежнему, велик риск развития осложнений как во время беременности, так и в родах.

Н. А. Фарбер соавт. [4] указывают, что на фоне ЦП выносить беременность удается 20% женщин, при ХГВА — до 38%, при этом преждевременные роды наблюдаются более чем у 50% из них, у каждой пятой — мертворожденный плод, от 6—27% — самопроизвольные выкидыши. У больных с холестазом нередко развиваются холемические кровотечения, ДВС-синдром перед родами, в родах и даже после родов.

Ниже приводятся результаты клинического наблюдения. Больная Т., 19 лет, не имея в анамнезе заболеваний гепатобилиарной системы, обратилась по поводу беременности (28 недель) в женскую консультацию, результаты обследования были благоприятными.

В 32 недели появились слабость, кожный зуд, наблюдалось умеренное снижение гемоглобина. От углубленного обследования пациентка отказалась.

Доносила ребенка до положенного срока, после родов состояние резко ухудшилось. Кожный зуд не прекращался, появилась желтуха (уровень билирубина до 187,6 мкмоль/л с преобладанием прямого — 143,2 мкмоль/л), при осмотре терапевтом были обнаружены кожные геморрагии, гепатолиенальный синдром. Больную госпитализировали в инфекционный стационар с подозрением на вирусный гепатит: этот диагноз по прошествии недели был исключен. Маркеры гепатитов В и С оказались отрицательными, пациентку перевели в ОКБ №1 с диагнозом «хронический гепатит». Учитывая ряд признаков: выраженные кожные «печеночные знаки», плотную увеличенную печень и селезенку, увеличение ферритина до 1300 нг/мл (более чем в 100 раз) и β₂-микроглобулина до 37 мг/мл, отечно-асцитический синдром, мы заподозрили гепатит аутоиммунной природы с исходом в ЦП. Была назначена интенсивная терапия: гемодез, реополиглюкин, преднизолон до 200 мг/сут, эссенциале по 10 мл внутривенно, солкосерил 10 мл внутривенно капельно, гептрал, трентал, однако самочувствие больной не улучшалось, через пять дней развился типичный ДВС-синдром с клиникой некардиогенного отека легких.

Больная была переведена в реанимационное отделение, где несмотря на активную терапию — плазмаферез, мегадозы преднизолона, инфузии свежезамороженной плазмы, контрикала, ИВЛ — через двое суток наступила смерть. На аутопсии — ЦП со множественными свежими некрозами. Таким образом, заболевание, протекавшее у больной латентно, на фоне беременности прогрессировало. После родов бурное развитие отечно-асцитического синдрома и печеночной недостаточности привели к летальному исходу. Не последнюю роль в этом сыграло отсутствие целенаправленного обследования и лечения по месту жительства.

Больные с хроническим гепатитом (ХГ) и холестазом на фоне беременности имели клинику нарастающей холемии с выраженным кожным зудом, расчесами, пиодермией, стойкой бессонницей, анорексией. Несмотря на адекватную дезинтоксикационную терапию, самочувствие их не улучшалось, уровень билирубинемии был высоким, увеличение активности печеночно-специфических ферментов, уровня ХС, гипокоагуляция обуславливали назначение таким больным глюкокортикоидов. В умеренных дозах (30—40 мг/сут) они не оказывают токсического, тератогенного и абортивного эффекта. Сроки беременности колебались в пределах 10—14 недель. Однако, несмотря на комплексную терапию, состояние прогрессивно ухудшалось, и беременность пришлось прервать с последующей комплексной интенсивной терапией, включая эфферентные методы.

Больные с холестазом беременных — восемь женщин со сроками 14—16 недель — благополучно выносили беременность и разрешились в срок доношенными здоровыми детьми. Все они имели повторную беременность, им проводилось как амбулаторное, так и стационарное лечение.

Более серьезной была ситуация, когда женщины с холестазом поступали в стационар во второй половине беременности. Часто это был неблагополучный фон зачатия: у двух — тяжелая анемия; у трех — неблагоприятные профессиональные факторы; у части больных — амбулаторное лечение однонаправленными препаратами (эссенциале, карсил, легалон, силибор), что усилило симптомы холестаза.

У этих больных была более выраженная гипербилирубинемия, до 80—100 мкмоль/л, у 80—100% — увеличение активности трансаминаз в полтора-два раза; у всех пациенток наблюдалось повышение уровня β₂-микроглобулина, ферритина.

Концентрация ЖК повышалась в 10—20 раз, у одной больной отмечалось 100-кратное увеличение. Активность ЩФ у 50% больных была превышена в полтора-два раза, гиперхолестеринемия выявлялась у каждой третьей пациентки. По-видимому, у этих беременных были более глубокие морфологические изменения в печени. Обращали на себя внимание значительное снижение печеночного кровотока по данным реогепатографии и сцинтиграфии, склонность к гипокоагуляции. В лечении использовалось внутривенное введение липостабила, гемодеза, реополиглюкина, прием энтеросорбентов, «разжижителей желчи» (минеральная вода «Ергенинская», фитосборы). В этой группе беременность доносили четыре больные, досрочные роды были у двух пациенток, еще у двух — досрочное родоразрешение. В связи с усилением симптомов холестаза в дальнейшем все больные повторно обследовались в клинике, двум пациенткам успешно проведена внутривенная озонотерапия (ВОТ), у четырех — терапия антиоксидантами, тыквеолом, легкими гепаторотекторами растительного происхождения (гепабене, гепатофальк планта) с положительным эффектом.

В качестве основного патогенетического средства при холестазе беременных, существенным звеном в патогенезе которого являются задержка и нарушение состава желчных кислот, усугубление иммунологического повреждения желчных протоков гидрофобными желчными кислотами, на протяжении ряда лет во всем мире успешно применяется урсодеоксихолевая кислота (УДХК, урсофальк). УДХК — это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула ЖК человека. Механизмы действия УДХК многообразны и до конца не изучены. Основными можно считать цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением УДХК токсичных первичных ЖК (таких, как хенодеоксихолевая, деоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике при этом тормозится. Кроме того, урсофальк обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что применение препарата приводит к снижению экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к снижению продукции провоспалительных цитокинов. УДХК свойственны также антиапоптозный и антиоксидантный эффекты. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь, УДХК снижает насыщенность желчи холестерином. Она повышает растворимость холестерина и уменьшает литогенный индекс желчи [11].

К настоящему времени УДХК довольно успешно применяется при внутрипеченочном холестазе беременных. Известно, что некоторые использовавшиеся ранее при этом состоянии лекарственные средства (в частности, холестирамин) облегчали кожный зуд у матери, но никак не влияли на прогноз для плода, т. е. не снижали риск преждевременных родов и мертворождений. В последнее десятилетие проведен целый ряд исследований (в том числе контролированных, включавших десятки беременных женщин), подтверждающих клинический и биохимический эффект урсодеоксихолевой кислоты. Показано, что общий уровень ЖК и, в первую очередь, уровень токсичных конъюгированных холевой и деоксихолевой кислот существенно ниже у получавших урсофальком женщин не только в сыворотке крови, но и в пуповинной крови и амниотической жидкости, а также в молозиве (по сравнению с соответствующими уровнями у женщин с холестазом беременных, которым не проводилась подобная терапия). Применение урсофалька в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, но и значительно улучшает прогноз для плода.

Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений. При этом урсодеоксихолевая кислота может успешно применяться, по крайней мере во II и III триместрах [6, 8, 9].

Таким образом, обобщая наши наблюдения, можно сделать следующие выводы.

• В постановке диагноза заболеваний гепатобилиарной системы с холестатическим синдромом методами первостепенного выбора являются ультрасонография и исследование концентрации ЖК в сыворотке крови.
• Радиоиммунологические исследования степени выраженности холемии и ранних маркеров цитолиза (β₂-микроглобулин, ферритин) представляют собой высокочувствительные тесты, позволяющие назначить пациентке адекватную терапию.
• Противопоказания к продолжению беременности у больных ХГ и ЦП могут быть абсолютными и относительными: а) абсолютные противопоказания - длительный холестаз с геморрагическим синдромом, высокая активность, наличие портальной гипертензии, гиперспленизма; б) при отсутствии декомпенсации у больных ХГ и ЦП вопрос о продолжении беременности надо решать индивидуально, с использованием адекватной терапии.
• Идиопатический холестаз беременных не является противопоказанием к вынашиванию беременности, однако длительная холемия способствует резкому нарушению энергетического обмена в печени, гипоксии, нередко с появлением цитолитического компонента и геморрагического синдрома, что неблагоприятно влияет на беременность, провоцирует преждевременные роды и развитие ДВС, а также ухудшает прогноз.
• Средством выбора для лечения холестаза беременных в настоящий момент является урсодеоксихолевая кислота (урсофальк).

Литература

1. Апросина З. Г., Игнатова Т. М., Шехтман М. М. Хронический активный гепатит и беременность //Тер. архив. - 1987. - №8. - С. 76-82.
2. Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология. - Рига: "Звайгзне", 1984. - С. 357-360.
3. Ивашкин В. Т., Ивлев А. С., Плюснин С. В. // Тер. архив. - 1992. - №2. - С. 6-9.
4. Фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусный гепатит у беременных. - М.: Медицина, 1990. - 320 с.
5. Шахгильдян И. В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 1999. - №3 (7). - С. 9-16.
6. Brites D., Rodrigues C. M. Elevated levels of bile acids in colostrum of patients with cholestasis of pregnancy are decreased following ursodeoxycholic acid therapy // J. Hepatol. - 1998. - V. 29. - P. 743-751.
7. Everson G. T. Liver problems in pregnancy: part 2 - managing pre-existing and pregnancy-induced liver disease // Medscape Womens Helpth. - 1998. - V. 3. - P. 2.
8. Mazella G., Nicola R., Francesco A. Et al. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effect on primary bile acids in babies and mothers // Hepatology. - 2001. - V. 33. - P. 504-508.
9. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo // J. Hepatol. - 1997. - V. 27. - P. 1022-1028.
10. Riely C. A. Liver disease in pregnant patient // Am. J. Gastroenter. - 1999. - V. 94. - P. 1728-1732.
11. Trauner M., Graziadei I. W. Review article: mechanisms of action and therapeutics applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - V. 13. - P. 979-996/