Пульс-терапия 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах

Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основной морфологический признак которых — воспаление сосудистой стенки, а спектр их клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и тяжести сопутствующих воспалительных изменений.

Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна. В их развитии одновременно участвуют несколько иммунных, а также и неиммунных, патологических механизмов (P. A. Bacon, 1996; F. C. Breedveld & M. R. Daha,1996). Большое значение отводится активации клеточного иммунитета, характеризующейся в некоторых случаях преобладанием Th1-типа иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-γ), с увеличением выработки провоспалительных цитокинов, инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами стенки сосуда, образованием гранулем. Не менее важное звено патогенеза васкулитов связано с нарушениями в гуморальном звене иммунитета, проявляющимися выработкой аутоантител (антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам), образованием иммунных комплексов, включая криоглобулины. В патогенезе васкулитов также важную роль играет активация сосудистого эндотелия, потеря им поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и высвобождение прокоагулянтных субстанций, увеличение экспрессии на его поверхности молекул адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток, а также взаимодействия между ними и лейкоцитами.

Наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается этиотропная терапия. Однако назначение специфических этиотропных препаратов при этих заболеваниях ограничено из-за отсутствия четких данных относительно этиологии основных их нозологических форм, вследствие чего в большинстве случаев предпочтение отдается патогенетической терапии, которая в настоящее время носит весьма активный характер (Е. Л. Насонов и соавт., 1998). Ее агрессивность определяется не столько нозологической формой васкулита, сколько быстротой прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке, наличием висцеритов, прежде всего поражением почек и активностью иммунного воспаления (J. S. Cameron, 1996).

В настоящее время для лечения васкулитов используют разнообразные лекарственные средства. При этом глюкокортикостероиды (ГКС), оказывающие мощное воздействие на иммунную систему, являются одними из основных препаратов. Возможные механизмы их иммуномодулирующей и противовоспалительной активности при васкулитах представлены ниже.

Известно, что ГКС применяются в терапии васкулитов уже более 50 лет. Так, после использования P. S. Hench и соавт. в 1949 году кортизона для лечения ревматоидного артрита, A. H. Baggenstoss и соавт. (1950) рассказали о его применении при узелковом полиартериите.

ГКС широко используются для лечения практически всех форм васкулитов. Существует несколько схем их назначения: монотерапия, альтеринирующий прием, комбинация этих препаратов с другими лекарственными средствами и введение высоких (мегадоз) ГКС — пульс-терапия.

История пульс-терапии начинается с 70-х годов XX века, когда появились данные о возможности подавления синдрома отторжения после пересадки почки путем внутривенного введения больным больших доз 6-метилпреднизолона. Этот методический подход к лечению и получил название пульс-терапии, под которой обычно подразумевают быстрое, в течение 30–60 минут, внутривенное введение больших доз ГКС (около 1 г) один раз в день на протяжении трех суток.

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 году использовали этот метод терапии при волчаночном нефрите. Однако еще в 1971 году G. H. Neild и H. A. Lee опубликовали сообщение о применении пульс-терапии 6-метилпреднизолоном для лечения больного узелковым полиартериитом.

Наиболее часто для проведения пульс-терапии используют 6-метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия. Фармакологические свойства препарата, а также его минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении этого метода лечения. В России 6-метилпреднизолон, производимый фирмой Orion (Финляндия), известен под названием «метипред».

Показания к проведению пульс-терапии при системных васкулитах

В настоящее время при системных васкулитах подавление активности заболевания предусматривает более раннее назначение пульс-терапии 6-метилпреднизолоном. Полагают, что при этих заболеваниях одним из ее преимуществ является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГКС. В ряде случаев повторные процедуры пульс-терапии 6-метилпреднизолоном (один раз в месяц) служат альтернативой назначения цитостатиков.

При системных васкулитах пульс-терапия 6-метилпреднизолоном особенно показана на ранних этапах развития воспалительных изменений в сосудистой стенке, до возникновения необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях (этап индукции ремиссии). Этот метод лечения также применяется и на втором этапе ведения (поддержание ремиссии) больных васкулитами. В этот период обычно проводятся мероприятия, направленные на достижение клинической и лабораторной ремиссии заболевания и быстрое купирование его обострений. И в этих случаях роль пульс-терапии в ведении больных системными васкулитами трудно переоценить. Показания к проведению пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах даны в таблице 1.

Основные схемы пульс-терапии при системных васкулитах

Существует несколько схем проведения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах (см. табл. 2). При системных васкулитах применяется как «классическая», так и комбинированная методика пульс-терапии.

Согласно «классической» методике, доза препарата при этих заболеваниях должна быть несколько более низкой, чем обычно использующаяся при СКВ. В среднем она составляет 10–15 мг на 1 кг веса больного в день. 6-метилпреднизолон разводят в 100–250 мл 0,9-процентного изотонического раствора натрия хлорида или 5-процентного раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение 35–45 минут ежедневно, последовательно в течение трех дней. Более медленное (60–90 минут) или, напротив, быстрое (10–15 минут) введение не рекомендуется, так как оно либо существенно снижает клиническую эффективность пульс-терапии, либо может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности. В капельницу, как правило, не добавляются другие лекарственные препараты. В то же время у лиц старшего возраста, при достаточно длительном течении болезни, наличии артериальной гипертензии, и поражении миокарда, возможно назначение более низких доз 6-метилпреднизолона (5 мг/кг/сутки) в течение тех дней. Этот метод известен под названием «мини-пульс-терапия».

Отличие комбинированного применения пульс-терапии от «классической» схемы заключается в добавлении к 6-метилпреднизолону циклофосфана в первый или второй день, из расчета 10–15 мг/кг веса больного (максимально 1000 мг). Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внутривенно, капельно в течение 35–45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана больному назначают обильное питье.

Патогенетическим обоснованием эффективности циклофосфана при васкулитах является тот факт, что этот препарат, в отличие от 6-метилпреднизолона, в большей степени ингибирует иммунные реакции Th2-, чем Th1-типа (Е. Л. Насонов и А. А. Баранов,1999). Циклофосфан эффективен для лечения некротизирующих васкулитов и за счет влияния на клетки-медиаторы сосудистого повреждения. Его потенциальными клетками-мишенями являются ( полиморфно-ядерные лейкоциты, натуральные «киллеры», активированные цитотоксические CD8+ клетки и В-клетки. Циклофосфан может воздействовать и на сосудистый эндотелий путем уменьшения на его поверхности рецепторов для молекул адгезии и снижения им синтеза цитокинов (R. A. Luqmani et al., 1994).

В настоящее время при васкулитах редко используют «классический» вариант пульс-терапии 6-метилпреднизолоном, обычно предпочтение отдается комбинированной терапии (см. табл. 1). Необходимо подчеркнуть, что у больных системными некротизирующими васкулитами введение высоких доз ГКС обязательно должно сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном, так как только такая комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания. При этом применение интермитирующего внутривенного введения циклофосфана, особенно в сочетании с пульс-терапией 6-метилпреднизолоном, существенно снижает риск возникновения нежелательных эффектов этого лекарственного препарата (R. A. Luqmani et al., 1996).

Известно, что у большинства больных артериитом Такаясу наблюдается положительный эффект при монотерапии ГКС. Однако часть пациентов стероидорезистентна. В этих случаях, как правило, проводят комбинированную пульс-терапию 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном (Е. Н. Семенкова,1988; P. A. Bacon,1996). Применение пульс-терапии при этом васкулите позволяет быстро подавить иммунное воспаление (А. В. Покровский и соавт.,1990; А. А. Баранов и соавт.,1996).

Комбинированная пульс-терапия также показана при облитерирующем тромбангиите, особенно при быстро прогрессирующем течении заболевания, до развития полной облитерации магистральных артерий нижних или верхних конечностей.

До сих пор дискутируется вопрос относительно длительности пульс-терапии при системных васкулитах. Обычно при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, узелковом полиартериите, СКВ и ревматоидном васкулите ее проводят ежемесячно в течение 9–24 месяцев без перерыва (С. К. Соловьев, В. А. Насонова, 1997; D. G. I. Scott & P. A. Bacon, 1984; R. A. Luqmani et al., 1996). В отечественной литературе первый опыт использования пульс-терапии циклофосфаном и 6-метилпреднизолоном при артериите Такаясу представили А. В. Покровский и соавт. (1990). Авторы назначали однократный курс пульс-терапии обычно для предоперационной подготовки больных. Однако, по нашим данным, при этом заболевании предпочтительнее повторять такие курсы один раз в месяц на протяжении 7–12 месяцев (А.А.Баранов и соавт.,1996). Мы также предпочитаем проводить повторные курсы пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном ежемесячно в течение шести–девяти месяцев и при облитерирующем тромбангиите (А. А. Баранов и соавт., 1996).

В ряде случаев введение преднизолона и циклофосфана комбинируют с процедурами плазмафереза. Полагают, что такая тактика предпочтительнее для ведения больных с эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом при наличии у них прогрессирующего поражения почек и полинейропатии (D. Geltner,1988). Она также используется при фульминантном течении васкулита, сопровождающемся нарушением функции жизненно важных органов (C. M. Lockwood, 1996; C. Savage et al., 1997). Сочетанное лечение ГКС и малообъемным плазмаферезом проводят и при артериите Такаясу (T. Zhdanova et al.,1995).

В настоящее время разработана схема, получившая название «пульс-синхронизация», которая, как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (Н. Н. Еuler et al.,1994). Суть этого метода заключается в отмене на четыре недели поддерживающей терапии ГКС и цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома «рикошета». Последний купируется тремя циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами циклофосфана. Предполагается, что такое лечение позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих аутоантитела.

С. К. Соловьев и В. А. Насонова (1997) сформулировали принципы применения синхронной интенсивной терапии с последовательным назначением экстракорпоральных процедур — плазмафереза или гемосорбции — и ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана для лечения СКВ. Аналогичная схема используется и педиатрами при острых и молниеносных формах узелкового полиартериита (Г. А. Лыскина и соавт., 1994). Однако для других форм васкулитов пульс-синхронизация еще не разработана.

В целом при системных васкулитах пульс-терапию 6-метилпреднизолоном назначают в следующих ситуациях:

• при индукции ремиссии васкулита;
• для подавления обострений васкулита;
• в качестве поддерживающей терапии (во время ремиссии заболевания).

Особенности проведения пульс-терапии при васкулитах

• Преимущественное назначение при некротизирующих васкулитах, реже при артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите, облитерирующем тромбангиите и др.
• Сочетание пульс-терапии 6-метилпреднизолоном с цитотоксиками (циклофосфан).
• В ряде случаев показано сочетание курсов пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с постоянным приемом преднизолона, метотрексата, сандиммуна и др.
• Синхронизация пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с процедурами плазмафереза или введение внутривенного иммуноглобулина.

Побочные эффекты и осложнения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном

Исходя из нашего опыта, основанного на данных, полученных при наблюдении за более чем 50 больными с различными формами системных васкулитов, побочные явления пульс-терапии 6-метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией, гиперемией лица, нарушением сна, причем эти нарушения, выраженные в большей или меньшей степени, наблюдаются в 20–30% случаев. Большинство из них появляется во время инфузии препарата или несколько часов спустя и крайне редко — на вторые или третьи сутки; как правило, эти побочные эффекты проходят самостоятельно или после однократного применения седативных препаратов или бета-блокаторов.

Значительно реже (3–5%) наблюдаются брадикардия и гипотония, которые также проходят самостоятельно. Однако при ухудшении состояния рекомендуется немедленно начать терапию кардиотониками, а в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно).

В литературе приводятся случаи развития у больных СКВ таких тяжелых осложнений пульс-терапии, как анафилаксия, желудочковые аритмии, а также внезапной смерти в результате острых метаболических нарушений в миокарде. В связи с этим не рекомендуется проведение пульс-терапии при ИБС с нарушением ритма, тяжелой сердечной недостаточности и неконтролируемой артериальной гипертензии. С целью уменьшения риска развития острых электролитных нарушений в миокарде запрещается сочетать пульс-терапию с внутривенным введением лазикса.

Как отмечалось выше, необходимо осторожно назначать пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста, а при наличии показаний для данного метода лечения по возможности уменьшать дозу препарата (мини-пульс-терапия).

Заключение

Интерметирующая пульс-терапия 6-метилпреднизолоном рассматривается как наиболее эффективный метод лечения большинства нозологических форм системных васкулитов, причем его эффективность во многом зависит от своевременной диагностики этих заболеваний. Пульс-терапию 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах необходимо начинать на ранних стадиях заболевания, до развития необратимых изменений в сосудистой стенке и внутренних органах. Обычно ее проводят в комбинации с иммуносупрессантами цитотоксического действия типа циклофосфана.

В целом, несмотря на появление в зарубежной литературе статей, в которых дискутируется проблема необходимости назначения пульс-терапии при системных васкулитах, на поставленный в них вопрос: «Пульсовать или не пульсовать?» ответ может быть однозначным: «Пульсовать».

Механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего действия глюкокортикостероидов при системных васкулитах