Принципы диагностики и коррекция экзокринной панкреатической недостаточности

Вопросы, касающиеся диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ), оценки степени выраженности этого состояния и способов его коррекции, достаточно часто встают перед педиатрами, терапевтами, гастроэнтерологами, хирургами. Хотя в нас




Вопросы, касающиеся диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ), оценки степени выраженности этого состояния и способов его коррекции, достаточно часто встают перед педиатрами, терапевтами, гастроэнтерологами, хирургами.

Хотя в настоящее время известны врожденные заболевания с изолированным выпадением липазной, амилазной или протеазной функций ПЖ, в клинической практике чаще приходится иметь дело со смешанной недостаточностью с преобладанием липазной дисфункции.

Значительная экзокринная недостаточность ПЖ с выпадением преимущественно липазной активности проявляется непереваренным частым, иногда обильным, стулом с характерным жирным блеском и своеобразным запахом. Описанная клиническая картина характерна для таких тяжелых заболеваний, как муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда и врожденная липазная недостаточность. В то же время умеренная или незначительная панкреатическая недостаточность, часто выявляющаяся лишь при проведении специального обследования, может сопровождать многие гастроэнтерологические заболевания (например, целиакию), быть симптомом хронического панкреатита.

Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора хлоридных каналов; характеризуется поражением практически всех экзокринных желез, тяжелым течением и фатальным исходом. Степень поражения органов дыхания и выраженность экзокринной панкреатической недостаточности определяют прогноз заболевания. Рациональная заместительная терапия препаратами поджелудочной железы, жизненно необходимая больным с муковисцидозом, помогает увеличить продолжительность жизни пациента и улучшить ее качество.

Синдром Швахмана-Даймонда — врожденное состояние, которое характеризуется панкреатической недостаточностью (преимущественно липазной) на фоне гипоплазии ПЖ, гематологическими сдвигами, задержкой роста, костными аномалиями. Клиническая картина полиморфна и зависит от преобладающего синдрома. В случае доминирования панкреатической недостаточности заболевание проявляется жирным стулом и гипотрофией различной степени выраженности, что требует заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов. Прогноз заболевания определяется в большей степени выраженностью гематологических сдвигов, особенно нейтропении, и, как следствие, частотой инфекционных осложнений.

Врожденная липазная недостаточность проявляется с рождения учащенным жирным стулом и наличием соответствующих лабораторных признаков. Ранее сложность диагностики этого заболевания была связана с необходимостью исключения всех прочих заболеваний, проявляющихся панкреатической недостаточностью. С появлением теста на панкреатическую эластазу-1 в стуле решать данную проблему стало значительно проще. В случае адекватной коррекции нарушенной функции ПЖ высокоактивными препаратами панкреатических ферментов прогноз может считаться относительно благоприятным.

Среди приобретенных форм панкреатической недостаточности следует отметить панкреатическую недостаточность при хроническом панкреатите, а также панкреатическую недостаточность вследствие резекции ПЖ, например при низидиобластозе или опухоли. В этом случае помимо коррекции экзокринной функции ПЖ также требуется заместительная терапия препаратами инсулина под контролем эндокринолога.

Для оценки экзокринной функции ПЖ применяются прямые (обычно зондовые) и косвенные (беззондовые) методы. Прямые методы связаны с непосредственным определением активности ферментов в дуоденальном содержимом, а косвенные — с оценкой процессов переваривания стандартных субстратов.

Простейшим непрямым методом является копрологическое исследование. Повышение количества нейтрального жира, соединительной ткани, мышечных волокон и/или крахмала указывает на снижение экзокринной функции ПЖ. На точность данного метода влияет большое число факторов, иногда не имеющих прямого отношения к экзокринной функции ПЖ, в частности объем выделяемой в просвет кишечника желчи, ее качественный состав, состояние моторики кишечника, наличие воспалительных процессов в тонкой кишке, терапия ферментными препаратами и прочее. Исходя из этого, метод можно считать лишь ориентировочным. Тем не менее копрологическое исследование рекомендуется проводить всем больным с гастроэнтерологической патологией на начальном этапе обследования.

Более точную (количественную) оценку липолитических процессов в кишечнике дает липидограмма кала с определением количества триглицеридов в кале методом тонкослойной хроматографии. Метод может быть рекомендован для уточнения характера стеатореи и для оценки эффективности заместительной терапии.

За рубежом широко применяется косвенный тест, так называемый ВТ-РАВА-тест. В качестве субстрата используется синтетический пептид N-бензоил-L-тирозил-р-аминобензойная кислота (ВТ-РАВА), расщепляемая в основном химотрипсином. Освободившаяся парааминобензойная кислота всасывается в кровь и выводится почками. В моче, собранной за 8 часов, в норме определяется 61% принятой парааминобензойной кислоты. Снижение экскреции говорит о нарушении протеолиза в тонкой кишке.

Тест с дилауратом флуоресцеина основан на расщеплении вышеназванного субстрата панкреатической эстеразой до свободной лауриновой кислоты и флуоресцеина, который всасывается и выводится с мочой. Определение концентрации флуоресцеина в моче отражает активность панкреатических ферментов. Предложены также тесты с мечеными 14С-триолеином и 3Н-масляной кислотой, однако в силу специфики работы с радиоизотопными препаратами они не получили широкого распространения.

Техника проведения панкреатического зондирования аналогична той, которая применяется при обычном дуоденальном зондировании. В качестве стимулятора может использоваться 33%-ный раствор сернокислой магнезии. Порции дуоденального содержимого собирают до и после стимуляции с последующим определением в них активности панкреатических ферментов.

Более специфическим стимулятором является 0,5%-ный раствор соляной кислоты (солянокислый тест). После стимуляции кислотой увеличиваются объем секрета, бикарбонатная щелочность и снижается активность ферментов. Тест характеризует продукцию бикарбонатов ПЖ в ответ на закисление дуоденального содержимого.

В качестве стимуляторов секреции для оценки ферментативной функции ПЖ могут применяться пищевые продукты. Чаще всего используется тест Лунда (Lundh): стимуляция ПЖ смесью, состоящей из сухого молока, растительного масла и глюкозы, растворенной в 300-500 мл теплой воды. Смесь из 18 г растительного масла, 16 г казилака и 40 г глюкозы, растворенная в 300 мл воды, содержит примерно 6% жира, 5% белка и 15% углеводов. После введения стимулятора собирают четыре последовательные 30-минутные пробы дуоденального содержимого (то есть сбор проводится в течение 2 часов), в котором определяют активность трипсина, липазы, амилазы.

Однако «золотым стандартом» для оценки экзокринной функции ПЖ на протяжении многих лет были и остаются разработанные в 1960 году секретиновый и панкреазиминовый (холецистокининовый) тесты. Секретин стимулирует выделение ПЖ бикарбонатов, а панкреазимин (холецистокинин) — ферментов. Тесты могут проводиться по отдельности или вместе. После введения зонда и получения базальных порций дуоденального содержимого внутривенно вводят секретин, после чего собирают три порции секрета с интервалом в 10 мин для определения динамики объема и бикарбонатной щелочности. При проведении секретин-панкреазиминового теста после получения указанных порций внутривенно вводят панкреазимин и собирают еще три порции дуоденального содержимого для определения активности ферментов.

Выделяют нормосекреторный ответ на введение стимуляторов, а также гиперсекреторный (избыточное повышение активности ферментов), характерный для начальных стадий поражения ПЖ, гипосекреторный (снижение активности ферментов), наблюдающийся при глубоких изменениях в ПЖ, и обтурационный ответ (снижение объема секрета), отражающий блокаду протоков.

Секретиновый и панкреазиминовый тесты обладают высокой точностью, однако широкое их применение невозможно из-за чрезвычайно высокой стоимости секретина и панкреазимина. Недостатками метода являются также необходимость зондирования пациента, длительность процедуры и возможность возникновения побочных реакций, связанная с внутривенным введением препаратов.

Появившийся в последние годы и вошедший в широкую практику метод определения эластазы-1 в кале представляет собой реальную альтернативу дорогостоящему и инвазивному секретин-панкреазиминовому тесту. Панкреатический фермент эластаза-1 не метаболизирует в кишечнике, и его активность в кале объективно отражает экзокринную функцию ПЖ. Так как эластаза-1 органоспецифична, ее определение исключает возможность ошибки, связанной с функцией кишечных ферментов. Более того, в отличие от косвенных тестов, например липидограммы кала, определение эластазы-1 можно проводить, не отменяя препараты панкреатических ферментов.

Уровень эластазы-1 в стуле определяется иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител (Elastase 1 stool test®, ScheBo Biotech, Германия) и в норме составляет не менее 200 мкг/г кала. Более низкие показатели свидетельствуют о наличии экзокринной панкреатической недостаточности.

Определение эластазы-1 в стуле показано во всех случаях, когда имеется подозрение на экзокринную недостаточность ПЖ и обсуждается вопрос о применении препаратов панкреатических ферментов, так как использование этого метода позволяет избежать их необоснованного назначения.

С появлением доступного и высокоточного теста для оценки экзокринной панкреатической секреции врачи получили возможность обоснованной диагностики изолированной панкреатической недостаточности: до недавнего времени этот диагноз ставился методом исключения. Нормальный уровень эластазы-1 в стуле наряду с выраженной стеатореей за счет нейтрального жира однозначно указывает на изолированную липазную недостаточность. Определение эластазы-1 у больных с тяжелой панкреатической недостаточностью (муковисцидоз, синдром Швахмана, изолированная липазная недостаточность) дает возможность, не отменяя ферментотерапии, контролировать состояние ПЖ. Наконец, внедрение данного теста в повседневную практику позволит развеять миф о вредном влиянии длительной ферментотерапии на экзокринный аппарат ПЖ.

В то же время появление теста на эластазу-1 в стуле не исключает возможности использования косвенных методов исследования экзокринной панкреатической функции, так как лишь они (копрограмма или предпочтительнее липидограмма кала) позволяют оценить степень адекватности заместительной терапии и подобрать дозу препарата (табл. 1).

Таблица 1. Диагностическое значение активности эластазы-1 в стуле и выраженности стеатореи при одновременном определении

Алгоритм исследования экзокринной функции ПЖ, каким он видится на сегодняшний день, представлен в табл. 2 и на рисунке.

Таблица 2. Общий алгоритм исследования экзокринной функции поджелудочной железы

Коррекция экзокринной недостаточности ПЖ должна проводиться высокоактивными препаратами панкреатических ферментов. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем характера стула, копрограммы и липидограммы кала.

Наиболее эффективны микросферические и микротаблетированные препараты панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства. Во-вторых, благодаря особой форме этих препаратов (микросферы размером 1-1,2 мм) они равномерно смешиваются с желудочным содержимым и синхронно с ним проникают в двенадцатиперстную кишку. Исследования показали, что диаметр микросферы 1-1,2 мм является в этом отношении оптимальным, тогда как сферы диаметром 2 мм и более задерживаются в желудке не менее чем на 2 часа [3, 4]. В-третьих, рН-чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, сами микросферы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), которые защищают микросферы от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где, как и в двенадцатиперстной кишке, имеет место щелочная среда. Кроме того, такая форма облегчает прием препарата. Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а микросферы высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микросфер растворяется и высокоактивные ферменты начинают действовать.

Для микросферического капсулированного препарата панкреатических ферментов (креона) характерно быстрое и равномерное распределение активного вещества в желудке с полной защитой этого вещества от инактивации кислотой желудочного сока, что достигается путем наполнения желатиновой капсулы известным количеством микросфер с препаратом панкреатина (диаметр 1-1,2 мм), покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Растворяясь в желудке за несколько минут, капсула освобождает микросферы, которые сохраняют резистентность к действию высококислотного желудочного сока (рН = 1). Необходимость защищать панкреатические ферменты в желудке не вызывает сомнения. Было показано, что лишь 10% липолитической активности незащищенного препарата сохраняется после его прохождения через желудок [2]. Благодаря тому что микросферы креона покрыты энтеросолюбильной защитной оболочкой, после прохождения ими желудка сохраняется 98,6% ферментативной активности. Микросферы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, освобождая ферменты. При рН окружающей среды, равном 5,5, 90% препарата высвобождается за 45 мин, а при рН = 6 — за 15 мин, что обеспечивает адекватное течение пищеварительных процессов [1, 5]. Таким образом обеспечивается возможность быстрого и высокоэффективного воздействия препарата.

В одной капсуле препарата креон 10 000 содержится 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из ПЖ свиньи и состоящего из липазы (10 000 Е), амилазы (8000 Е) и протеаз (600 Е) (Е — единицы Ph. Eur.). Препарат креон 25 000 содержит 300 мг высокоочищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25 000 Е), амилазы (18 000 Е) и протеаз (1000 Е). Доза препарата подбирается индивидуально. Вначале пациенту назначают одну-две капсулы препарата, которые следует принимать с едой, а затем дозу подбирают в зависимости от индивидуальной потребности. Суточная доза препарата зависит от тяжести экзокринной недостаточности ПЖ. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть, а микросферы принять, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды или сока. Если смешивать микросферы с пищей, то их следует принимать немедленно; в противном случае может произойти повреждение энтеросолюбильной оболочки.

Препарат имеет широкий спектр показаний, при которых выявлена его эффективность. Основной областью его использования являются состояния с экзокринной недостаточностью ПЖ. Многочисленные исследования показали высокую эффективность микросферических препаратов у больных с мальабсорбцией, в широком смысле этого слова. В частности, показана целесообразность применения препарата в качестве вспомогательной терапии при мальабсорбции у детей с целиакией, а также с острыми кишечными инфекциями. Так, назначение креона в период реконвалесценции острой кишечной инфекции позволило существенно сократить число дефекаций, стул становится более оформленным, уменьшаются явления метеоризма, стеаторея, креаторея, амилорея. В целом при коррекции мальабсорбции у больных с острой кишечной инфекцией хороший эффект достигается у 87% больных детей, удовлетворительный — у 10%, а отсутствие эффекта наблюдается лишь у 3% пациентов. С помощью радиоиммунных методов было показано, что креон значительно улучшает всасывание нутриентов (по сравнению с контрольной группой, где лечение проводилось обычным панкреатином).

Среди достоинств современных препаратов панкреатических ферментов следует отметить отсутствие побочных эффектов и хорошую переносимость, благодаря чему эти средства можно применять во всех возрастных группах. При необходимости препараты назначают на протяжении длительного времени, не опасаясь, что возникнут какие-либо отрицательные последствия. Больные с муковисцидозом, синдромом Швахмана-Даймонда, врожденной липазной недостаточностью получают заместительную терапию пожизненно. Пациентам с транзиторной панкреатической недостаточностью препараты панкреатических ферментов назначают на срок от нескольких недель до нескольких месяцев под контролем соответствующих методов исследования. В то же время следует избегать и необоснованного назначения ферментных препаратов, достаточно широко практиковавшегося в последние годы. Использование современных методов диагностики экзокринной панкреатической недостаточности позволяет реально сузить круг пациентов, которым требуется дорогостоящая заместительная терапия.

В заключение хотелось бы отметить, что рациональный подход к выбору методов диагностики и коррекции экзокринной недостаточности ПЖ обеспечивает наибольшую эффективность лечения при оптимальной его стоимости.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию


Примечание. Частота контрольных исследований эластазы-1 и липидограмм кала определяется индивидуально, однако ориентировочно при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ липидограмму кала следует повторять не реже одного раза в 3 месяца, а определение эластазы-1 в стуле проводить не реже одного раза в год.






Приложения



  • Принципы диагностики и коррекция экзокринной панкреатической недостаточности - Дифференциальная диагностика стеатореи и подходы к ее коррекции

Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт