Бета-адреноблокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению

Являются ли БАБ препаратами выбора при лечении АГ?
Снижают ли БАБ чувствительность к инсулину?
Назначать ли БАБ при ХСН?

В настоящее время доказательная медицина позволяет определить наиболее приоритетные методы лечения, группы фармакологических средств или отдельных лекарственных препаратов, основываясь на данных многоцентровых международных исследований. В качестве одного из главных критериев эффективности принимается общая смертность. К прочим равным показателям эффективности препарата относят определение безопасности его применения в соответствии с показаниями и противопоказаниями. Все эти и другие правила применяются и при изучении использования β-адреноблокаторов (БАБ).

БАБ являются препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии. Это подтверждается перечнем ранних рекомендаций по антигипертензивной терапии, опубликованных Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по гипертонии в 1983 г. [45] и Объединенным национальным комитетом США в 1985 г. [38]. Целесообразность применения БАБ как базисных антиангинальных препаратов в лечении больных с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда не вызывает сомнений [13, 39, 41]. В последние годы было четко показано, что добавление БАБ к терапии улучшает прогноз больных хронической сердечной недостаточностью. Несмотря на это, по утверждению экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК), в среднем только 13% (0,5—54%) больных получают БАБ в острую фазу инфаркта миокарда; дальнейшее лечение БАБ было рекомендовано 52% (33—81%) больных [25,49]. По данным других авторов, терапию БАБ получают всего от 21 до 34% больных, перенесших ИМ [48]. Врачи-кардиологи назначают эти препараты менее чем половине пациентов, которым они показаны [10].

По мнению ряда исследователей, это связано с укоренившимися представлениями о частых побочных эффектах БАБ. К наиболее распространенным причинам, ограничивающим применение БАБ, относятся пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, тяжелая сердечная недостаточность, сахарный диабет, стенозирующие заболевания периферических сосудов (или появление синдрома Рейно как одного из побочных явлений адреноблокаторов, либо как составной части каких-то других заболеваний), угроза развития импотенции, брадикардии и блокады A-V [1, 20].

Полученные положительные результаты многочисленных исследований эффективности применения БАБ по основным показателям — снижению смертности и улучшению качества жизни больных c ИБС, инфарктом миокарда, артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью — заставили исследователей продолжать изучение возможности расширения показателей для назначения БАБ [7, 11, 12, 14, 35, 36, 37, 40, 42, 43].

Считается, что с возрастом, учитывая анатомо-физиологические особенности, увеличивается риск развития осложнений при терапии БАБ. Это приводит к тому, что во многих международных исследованиях, посвященных изучению эффективности БАБ, существуют ограничения по включению пациентов пожилого и старческого возраста. Так, специальное исследование (Cooperative Cardiovascular Project, ССР) показало, что частота применения БАБ в стационаре у больных в возрасте от 75 до 85 лет с острым инфарктом миокарда снизилась с 36,9 до 26,7% [48, 49]. В амбулаторных условиях этот показатель еще ниже и составляет 8%.

Тем не менее это же исследование показало, что БАБ сохраняют свою эффективность у больных даже самого пожилого возраста. Так, смертность среди пациентов старше 80 лет, которым БАБ назначали в постинфарктном периоде, была на 32% меньше, чем у пациентов того же возраста, не получавших этой терапии [7, 36, 48]. В многочисленных исследованиях по изучению эффективности БАБ у больных после ИМ, в которых пациенты включались без учета ограничения возраста, было показано, что эти препараты эффективны у больных пожилого возраста [48].

Исследование SHEP было разработано для изучения антигипертензивной терапии у пациентов старше 60 лет с изолированной систолической гипертонией. Начальная терапия предполагала назначение диуретина (хлорталидона) в малой дозе, при необходимости добавляли атенолол. Контрольная группа получала соответствующее плацебо. В работе приняли участие 4736 пациентов, средняя продолжительность наблюдения — четыре с половиной года. Риск инсульта снизился на 36%, инфаркта миокарда или коронарной смерти — на 27%. Лечение в целом переносилось хорошо, одинаковые побочные эффекты наблюдались в контрольной и основной группах [37].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании STOP-hypertension, в которое были включены 1627 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет, активным препаратом был любой БАБ (атенолол, метапролол или пиндолол) или диуретик (гидрохлортиазид+амилорид). В двух третях случаев терапия была комбинированной (БАБ и диуретик) и хорошо переносилась. В результате с высокой степенью достоверности удалось доказать, что частота развития инсультов уменьшилась на 47%, а общая смертность — на 43% [17].

Таким образом, эти исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость БАБ при отдельном их применении либо в комбинации с другими препаратами у лиц до 80 лет и старше.

Наиболее серьезным препятствием к назначению неселективных и в меньшей степени селективных β₁-адреноблокаторов является наличие сопутствующих хронических обструктивных болезней легких и бронхиальной астмы. Однако результаты исследования ССР показывают, что риск смерти в течение двух лет у больных ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, без терапии БАБ составляет 27,8%, тогда как на фоне лечения БАБ — всего 16,8%; т. е. риск летального исхода у таких больных на фоне терапии вышеуказанными препаратами — 40%. Даже 17,7% больных с бронхиальной астмой после ИМ в США находятся на терапии БАБ [1, 20].

В ряде работ изучалось влияние бисопролола на показатели ФВД у больных с ХОБЛ и стабильной стенокардией, ХОБЛ и инфарктом миокарда. Авторы отмечают, что при применении 20 мг бисопролола после приема плацебо показатели бронхиальной проходимости практически не различались, а прием 10 мг препарата не оказывал негативного влияния на проходимость бронхов [20, 47]. Жизненная емкость легких на фоне терапии бисопрололом ЖЕЛ не уменьшалась, определялась даже тенденция к улучшению этого показателя. Авторы связывают это с благоприятным влиянием бисопролола на функциональное состояние левого желудочка [5, 20]. Негативное влияние БАБ на бронхиальную проходимость обратно пропорционально степени кардиоселективности [44], при этом следует учитывать, что степень кардиоселективности у различных препаратов неодинакова. Индекс кардиоселективности характеризует ее степень, для пропранолола — 1,8:1; для атенолола и бетаксолола — 1:35; для метапролола — 1:20, для бисопролола — 1:75 [44].

Конечно, у части больных может наблюдаться ухудшение бронхиальной проходимости, в этом случае препарат необходимо отменить, однако, по мнению S. Gottlieb [25], одно лишь подозрение на наличие гиперчувствительности к БАБ и отсутствие однозначных признаков бронхиальной астмы или бронхоспазма оправдывает хотя бы попытку применения препаратов у таких пациентов. Надо помнить, что причина бронхоспазма может быть различной (отек стенок бронхов и бронхиол, рубцовая их деформация, нарушение эвакуации бронхиального содержимого), т. е. осложнение не всегда оказывается спровоцировано приемом БАБ, а реальный шанс продлить жизнь больного служит достаточным оправданием риска.

Обычно в перечне противопоказаний к применению этой группы препаратов указывают на перемежающуюся хромоту при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей. Но это не всегда оправдано, так как БАБ оказывают двухфазное действие на тонус сосудов: непосредственно после первого введения препарата развивается рефлекторное повышение периферического сопротивления в ответ на уменьшение сердечного выброса, однако при продолжающемся его приеме наблюдается постепенное снижение их тонуса. Артериолы и венулы скелетной мускулатуры в гораздо большей степени зависят от a-адренорецепторов, обеспечивающих констрикторное влияние. Поэтому β₁-блокаторы, если не происходит значительного снижения артериального давления, не оказывают существенного влияния на течение перемежающей хромоты и могут успешно применяться у подавляющего большинства пациентов с сопутствующим атеросклеротическим поражением артерий ног.

Микроциркуляция кожи в большей степени зависит от β₁-адренорецепторов, локализованных в прекапиллярных сфинктерах. С этим связывают риск развития осложнений от применения БАБ при заболеваниях с ангиоспастическим механизмом (например, болезнь Рейно), особенно на фоне a-стимуляции, а также при нарушении кровоснабжения кожи. Этим можно объяснить редкие случаи возникновения некрозов кожи, осложняющих лечение как селективными, так и неселективными БАБ. Но в большей степени это относится к неселективным формам или к некоторым селективным препаратам первого, второго поколения. Так, например, при изучении на добровольцах влияния на микроциркуляцию бисопролола и атенолола в суточной дозе 20 и 100 мг соответственно было получено достоверно более значимое уменьшение адреналин-индуцируемой вазодилатации на фоне приема атенолола, по сравнению с бисопрололом [8, 27]. В другой работе при сравнении бисопролола в дозе 10 мг и пропранолола 40 мг/день удалось выявить более выраженное влияние бисопролола на скорость кровотока — при приеме бисопролола увеличивалась скорость кровотока по периферическому сосудистому руслу [32].

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний невозможно без изучения нарушений метаболических процессов. Исследования последних лет, проведенные с помощью клэмп-метода, показали, что большинство лекарственных средств, применяемых в кардиологии, изменяют чувствительность клеток к инсулину, в соответствии с изменениями атерогенного липидного профиля (дислипидемия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия). Имеются данные, что a1-блокаторы и ингибиторы АПФ либо не влияют, либо улучшают чувствительность к инсулину и атерогенный профиль липидов, тогда как большинство блокаторов кальциевых каналов метаболически инертно. Диуретики и БАБ снижают чувствительность к инсулину и усугубляют дислипидемию. Механизмы неблагоприятного побочного действия БАБ до конца не изучены. Возможно, блокаторы адренорецепторов ухудшают чувствительность к инсулину, и между ними, вероятно, имеются различия. Прежде всего, эти различия проявляются во влиянии их на изменения липопротеинового спектра. Однако негативные эффекты наблюдаются не у всех БАБ. Так, в ходе двойного слепого исследования, посвященного влиянию бисопролола (5 мг/день четыре месяца) и ингибитора АПФ лизиноприла (5 мг/день четыре месяца) на изменение уровня инсулинорезистенции, удалось выявить, что этот показатель был лучше у бисопролола, чем у лизиноприла [22, 26]. При сравнительном изучении в группе БАБ было доказано, что селективные препараты, такие, как атенолол и метапролол, снижают чувствительность к инсулину примерно на 25%, пропраналол на 30%, а бисопролол увеличивает на 10% [29].

Ряд других многоцентровых исследований был посвящен изучению влияния БАБ на уровень липротеидов низкой и высокой плотности, холестерина и триглицеридов. Было убедительно доказано, что пропранолол и атенолол повышают уровень триглицеридов на 25% (p<0,01) и 18% (p<0,05), общего холестерина на 9% (p>0,05) и 8% (p>0,05) и понижают липопротеиды высокой плотности на 10% (p<0,05) и 9% (p<0,05) соответственно. В отличие от них, бисопролол не оказывал влияния на общий холестерин и триглицериды, а уровень липопротеидов высокой плотности достоверно возрастал на 9% (p<0,05) [28, 30, 34].

Анализируя эти результаты, можно сделать вывод, что наиболее благоприятное влияние на липидный спектр оказывает селективный БАБ бисопролол.

Примерно 40 лет назад E. Braunwaid соав. [9], используя флюорометрический метод, определили, что у больных с сердечной недостаточностью обнаруживаются повышенные концентрации норадреналина в плазме, в то время как сердечный пул нейротрансмиттеров истощается. При этом нейротрансмиттеры оказывают положительный инотропный эффект, стимулируя ослабленное сердце, и индуцированная ими вазоконстрикция помогает поддерживать кровоток в жизненно важных органах в условиях значительного снижения сердечного выброса [15].

Механизмы взаимодействия между симпатоадреналовой системой (САС) и поражением сердца более сложны. В частности, хроническое и избыточное воздействие на сердце норадреналина приводит к гипертрофии, ишемии и повреждению миоцитов [2, 3, 46]. У больных с ХСН (или систолической сердечной недостаточностью) имеет место нарушение двух основных механизмов — это снижение насосной функции сердца и хроническая гиперактивность САС. Гипотезу о том, что САС играет отрицательную роль в развитии сердечной недостаточности, также подтверждает тот факт, что БАБ, снижая ЧСС, уменьшают потребность миокарда в кислороде и тем самым защищают кардиомиоциты от гибели (некроз и апоптоз).

У здоровых людей увеличение частоты сердечных сокращений сопровождается увеличением контрактильности миокарда — так называемый феномен Bowdich-Treppe. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) происходят изменения, включающие снижение активности энзимов, регулирующих гомеостаз кальция. Подавляется функция кальциевой АТФ-азы в саркоплазматическом ретикулуме и возрастает активность сарколемального натрий-кальциевого обмена. Это сопровождается изменением кальциевого гомеостаза с сокращением диастолического захвата кальция в саркоплазматическом ретикулуме с последующим снижением высвобождения кальция во время следующей систолы, что приводит к уменьшению контрактильности миокарда. Выброс внутриклеточного кальция во внеклеточное пространство делает ионы кальция недоступными для включения в цикл сокращения. В результате этих специфических фенотипических трансформаций изменяется соотношение «сила сокращений/частота сокращений», что и приводит к снижению сократительной функции при возрастании ЧСС. При этом оптимальное соотношение может наблюдаться при частоте сокращений 30 ударов в минуту [4, 6].

Обзор результатов крупномасштабных клинических исследований говорит о том, что БАБ снижают риск госпитализации и смерти у больных с сердечной недостаточностью [3, 16, 21, 31, 33]. Все исследования были проведены на базе трех препаратов — бисопролола, карведилола и метапролола. При применении буциндолола не удалось показать положительного влияния его на выживаемость, в связи с чем было высказано предположение, что не все бета-блокаторы эффективны у больных с ХСН [18]. В настоящее время в лечении больных с ХСН рекомендованы только три вышеперечисленных бета-блокатора.

В последнее время обсуждается возможность влияния БАБ на уменьшение количества свободных радикалов при перекисном окислении, которые значительно ускоряют поражение миокарда у больных с ХСН, провоцируют прогрессирование некротических поражений миокарда, при этом возрастает вероятность возникновения жизненно опасных аритмий. Экспериментальные работы отчетливо показали эффект связывания свободных радикалов БАБ, в частности карведилолом [4, 6, 33].

В настоящее время приняты следующие рекомендации по применению БАБ у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью [2, 3, 21]:

• использование только дополнительно к ингибиторам АПФ;
• применение только у больных, находящихся в состоянии компенсации;
• применение начиная с малых доз (1/8 среднетерапевтической), с медленным (до шести месяцев) титрованием.

Преодоление периода титрования позволяет БАБ в процессе длительного лечения достоверно продлевать жизнь декомпенсированным больным за счет снижения случаев внезапной смерти, а также летальности вследствие прогрессирующей декомпенсации за счет нескольких механизмов, в том числе возрастания фракции выброса левого желудочка. При этом прирост этого показателя в среднем достигает 7%, что не меньше, чем при лечении дигоксином.

Первым объяснением, по мнению авторов, проводивших исследование по изучению влияния БАБ в сочетании с ингибиторами АПФ и изолированно, служит улучшение сократимости тех зон миокарда, которые находились в состоянии гибернации за счет «экономии» кислорода, или уменьшение потребности миокарда в питании в ответ на отрицательное ино- и хронотропное действие БАБ. На I конференции по сердечной недостаточности были доложены результаты о достоверном уменьшении количества зон гипокинезии с 68 до 41% за шесть месяцев лечения бисопрололом. Этот механизм наиболее вероятен у больных, перенесших инфаркт миокарда [4].

Нейрогуморальные ответы при ХСН практически идентичны и не зависят от этиологического фактора. Убедительно была доказана высокая эффективность БАБ у больных с ДКМ. В связи с этим на I Международном совещании рабочей группы по сердечной недостаточности (Амстердам, 1995) было рекомендовано применение БАБ у больных с ДКМ. Действие американской программы исследований по карведилолу у больных с сердечной недостаточностью (US Carvedilol Heart Failure Trials program), рандомизированного исследования метапролола CR/XL (MERIT-HF) и исследования бисопролола при сердечной недостаточности (CIBIS П), было прекращено досрочно благодаря значительному снижению смертности в группах, получавших активный препарат [16, 31]. При проведении метаанализа 22 исследований, в том числе и исследования COPERNICUS, в которые вошли более 13 тыс. больных с сердечной недостаточностью, шансы на летальный исход при приеме БАБ составили 0,65, а на госпитализацию по причине сердечной недостаточности — 0,64, т. е. на каждых 100 пациентов, которым проводилась терапия БАБ, удается спасти 3,8% жизней и избежать четырех случаев госпитализации. Эти результаты были получены при лечении как селективными, так и неселективными БАБ.

Таким образом, несмотря на то что остается еще достаточно нерешенных вопросов, касающихся применения БАБ, на основании результатов ранее проведенных крупномасштабных исследований, соотношение риск/польза при лечении БАБ определяется в пользу более широкого применения этой группы лекарственных средств, используемых в лечении кардиологических больных, как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.

Литература

1. Агеев Ф. Т. Применение бета-блокаторов после инфаркта миокарда // Русcкий медицинский журнал, 1999. - № 5. - С. 733-736.
2. Мареев В. Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-блокаторов // Кардиология. - 1998. - № 12. - С. 4-10.
3. Мареев В. Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов // Кардиология. - 2001. - №12. - С. 4-13.
4. Оценка жизнеспособности миокарда у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка и хронической недостаточностью кровообращения на фоне медикаментозного лечения с использованием бета-блокаторов и ингибиторов АПФ // Сердечная недостаточность. - 2001. - №2. - С. 55-60.
5. Терещенко С. Н., Павликова Е. П., Сивков В. И., Моисеев В. С. Применение селективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом// Кардиология. - 2000. - № 9. - С. 42-44.
6. Терещенко С. Н. Бета-адреноблокаторы: опыт и перспективы применения при застойной сердечной недостаточности // Практикующий врач. - 1996. - № 7. - С. 12 - 15.
7. Aronow W.S. Prevalence of use of beta-blockers and of calcium channel blockers in older patients with prior myocardial infarction at the time of admission to a nursing home. J.Am.Geriatr.Soc. 1996; 44: 1075-1077.
8. Bailliart О et al. Effects of bisoprolol on local vascular resistance. Eur Heart J.1987;8 (Suppl M);87
9. Braunwald E, Chidsey CA The adrenergic nervous system in the control of the normal and failing heart. Proc R Soc Med 1965,58 1063-6
10. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL b-Blockers m congestive heart failure a Bayesian meta-analysis Ann Intern Med 2001,134 550-60
11. Bustow MR b-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000,101 558-69
12. Chang PC et al. Double-blind comparison of the beta1-selectivity of single doses of bisoprolol and atenolol. J. Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 58.
13. Chang PC et al. Bettal-adrenoceptor selectivity of single oral doses of coronary heart disease: influence of varlbus bisop'rolol plasma concentration/ J Cardiovasc Pharmacol.l986;8 (Suppl 11).
14. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asmatics. J. Cardivasc. Pharmacol.; 1986: Vol. 8. (suppl. 11). S 74-77.
15. Chidsey CA, Braunwald E, Morrow AG, Mason DT Myocardial norepinephrme concentration in man effects of reserpine and of congestive heart failure N Engl J Med 1963,269 653-8
16. CIBIS-II Investigators and Committees The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II) a randomised trial Lancet 1999,353 9-13
17. Dahlof B. Lindholm L.H. Hansson L. Et al. Morbidity and mortality in the Swedish. Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991: 338:1281-1285.
18. Domanski MJ Beta-blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) J Am Coll Cardiol 2000,35 Suppl A 202A-203A abstract
19. Dorov P. Bethge H. Tonessmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986; Vol.31. P. 143-147.
20. Doughty R.N., MacMahon S., Sharpe N. Beta-blockers in failure: promising or proved? Am. Con Cardiol. 1994., Vol.23.,814-820 p.
21. Eichhorm E.E Bristow M.R. Practical guidelines for initiaation of beta-adrenergic blocade in patients with chronic heart felure. Am. J. Cardiol. 1997; 79: 794-798.
22. Fogari R. Zoppi A. Tettamanti F. Et al. Beta-blocker effects on plasma lipid antihypertensive therapy: importance of the durastion of treatment and the lipid status before treatment. J. Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (suppl 5): S 76-80.
23. Gluck Z and Reubi FC. Acute changes in renal function induced by bisoprolol, a new cardioselective betablocking agent. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 107.
24. Gluck Z and Reubi FC. Acute changes in renal function induced by bisoprolol, a new cardioselective betablocking agent. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 107.
25. Gottlieb S.S McCarter J. Vogel R.A. Effect of beta-blockers on mortality among higt-risk patints aifer myocardial infartion. N.EnglJ. Med. 1998; 339:489-497.
26. Johnston GD. Vyssolis G. Felly J. Holden RD. Redley DRA. Effect of celiprolol and metoprolol on lipids, fibrinogen and airways function in hyperlipidaemic hypertensives: a randomized, double-blind long-term parallel group trial. J.Hum Hypertens 1995; 9: 23-24.
27. Kramer В et al. Comparison of bisoprolol with other beta adrenoseptor blocking drungs. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 46.
28. Linen P Biochemical mechanisms involved in the beta-blocker induced changes in serum lipoproteins. Am. Heurt J 1992; 124: 549-56.
29. Lithell H.L. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991;14: 203-209.
30. Lohmann FW. Loesment WA. Kaehler H. Beta-receptor blocade physicsal activity and metabolism. J. Cardivasc Pharmacol 1990; 16 (supl 5): s 45-52
31. MERIT-HF Study Group Effect of metoprolol CR/XL in chrome heart failure Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) Lancet 1999,353 2001-7
32. Packer M Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure principles, progress, and practice Prog Cardiovasc Dis 1998,41 Suppl 1 39-52
33. Packer M, Bnstow MR, Cohn JN, et al The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure N Engl J Med 1996,334 1349-55
34. Passotti C. Zoppi A. Capra A. Reagliati M. Fogari R. Effect of beta-blockers on plasma lipids. Int.J. Clin Pharmacol Ther Taxitol. 1986; 24: 448-52.
35. Pollock S.G. Lystash J. Tedesco C. Et al. Usefulness of busindold in congestive heat Felure. Am. J.Cardiol. 1990. Vol. 66. 603-607 p.
36. Ryden L., Ariniego R., Amman K., et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction.// N. Engl. J. Med. - 1990. - vol. 390. - p. 147 - 152.
37. SHEP Cooperative Research Group.Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated sistolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertision in the Elderly Program (SHEP)JAMA 1991.265.3255-3264.
38. Subcommittee on Definition and Prevalence of the 1984 Joint National Committee. Hypertension prevalence and the status awareness, teatment, and cjntrol in the United States: Final report of the Subcommitee on Definition and Prevalence of the 1984 Joint National Committee. Hypertension 1985.7.457-468.
39. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. Mortality results.// JAMA. - 1982. - vol. 247. - p. 1707 - 1714.
40. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II) a randomised trial Lancet 1999,353 9-13
41. The Norwegian multicenter study group. Nimolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction.// N. Engl. J. Med. - 1981. - vol 304. - p. 801 - 807.
42. Waagstem F, Caidahl K, Wallentm I, Bergh C, Hjalmarson A Long-term b-blockade in dilated cardiomyopathy effects of short- and long-term metoprolol treatment followed by withdrawal and readmimstration of metoprolol Circulation 1989,80 551-63
43. Waagstem F. Hjalmarson A. Vagnauskas E. Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Fir. Heart J. 1975. Vol.37.1022-1036 p.
44. Wellstein A., Palm D., Belz G.G., et al. Concentration kinetics of propranolol, bisoprolol and atenolol in humans assessed with chemical detection and a subtype-selective beta-adrenoceptor assay.// J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1986. - vol. 8. - Suppl. 11. - S 41 - 45.
45. WHCMSH Third Mild Hypertension Confirence of the treatment of mild hypertension: Memorandum from a WHO/ISH meeting. Bull World Health Organ 1983.61:53-56
46. Wisenbaungh T. Katz I. Daws J. Et al. Long-term (3 month) efects of a new beta-blacker (nebidol) on cardiac performance in dilated cardionlyopathy. J. Am. Coil. Cardiol. 1993. Vol.21.1094-HOOP.
47. Woldley S.L. Gildert E.M. Anderson J.L. et al. Beta-blockade with busindold in heart failure caused by ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation.l991.Vol.84.2426-2441.
48. Woods K.L., Ketley D., Lowy A, et al. Beta-blockers and antithrombotic treatment for secondary prevention after acute myocardial infarction. Towards an understanding of factors influencing clinical practice.// Eur. Heart J. - 1998. - vol. 19. - p. 74 - 79.
49. Yusuf S., Peto R., Lewis J., et al. Beta blocade during and after myocardial infarction: An overview of the randomized trials.// Prog. Cardiovasc. Dis.- 1985. - vol. - p. 335 - 371.