GINA 2002: может ли лечение бронхиальной астмы у детей стать более эффективным, простым и безопасным?

Появление в 1995 году согласованного международного документа GINA, в котором были изложены основные положения, касающиеся диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА), имело большое значение для разработки единой стратегии программной терапии бронхиальной астмы у детей и взрослых во всех странах мира [31]. Целью лечения, согласно новому документу, было достижение контроля над течением болезни путем профилактики симптомов, обострений и неблагоприятных исходов. Предлагаемые программы терапии астмы у детей подразумевали подход «ступень вверх», то есть смену режимов лечения в случае неудовлетворительных клинических результатов в течение 2-4 недель наблюдения. При этом стартовые препараты, рекомендуемые при легкой и среднетяжелой астме, имели сложный режим дозирования (до 4-6 раз в день), не всегда удобные системы доставки, наконец, предполагалось ежедневное использование 2-3 классов препаратов в разных сочетаниях, что в случае неуспеха стартовой терапии неблагоприятно сказывалось на семейном бюджете.

Результаты внедрения этой стратегии оказались неутешительными: в целом только у одной трети пациентов удавалось достичь целей лечения. Исследование структуры потребляемых препаратов, проведенное среди больных БА детей на территории России в рамках программы «Фармакоэпидемиология детской астмы» (ФЭДА), выявило удручающую картину: более половины детей, страдающих тяжелой БА, лечатся кромонами и только 4% пациентов используют в лечении ингаляционные кортикостероиды (ИКС) [2].

Очевидно, что не только новые программы лечения БА порой слишком сложны для врача общей практики, но и боязнь использования гормонов у детей стали препятствием для успешного внедрения основных положений документа GINA 1995. Результаты исследования показали также, что педиатры стремятся «занизить» дозы ИКС, комбинируя их с кромонами, теофиллинами длительного действия, кетотифеном и другими негормональными противовоспалительными препаратами.

Действительно, некоторые известные лекарственные средства обладают аддитивным, усиливающим противовоспалительный эффект ИКС свойством. Этот факт учитывался при создании противоастматических лекарств нового поколения — препаратов комбинированной терапии бронхиальной астмы в одном ингаляторе. В настоящее время существуют два таких препарата: серетид мультидиск и симбикорт турбухалер. Оба они созданы на основе современных достижений молекулярной биологии, которые позволили обосновать преимущественную эффективность комбинации ИКС с пролонгированными β₂-агонистами. Серетид мультидиск содержит флутиказона пропионат и сальметерол, симбикорт турбухалер — будесонид и формотерол. GINA 2002 включила оба препарата в программную терапию тяжелой бронхиальной астмы у детей [31], а Update EPR 2 (2002 год) предлагает данные препараты для лечения среднетяжелой и тяжелой БА у детей [20]. Серетид мультидиск — это первый разрешенный к применению в России препарат, позволивший повысить безопасность лечения астмы у детей и значительно упростить режим лечения.

Астма у детей может более надежно контролироваться

В последние 10 лет ИКС зарекомендовали себя как наиболее эффективные средства для лечения БА у детей [22, 27, 44]. Терапия ИКС способствует снижению тяжести симптомов и бронхиальной реактивности, улучшает функцию легких, предотвращает обострения во всех возрастных группах, включая детей раннего возраста [7,8]. Использование ИКС может также уменьшать риск тяжелых обострений и снижает показатели смертности [45]. Флутиказона пропионат (ФП) является одним из часто применяемых в детской практике ИКС благодаря наилучшему терапевтическому индексу (отношение терапевтического эффекта к нежелательным лекарственным явлениям) при использовании различных доз у пациентов с различной степенью тяжести астмы [28]. Многочисленные клинические исследования показали более высокую эффективность ФП у детей по сравнению с другими средствами базисной терапии [13, 17]. Противовоспалительная активность ФП по меньшей мере в 2 раза выше, чем у других ИКС, что позволяет применять этот препарат в сравнительно меньших дозах [4, 33, 39]. Благодаря своим фармакологическим особенностям ФП имеет хороший профиль безопасности. Оральная системная биодоступность ФП составляет примерно 1%, что как минимум в 10 раз ниже, чем у остальных ИКС [10, 26, 40]. В эквивалентных дозах ФП значительно меньше влияет на систему гипофиз — надпочечники, чем другие ИКС, что особенно важно при лечении детей [28]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ФП в дозах 100-200 мкг не оказывает влияния на «конечный» рост детей [24, 25]. Многолетний опыт применения ФП не выявил каких-либо значимых побочных эффектов, связанных с применением ФП в рекомендуемых дозах [13, 17, 18, 28].

Сальметерол — активный и высокоселективный β₂-агонист. Продолжительность бронходилатирующего эффекта сальметерола составляет 12 часов, в связи с чем он эффективно облегчает ночные и дневные симптомы, снижает потребность в короткодействующих β₂-агонистах и обеспечивает профилактическое воздействие при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой [3, 9, 15, 36]. Существует мнение, что именно благодаря длительному протективному эффекту сальметерол полезен для педиатрической практики, так как позволяет предупреждать симптомы БА у детей в течение дня, когда родители на работе, а ребенок, к примеру, находится под присмотром няни, которая, в отличие от родителей, может забыть своевременно выполнить ингаляцию сальбутамола. Получены убедительные доказательства того, что сальметерол не увеличивает смертность и не влияет на естественное течение бронхиальной астмы [14, 30]. В первые годы после начала применения сальметерола он, как и ранее теофиллин и ипратропиум, назначался главным образом пациентам с тяжелой БА. В связи с этим влияние сальметерола на показатели смертности от БА тщательно отслеживалось [30, 34, 38, 43]. Результаты мониторинга более 15 тыс. пациентов дали обнадеживающие результаты: статистически значимой разницы в смертности при назначении сальбутамола (эталон безопасности β₂-агонистов в педиатрической практике) и сальметерола не обнаружено [38]. Высокая селективность сальметерола, во много раз превосходящая таковую у известных в настоящее время β₂-агонистов, а также его безопасность позволяют использовать препарат с целью длительной терапии БА [1].

Таким образом, два вещества — ФП и сальметерол, использовавшиеся при создании серетида мультидиска, являются наиболее эффективными и безопасными в своих классах антиастматических препаратов и обеспечивают высокую эффективность комбинированного препарата [20, 37, 42]. Недавно проведенные в России многоцентровые клинические исследования, касающиеся оценки комбинированной терапии серетидом мультидиском в группе больных с тяжелой неконтролируемой БА, подтвердили возможность достижения полного контроля над симптомами БА у подавляющего числа пациентов (у 87% больных удалось достичь целей лечения) [46].

Лечение астмы у детей может стать более безопасным

Программная терапия БА предполагает увеличение объема базисной терапии, причем для детей, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА, это чаще всего означает повышение дозы ИКС. Рекомендуемые дозировки при лечении астмы у детей, указанные в документе GINA 1995, не ограничены и могут быть достаточно высокими, что значительно снижает приверженность терапии среди родителей больных пациентов. Стремясь избежать проявлений системных эффектов ИКС, педиатры стали назначать различные комбинации препаратов, что, к сожалению, не всегда обоснованно с точки зрения фармакологии. Напротив, комбинированная терапия сальметеролом и ИКС является одним из способов повышения эффективности базисной терапии ИКС при среднетяжелой и тяжелой БА. Каковы же преимущества этой комбинации перед другими вариантами, предполагающими применение теофиллинов или антилейкотриеновых препаратов? Включение сальметерола (по сравнению с зафирлукастом) в схему терапии пациентов с неконтролируемой астмой в течение 4 недель приводит к улучшению утреннего показателя ПСВ (30 л/мин против 13 л /мин), увеличению числа бессимптомных дней (22% против 9%) и бессимптомных ночей (31% против 11%) [11]. Большая клиническая эффективность комбинации ИКС и сальметерола, по сравнению с пролонгированными теофиллинами, нашла отражение в документе Update

EPR 2 [23]. Наконец, доказана более высокая эффективность комбинированной терапии сальметеролом и ИКС по сравнению с повышением дозы ИКС [6, 16, 19, 41]. Добавление сальметерола к низким и средним дозам беклометазона или ФП по сравнению с более чем двукратным увеличением дозы ИКС неизменно приводит к более значительному улучшению функции легких и уменьшению симптомов [ 5, 6, 12, 16, 19, 35, 41].

В качестве научного обоснования преимуществ комбинации сальметерол+ИКС можно упомянуть о взаимоусиливающем влиянии на рецепторы этих препаратов: β₂-агонисты способны увеличивать активность глюкокортикоидного рецептора, что приводит к ответу на более низкие дозы ИКС; в свою очередь ИКС повышают количество β₂-адренорецепторов, увеличивая чувствительность к β₂-агонистам [23, 29]

Полученные научные данные позволили противопоставить увеличению (удвоению) дозы ИКС, в случае когда астма у детей не контролируется низкими (доказанно безопасными) дозами, комбинированную терапию серетидом мультидиском. Появление в документе GINA 2002 рекомендаций по включению препаратов для комбинированной терапии в лечение БА у детей явилось важным для педиатрической практики событием и позволило повысить качество лечения при сохранении его безопасности.

Режим лечения астмы у детей может стать более простым

Комбинация ФП и сальметерола в одном ингаляторе очень удобна для пациента. Одна ингаляция дважды в день (вместо 2 ингаляций из разных ингаляторов с интервалом во времени, дважды в день) обеспечивает больному более мощное противовоспалительное и бронходилатирующее лечение одновременно. Серетид мультидиск существует в трех дозировках, поэтому доза ФП легко может быть подобрана в соответствии с возрастом ребенка и тяжестью астмы. При использовании одного ингалятора, содержащего, наряду с ИКС, β₂-агонист длительного действия, гарантированно не происходит самопроизвольного снижения дозы или отмены кортикостероида в процессе базисного лечения.

Серетид мультидиск — активируемый вдохом порошковый ингалятор с низким внутренним сопротивлением, возможностью контролировать эффективность ингаляции по вкусовым качествам субстанции. Простое устройство ингалятора, не требующее нажатия на клапан баллона и вдоха, позволяет без труда использовать его уже у ребенка раннего возраста (с 4 лет). Наличие счетчика доз облегчает учет оставшихся доз и способствует своевременной замене ингалятора. Это значительно повышает приверженность пациента терапии и улучшает ее результаты.

Таким образом, серетид мультидиск — первый препарат для комбинированной терапии БА, позволяющий воздействовать на все ключевые патофизиологические механизмы бронхиальной астмы и обеспечивающий более высокую эффективность по влиянию на симптомы астмы и функцию легких, чем комбинация ИКС с антилейкотриеновыми препаратами, пролонгированными теофиллинами или удвоение дозы ИКС при монотерапии. Использование серетида мультидиска рекомендовано у детей в качестве стартовой терапии при среднетяжелой и тяжелой БА или при отсутствии контроля над симптомами на низких и средних дозах ИКС, так как терапия этим препаратом отличается большей безопасностью и позволяет лучше контролировать симптомы среднетяжелой и тяжелой астмы.

Литература

1. Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг, 1996. 176 с.
2. Чучалин А. Г., Смоленов И. В., Огородова Л. М. и др. Фармакоэпидемиология детской астмы // Пульмонология. 2001. Приложение. С. 3-20.
3. Pearlman D. S., Chervinsky P., LaForce C. et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 1420.
4. Adams N. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma (Cochrane Review) / N. Adams, J.M. Bestall, P.W. Jones // The Cochrane Library. 2002. Issue 1.
5. Greening A.P., Ind P. W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 219.
6. Van Noord J. A., Schreurs A. J. M., Mol S. J. M., Mulder P. G. H. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma // Thorax. 1999. Vol. 54. P. 207.
7. Bisgaard H., Nielsen M. D., Anderson B. et al. Adrenal function in children with bronchial asthma treated with beclomethasone dipropionate or budesonide // J. Allergy. Clin. Immunol. 1988. Vol. 81. P. 1088-1095.
8. Allen D. B., Lemanske R. F. Jr. The safety of chronic asthma treatments: continuous beta agonist therapy and prolonged inhaled corticosteroids in childhood asthma // Allergy: Principles and Practice; ed. by E. Middleton Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis et al. 4th ed. St. Louis: Mosby Yearbook, 1993. P. 1-16.
9. Britton M. G. J.S. Earnshaw, J.B.D. Palmer A twelve month comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients // Eur. Respir. J. 1992. Vol. 5. P. 1062.
10. Check W. A., Kaliner M. A. Pharmacology and pharmacokinetics of topical corticosteroid derivatives used for asthma therapy // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. Vol. 141. S. 44-51.
11. Busse W., Nelson J., Wolfe J. et al. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 103. P. 1075.
12. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A. Comparison of the addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. Vol. 153. P. 1481.
13. Gustafsson P., Tsanakas J., Gold M. et al. Comparison of the efficacy and safety of inhaled fluticasone 200 mcg/day with inhaled beclomethasone dipropionate 400 mcg/day in mild and moderate asthma // Arch. Dis. Child. 1993. Vol. 69. P. 206-211.
14. Wilding P., Clark M., Coon J. T. et al. Effect of long-term treatment with salmeterol on asthma control: a double blind, randomised, crossover study // B. M. J. 1997. Vol. 314. -P. 1441.
15. Faurschou P., Engel A. M., Haanaes O. C. Salmeterol in two different doses in the treatment of nocturnal bronchial asthma poorly controlled by other therapies // Allergy. 1994. Vol. 49. P. 827.
16. Baraniuk J., Murray J. J., Nathan R. A. et al. Fluticasone alone or in combination with salmeterol vs triamcinolone acetonide in asthma // Chest. 1999. Vol. 116. P. 625.
17. Hoekx J. C. M., Hedlin G., Pedersen W. et al. Fluticasone propionate compared with budesonide: A double-blind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of 400 mug/day // Eur. Respir. J. 1996. Vol. 9. P. 2263-2272.
18. Bootsma G. B., Dekhuijzen P. N. R., Festen J. et al. Fluticasone propionate does not influence bone metabolism in contrast to beclomethasone dipropionate // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. Vol. 153. P. 924-230.
19. Weersink E. J. M., Douma R. R., Postma D. S., Koeter G. H. Fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 155. P. 1241.
20. Nelson H. S., Busse W. W., Kerwin E. et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 106P. 1088.
21. NHLBI/Helth Information Network. Workshop Report: Guidellines for the Diagnosis and Management of Asthma-Update on Selected Topics 2002. http://www.nhibi.nih.gov
22. Gleeson J. G., Price J. F. Controlled trial of budesonide given by the nebuhaler in preschool children with asthma // B. M. J. 1988. Vol. 297. P. 163-166.
23. Baraniuk J., Ali M., Brody D. et al. Glucocorticoids induce β₂ -adrenergic receptor function in human nasal mucosa // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 155. P. 704.
24. Price J. F., Russell G., Hindmarsh P. C. et al. Growth during one year of treatment with fluticasone propionate or sodium cromoglycate in children with asthma // Pediatr. Pulmonol. 1997. Vol. 24. P. 178.
25. Allen D., E. Bronsky, LaForce C. et al. Growth in asthmatic children treated with inhaled fluticasone propionate // J. Pediatr. 1998. Vol. 132. P. 472.
26. Harding S. M. The human pharmacology of fluticasone propionate // Respir. Med. 1990. Vol. 84, Suppl. A. P. 25-29.
27. Bisgaard H., Munck S. L., Nielsen J. P. et al. Inhaled budesonide for treatment of recurrent wheezing in early childhood // Lancet. 1990. Vol. 336. P. 649-651.
28. Kelly W. H. Pharmacology of inhaled glucocorticoids. Comparative Properties // Immunology and Allergy Clinics of North America. 1999. Vol. 19. P. 725-738.
29. Eickelberg O., Roth M., Lorx R. et al. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by β₂ -adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 1005.
30. Meier C., Jick H. Drug use and pulmonary death rates in increasingly symptomatic asthma patients in the UK // Thorax. 1997. Vol. 52 . P. 612.
31. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 1995. http://www.ginasthma.com
32. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2002. http://www.ginasthma.com
33. Nielsen L. P., Dahl R. Therapeutic ratio of inhaled corticosteroids in adult asthma. A dose-range comparison between fluticasone propionate and budesonide, measuring their effect on bronchial hyperresponsiveness and adrenal cortex function // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162, № 6. P. 2053-2057.
34. Sears M. R., Taylor D. R., Print C. G. et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma // Lancet. 1990. Vol. 336. P. 1391.
35. Kelsen S. G., Church N. L., Gillman S. A. et al. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial // J. Asthma. 1999. Vol. 36. P. 703.
36. D'Alonzo G. E., Nathan R. A., Henochowicz S. et al. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma // JAMA. 1994. Vol. 271. P. 1412.
37. Jenkins C., Woolcock A. J., Saarelainen P. et al. Salmeterol/fluticasone propionate combination therapy 50/250 microg twice daily is more effective than budesonide 800 microg twice daily in treating moderate to severe asthma // Respir. Med. 2000. Vol. 94. P. 715.
38. Mann R. D., Kubota K., Pearce G., Wilton L. Salmeterol: a study by prescription-event monitoring in a UK cohort of 15,407 patients // J. Clin. Epidemiol. 1996. Vol. 49. P. 247.
39. Staresinic A. G., Sorkness C. A. Fluticasone propionate: a potent inhaled corticosteroid for the treatment of asthma // Expert Opin Pharmacother. 2000. Vol. 1, № 6. P. 1227-1244.
40. Szefler S. J. Glucocorticoid therapy for asthma: clinical pharmacology // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. Vol. 88. P. 147-165.
41. Condemi J. J., Goldstein S., Kalberg C. et al. The addition of salmeterol to fluticasone propionate versus increasing the dose of fluticasone propionate in patients with persistent asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol. 82. P. 382.
42. Matz J., Kalberg C., Emmet E. et al. The combination of salmeterol and low-dose fluticasone versus higher-dose fluticasone: an analysis of asthma exacerbations [abstract 494] // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 105. P. S162.
43. Beasley R., Pearce N., Crane J., Burgess C. Third-generation beta agonists: Changing of the guard // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104. P. 56.
44. Ilangovan P., Pedersen S., Godfrey S. et al. Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension // Arch. Dis. Child. 1993. Vol. 68. P. 356-359.
45. Connett G. J., Warde C., Wooler E., Lenney W. Use of budesonide in severe asthmatics aged 1-3 years // Arch. Dis. Child. 1993. Vol.69. P. 351-355.
46. Огородова Л. М., Кобякова О. С., Петровский Ф. И. и др. Многоцентровое исследование сравнительной эффективности режимов комбинированной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой // Качественная клиническая практика. 2002. № 2. С. 18-26.