С тех пор как из биоптата больного хроническим активным антральным гастритом была выделена бактерия спиралевидной формы (Б. Маршалл и Д. Уорен, 1983), прошло уже почти 20 лет. Установлено, что этот микроорганизм, получивший позже название Helicobacter pylori (Н. р.), представляет собой микроаэрофильную, грамотрицательную, окисидазо- и каталазоположительную бактерию. Она секретирует в большом количестве уреазу, играющую важную роль в обеспечении ее жизнедеятельности в кислой среде желудка человека, а также в механизме повреждающего действия Н. р. на слизистую оболочку (СО).
Описано несколько штаммов Н. р. К настоящему времени установлено, что этот микроорганизм наряду с уреазой, оксидазой и каталазой продуцирует щелочную фосфатазу, гемолизин, глюкофосфатазу, протеазу, фосфолипазу, супероксиддисмутазу, белок — ингибитор секреции HCl, вакуолизирующий цитотоксин и ряд других веществ, оказывающих на ткани желудка (Ж) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) деструктивное воздействие. Н. р. обладает рядом свойств, обеспечивающих геликобактерам возможность преодолевать защитные барьеры в полости желудка, слой слизи, прикрепляться (адгезировать) на покровном желудочном эпителии, проникать в собственную пластинку, индуцируя иммунную защиту и вызывая специфическое воспаление с явлениями альтерации, экссудации и пролиферации. Н. р. колонизирует СО Ж и ДПК и вызывает воспаление, которое длительно сохраняется, так как макроорганизм не в состоянии элиминировать, если не проводится соответствующая медикаментозная эрадикационная терапия. Многочисленные научные исследования, проведенные в последнее время, не только в полном объеме подтвердили патогенную роль Н. р., но и позволили раскрыть патогенез многих гастродуоденальных заболеваний и доказать, что только уничтожение этой бактерии, колонизирующей гастродуоденальную СО, приводит к купированию симптомов болезни и активного воспаления (гастродуоденита). После успешной эрадикации (уничтожения) Н. р. в гастродуоденальной СО купируется активное специфическое воспаление (инфильтрация полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами и плазмоцитами межэпителиальных пространств и собственной пластинки СО), в ряде случаев регрессируют метаплазия и атрофия, восстанавливается резистентность гастродуоденальной СО к агрессивным факторам среды. При повторном заражении (инфицировании) Н. р. эти болезни возникают вновь, то есть Н. р. для человека является патогенной инфекцией, вызывающей при инфицировании желудка и ДПК соответствующие заболевания (см. схему).
 |
Чаще всего на фоне активного хронического гастрита (гастродуоденита) при обострении возникает рецидивирующая язва (острая эрозия) в желудке или в двенадцатиперстной кишке, а в стадии ремиссии выявляются постязвенный соединительно-тканный (линейный, звездчатый) рубец, неактивный хронический гастродуоденит с отсутствием гистологических признаков активного воспаления с возможными очагами атрофии и метаплазии и отсутствие Н. р. в гастродуоденальной СО.
Независимо от фазы развития ЯБ (обострение, ремиссия) наличие Н. р. является показанием к проведению полноценного курса эрадикационной медикаментозной терапии.
Принцип лечения ЯБ, ассоциированной с Н. р., в настоящее время основывается на маастрихтских и отечественных рекомендациях 2000-2002 гг., которые предусматривают назначение курса эрадикационной терапии минимум на 7 дней, включающего: ингибитор протонной помпы (омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол) в двойной суточной дозе (препарат принимается внутрь 2 раза в день) или ранитидин висмута цитрат (400 мг 2 раза в день), или коллоидный субцитрат висмута (120 мг 2 раза в день) в комбинации с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) — терапия первой линии; или ингибитор протонной помпы (также в двойной суточной дозе) комбинируется с коллоидным субцитратом висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклином (500 мг 4 раза в день) и метронидазолом (500 мг 3 раза в день) — эти комбинации отнесены ко второй (резервной) линии. На практике нередко используется комбинированный препарат пилобакт (омепразол, кларитромицин, тинидазол), а для повышения эффективности эрадикационного курса к этой комбинации добавляется (также на 7 дней) коллоидный субцитрат висмута (120 мг 4 раза в день). Уничтожение Н. р. в гастродуоденальной СО у больных ЯБ с помощью одной из этих комбинаций позволяет быстрее купировать клинические симптомы обострения и способствует ускорению заживления эрозивно-язвенных дефектов в гастродуоденальной СО, обеспечивает устранение активности воспаления в СО желудка и двенадцатиперстной кишки, нормализует содержание в крови гастрина и других гастроинтестинальных гормонов, повышает резистентность СО к воздействию экзогенных и эндогенных агрессивных факторов, снижает вероятность, а возможно, и предупреждает развитие рака и лимфомы желудка.
Наиболее оправданно в течение 1-й недели проводить эрадикационный курс, далее при ЯБДПК в течение 5 недель, а при ЯБЖ в течение 7 недель продолжить прием ингибитора протонной помпы в 15 часов или блокатора Н2-рецепторов гистамина в 20 часов в полной суточной дозе, иногда в сочетании с приемом антацида (маалокса, фосфалюгеля, алмагеля) по требованию или цитопротектора (например, сукральфата). Если в ходе комбинированной 7-суточной эрадикационной терапии в качестве ИПП использовался нексиум (20 мг 2 раза в день), то по окончании этого курса медикаментозное лечение рекомендуется прекратить, так как считается, что воспалительно-деструктивный процесс регрессирует спонтанно, если терапия проводилась по поводу неосложненной формы ЯБДПК. Из ингибиторов протонной помпы обычно для этой цели используется омепразол (лосек, ромесек, лансофед и др.). Омепразол или рабепразол назначается по 20 мг в сутки, лансопразол — по 30 мг в сутки в 15 часов. Из блокаторов Н2-рецепторов гистамина чаще используется ранитидин (зантак, ранисан и другие синонимы) или фамотидин (гастросидин, квамател и другие синонимы). Фамотидин назначается по 40 мг в сутки, а ранитидин — по 300 мг в сутки однократно в 20 часов. Хорошо зарекомендовал себя зантак, первый появившийся на российском рынке блокатор Н2-рецепторов гистамина. Зантак остается актуальным в лечении ЯБЖ и ЯБДПК и может применяться как в монотерапии, так и в комплексном лечении.
При ЯБЖ результат лечения контролируется повторным эндоскопическим исследованием с биопсией, которое проводится через месяц по окончании курсового лечения. При ЯБДПК повторное эндоскопическое исследование может не проводиться, если в ходе лечения наступила и сохраняется клиническая ремиссия болезни. Эффективность эрадикационной терапии у больных ЯБДПК контролируется с помощью неинвазивных тестов (уреазный дыхательный тест, исследование кала на антиген Н. р.). Если же возникает необходимость проведения при ЯБДПК эндоскопического контроля, то эффективность эрадикационного курса терапии, так же как и при ЯБЖ, контролируется обычно с помощью инвазивного теста (гистологический, бактериологический, уреазный тканевый). Специфичность и информативность современных тестов на Н. р. превышает 90%.
При ЯБ, осложненной кровотечением, наряду с реанимационными мероприятиями и эндоскопическим гемостазом в течение первых 2-3 суток необходимо внутривенно через каждые 8 часов вводить лосек по 40 мг, или через каждые 6 часов зантак по 50 мг, или квамател по 20 мг. При наличии геморрагических эрозий дополнительно каждые 4 часа внутрь по 2 г назначается сукральфат. После успешного проведения реанимационного и гемостатического курса при ЯБ, ассоциированной с Н. р.-инфекцией, назначается стандартный эрадикационный курс и всегда пролонгируется прием ингибитора протонной помпы или блокатора Н2-рецепторов гистамина, как минимум, на 6 месяцев.
После эндоскопической остановки эрозивно-язвенного кровотечения из гастродуоденальной СО почти всегда показано проведение эрадикационного курса.
Такая терапевтическая тактика при ЯБ, ассоциированной с Н. р., с научных позиций является обоснованной, хотя на практике это трудновыполнимо из-за дороговизны комбинированного эрадикационного курса, наличия побочных эффектов и так далее. Однако это единственное научно обоснованное направление эффективной терапии, обеспечивающей безрецидивное течение ЯБ, ассоциированной с Н. р.
При использовании такой терапии больных ЯБ, ассоциированной с Н. р., необходимо учитывать и ряд других обстоятельств. Например, эффективность эрадикационного курса снижается, если гастродуоденальную СО колонизируют метронидазолрезистентные штаммы Н. р., либо если с помощью антисекреторных препаратов не обеспечивается достижение интрагастрального рН в пределах 6-7 ед., либо из-за побочных эффектов или других причин не в полном объеме принимаются лекарственные препараты, включенные в рекомендованную эрадикационную схему. От этого закономерно снижается частота эрадикации Н. р., а без уничтожения этой бактерии невозможно наступление ремиссии ЯБ, ассоциированной с Н. р. Нами также было установлено, что при оценке результатов эрадикационной терапии двумя высокоспецифичными и информативными методами (множественная биопсия из антрума и тела желудка, гистология, быстрый уреазный тканевый тест) по окончании лечения Н. р. не выявлялся почти в 100% случаев, через месяц этот показатель составлял 80-90%, через 6 месяцев — 50%, а через год - 35-50%; таким образом, можно сделать вывод, что инфицированность гастродуоденальной СО со временем нарастает, что, по нашим данным, связано с реинфицированием в основном теми же штаммами Н. р.
Перспективным направлением обнаружения Н. р.-инфекции и контроля за эффективностью ее эрадикации в России является внедрение в практику неинвазивных методов диагностики (уреазный дыхательный тест, определение антигена в кале и в слюне с помощью полимеразной цепной реакции). Принципиальное значение для практики имеет разделение методики диагностики Н. р.: до лечения (первичная диагностика — обнаружение инфекции, обоснование назначенного лечения) и по окончании эрадикационной терапии (диагностика эрадикации — контроль результативности комбинированной медикаментозной схемы). Дело в том, что Н. р. обнаруживается в 100% случаев при хроническом активном антральном гастрите (гастродуодените), язвенной болезни при локализации рецидивирующей язвы или острой эрозии в двенадцатиперстной кишке и несколько реже в желудке. В связи с этим, чтобы начать антигеликобактерную (эрадикационную) терапию, достаточно подтвердить наличие бактерии одним из доступных методов (естественно, при соблюдении правил выполнения этих исследований и надлежащей стерилизации эндоскопической аппаратуры, если ею пользуются, например, для взятия биоптата). К таким методам относятся бактериологический (посев биоптата СОЖ на дифференциально-диагностическую среду) и морфологические (окраска бактерий в гистологических препаратах СО желудка — один из антрума и два из тела желудка по Гимзе, толуидином синим, Вартину-Стари; окраска бактерий в мазках-отпечатках биоптатов СОЖ по Гимзе, Граму; определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С, которые выделяются в результате расщепления в желудке больного меченой мочевины под действием уреазы бактерий Н. р.; определение уреазной активности в биоптате СОЖ путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор). Под эрадикацией понимают полное уничтожение бактерий Н. р. (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикационная терапия представляет чрезвычайно ответственную задачу и не всегда приводит к успеху. Если врач, используя классическую медикаментозную комбинацию в полном объеме, добивается эрадикации Н. р. в 80% случаев, то этот результат, согласно международным оценкам, может быть признан отличным. Эффективность терапии можно повысить, включив в схему антигеликобактерные препараты, обладающие более выраженным бактерицидным действием, и исключив препараты, к которым выявлена резистентность бактерий. Мы наблюдали достижение эффекта эрадикации Н. р. в 95% случаев при терапии с включением препарата пилобакт (омепразол, кларитромицин, тинидазол) и добавлением в схему на 7 дней коллоидного субцитрата висмута (480 мг в сутки). Антигеликобактерная лекарственная комбинация в сочетании с антисекреторным препаратом всегда уменьшает колонизацию Н. р. в гастродуоденальной СО. Поэтому если тесты на обнаружение этих бактерий проводить сразу по окончании эрадикационного курса, то даже в случаях неэффективной терапии Н. р. не обнаруживаются. Ложноотрицательные результаты в этих ситуациях обусловливаются тем, что Н. р. может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах СО или находиться там в таких незначительных количествах, которые не определяются диагностическими методами (морфологический, уреазный, тест на определение антигена в кале). С уменьшением количества Н. р. связаны сложности его обнаружения после любой эрадикационной и даже не классической терапии, например висмутсодержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использовавшимися по другим показаниям (в частности, аугментином — по поводу ангины, фурадонином — по поводу цистита и др.). Важно отметить, что в силу особенностей адаптации Н. р. к определенным значениям рН даже применение антисекреторных препаратов, особенно ингибиторов протонной помпы (омепразола, лансопразола, рабепразола, пантопразола и др.), может приводить к ее транслокации (бактерии элиминируются из антрального отдела и в большом количестве обнаруживаются в теле желудка). Считается, что интенсивная терапия ингибиторами протонной помпы может приводить к уменьшению общего количества колонизирующих бактерий Н. р., в том числе и в секреторной зоне желудка. Таким образом, если исследование на Н. р. проводится во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы, не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела. Известны факты ложноотрицательной диагностики Н. р. после лечения омепразолом при определении колонизирующей бактерии с помощью уреазного дыхательного теста и определения антигена в кале. Поэтому эффективность эрадикационной терапии рекомендуется оценивать не ранее чем через четыре недели после прекращения приема любого противоязвенного препарата, при этом используются, как минимум, два теста. При ЯБЖ следует использовать эндоскопию (биоптаты берутся для гистологического исследования — один биоптат из антрума и два биоптата из тела желудка параллельно и для тканевого уреазного теста); при ЯБДПК эффект успешной эрадикации Н. р. контролируется уреазным дыхательным тестом и тестом определения антигена в кале. Считается, что цитологический метод для установления эффективности эрадикации неприменим.
Особое место в диагностике Н. р. имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаружить в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к Н. р. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни (например, ЯБ, подтвержденной при эндоскопии) для первичной диагностики инфекции Н. р. Понятно, что эти способы неприемлемы для обследования на наличие Н. р., проводимого после лечения, так как даже после успешной эрадикации бактерий антигеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови еще в течение нескольких месяцев. Эрадикационную терапию при ЯБ у взрослых принято проводить как при обострении, так и при отсутствии клинических проявлений, причем важно всегда добиваться проведения полноценного курса терапии. Маастрихтскими рекомендациями предусматривается включение в комбинацию только тех препаратов, которые указаны в схемах. Отмечается, что такие факторы, как уменьшение дозы, кратности приема лекарственного средства, включая и ингибиторы протонной помпы, могут влиять на результат лечения. Не рекомендуется использовать для эрадикации Н. р. «двойной» режим лечения, так как, по данным разных авторов, для него характерны низкие показатели успешной эрадикации Н. р.
В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибиторами протонной помпы или пилоридом. Особенности ингибиторов протонной помпы делают их незаменимыми в антигеликобактерной терапии, так как их антикислотное действие нарастает и уровень рН достигает оптимальных значений, при которых наступает максимальный бактерицидный (антигеликобактерный) эффект. Сдвиг рН в щелочную сторону заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка, удлиняет период полужизни антител и увеличивает их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от рН и возрастает при сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонной помпы, особенно рабепразол, обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную.
Наряду с ингибиторами протонной помпы создан новый препарат, обладающий антисекреторным и антигеликобактерным эффектами — ранитидин висмута цитрат (пилорид). По степени воздействия этот комбинированный препарат превосходит суммарные возможности блокатора Н2-рецепторов гистамина и соли висмута за счет синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства пилорида позволяют добиваться высокого эрадикационного эффекта при комбинации не только с двумя, но даже с одним антибиотиком, например с кларитромицином, а также пролонгировать прием препарата после 7-дневного трехкомпонентного курса при ЯБЖ в течение 5 недель (400 мг 2 раза в день), при ЯБДПК в течение 4 недель (400 мг 2 раза в день), так как пилорид обладает антигеликобактерной, антисекреторной и цитопротективной активностью.
Значительно снижается эффективность эрадикационной терапии в результате развития резистентности Н. р. к препарату, входящему в эрадикационную схему. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны также штаммы Н. р., устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного назначения антибактериального препарата (монотерапия, низкие дозы и т. д.). Резистентность не возникает к коллоидному субцитрату висмута, но этот препарат также не должен применяться в качестве монотерапии, так как уровень эрадикации Н. р. при монотерапии не превышает 30-40%, поэтому это средство с успехом можно использовать только в комплексной терапии при трех- или четырехкомпонентных схемах. Например, ингибитор протонной попмы + тетрациклин (или кларитромицин) + метронидазол (или фуразолидон) + субцитрат висмута (де-нол). Лекарственные средства в различных комбинациях, использующиеся для достижения эрадикации, конечно, могут вызывать ряд побочных эффектов (тошноту, горечь во рту, металлический привкус во рту, урчание в животе и др.), но по окончании лечения все симптомы быстро купируются. Для устранения побочных эффектов можно применять симптоматические средства, но, как правило, явления проходят самостоятельно.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки известна медикам уже с давних пор. Но лишь совсем недавно ученым удалось установить причину ее возникновения, разработать и применить на практике лекарственную терапию, обеспечивающую наступление стойкой ремиссии заболевания и даже выздоровление при своевременном начале лечения и использовании рекомендуемых учеными современных схем. Благодаря впечатляющим успехам медикаментозного лечения язвенной болезни на долю хирургов приходятся лишь осложненные формы заболевания. Акцент в этом случае делается на малоинвазивную хирургию — эндоскопическая остановка эрозивно-язвенного кровотечения, лапароскопические манипуляции при перфоративной и пенетрирующей язве, пластические операции и экономные резекции при формирующихся стенозах и деформациях пораженных язвенным и склеротическим процессом стенок. Однако такие подходы к хирургическому лечению больных ЯБЖ и ЯБДПК возможны, если ЯБ диагностируется на ранней стадии и больному проводится адекватная медикаментозная терапия с учетом имеющихся научно-технических достижений. Чрезвычайно актуальными, на наш взгляд, являются установление причин заболеваний, возникающих у оперированных по поводу язвенной болезни пациентов (гастрит культи желудка, анастомозит, рецидивирующие язвы и др.), так как большинству оперированных больных как до операции, так и после нее не проводились тесты на Н. р., а также терапия, направленная на эрадикацию Н. р.-инфекции; не исследовалась кислотная продукция с помощью суточного мониторирования интрагастрального рН, а без этих исследований невозможно определить причину рецидива болезней у оперированных больных и определить оптимальные формы терапии. После дообследования нами было установлено, что у большинства таких больных следует проводить эрадикационную и антисекреторную терапию, без чего невозможно приостановить рецидивирующий процесс и обеспечить стойкую ремиссию.
В заключение следует отметить, что язвенная болезнь, ассоциированная с Н. р.-инфекцией, без эрадикации Н. р. из гастродуоденальной СО должна рассматриваться как хроническое рецидивирующее заболевание, для которого характерны не только обострения, но и возможность развития опасных для жизни осложнений. Такой подход оправдан и по отношению к больным, оперированным по поводу ЯБ. Преобладание факторов агрессии над защитными факторами, несомненно, имеет значение в возникновении кислото- и геликобактерзависимых заболеваний и должно учитываться при определении оптимальной медикаментозной терапии этих заболеваний, в том числе и в послеоперационном периоде. Основным критерием для выбора схемы антигеликобактерной терапии служит ее предполагаемая эффективность, обеспечивающая высокий процент эрадикации (более 80%). Помимо этого, лечение должно хорошо переноситься, быть легко выполнимым для больного и, кроме того, приемлемым по цене. Этим требованиям, по нашим данным, отвечает комбинированный препарат пилобакт в сочетании с коллоидным субцитратом висмута (де-нолом) или даже с нитратом висмута (викалином, викаиром, бисмофальком).
Кроме выбора адекватной эрадикационной схемы, следует учитывать возможность больного пунктуально выполнять все предписания врача, что в ряде случаев может быть признано одной из важнейших составляющих успешного проведения антигеликобактерной терапии, обычно предусматривающей регулярный прием не менее трех препаратов. Эффективность лечения не снижается только при условии приема больным более 90% таблеток от всех препаратов, составляющих стандартизированный курс лечения. Есть мнение, что несоблюдение схемы лечения в полном объеме определяется наличием побочных действий, а также необходимостью принимать большое количество таблеток. Эту проблему следует решать вместе с больным и только в позитивном направлении.
Обратите внимание!
- Н. р. обнаруживается в 100% случаев при хроническом активном антральном гастрите (гастродуодените), язвенной болезни при локализации рецидивирующей язвы или острой эрозии в двенадцатиперстной кишке и несколько реже в желудке.
- Принцип лечения ЯБ, ассоциированной с Н. р., в настоящее время основывается на маастрихтских и отечественных рекомендациях 2000-2002 гг., которые предусматривают назначение курса эрадикационной терапии минимум на 7 дней.
- Основным критерием для выбора схемы антигеликобактерной терапии служит ее предполагаемая эффективность, обеспечивающая высокий процент эрадикации (более 80%).
- Степень эффективности эрадикационной терапии рекомендуется оценивать с использованием, как минимум, двух тестов и не ранее чем через четыре недели после прекращения приема любого противоязвенного препарата.
- Эрадикационную терапию при ЯБ у взрослых следует проводить как при обострении, так и при отсутствии клинических проявлений, причем важно всегда добиваться проведения полноценного курса терапии. Маастрихтскими рекомендациями предусматривается включение в комбинацию только тех препаратов, которые указаны в схемах.
- Язвенная болезнь, ассоциированная с Н. р.-инфекцией, без эрадикации Н. р. из гастродуоденальной СО должна рассматриваться как хроническое рецидивирующее заболевание, для которого характерны не только обострения, но и возможность развития опасных для жизни осложнений.
