В конце ХХ века многие считавшиеся долгие годы незыблемыми позиции по АГ подвергнуты критическому пересмотру. Новые эпидемиологические данные, новые результаты клинических исследований и новые, основанные на доказательной базе международные стандарты явились, по существу, вызовом традиционным представлениям об АГ. В результате за последние 5-10 лет во взглядах на происхождение, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения.
Этиология и патогенез АГ
В первую очередь следует отметить окончательное признание полигенности эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных и гемодинамических, и метаболических, и нейрогуморальных нарушений. Следующая, модифицированная иллюстрация мозаичной теории Пейджа (рис. 1), демонстрирует современные представления об основных патогенетических механизмах АГ. Практическая значимость этой схемы — в демонстрации сложности подбора единственного, даже самого современного препарата, корригирующего нарушения во всех этих механизмах. Следует иметь в виду возможность трансформации болезни из одного варианта в другой как по мере ее прогрессирования, так и под влиянием препаратов. Забегая вперед, скажем, что эта схема подтверждает необходимость комбинированной гипотензивной терапии у большинства пациентов. Ситуация остается проблемной, и несмотря на то, что нам очень много известно о вовлеченных механизмах, мы не имеем прогностических критериев, позволяющих определить путь, по которому пройдет развитие АГ у конкретного больного. Большие надежды связаны с изучением генетических аспектов АГ. Выделены редкие моногенные формы АГ. Что же касается эссенциальной АГ или гипертонической болезни, то наиболее документирована роль генов ренин-ангиотензиновой системы, в частности гена ангиотензиногена и его рецептора, гена АПФ. Аллели 6А и 235Т генов ангиотензиногена являются параметрами, служащими в ряде стран для определения генетической предрасположенности к АГ.
 |
| Рисунок 1. Мозаичная теория патогенеза АГ |
Значимы также ген α-адуцина, ген рецептора инсулина и ген трансформирующего фактора роста 1. Достигнуты заметные успехи в генной терапии экспериментальной АГ.
Следующая позиция — эпидемия метаболического варианта АГ, известного также как «смертельный квартет» или «синдром современного образа жизни». Основная причина этой эпидемии, как явствует из последнего определения, кроется в современном образе жизни со снижением физической активности и нерациональным питанием. Это определяет крайнюю актуальность первичной профилактики АГ. Наряду со «старыми» сегодня активно обсуждаются так называемые новые метаболические факторы риска. К их числу относятся: мочевая кислота, эндогенный тканевый активатор плазминогена, дефицит эстрогенов, гомоцистеин, фибриноген, фактор свертывания крови VII, d-димер, липопротеин (а), С-реактивный белок. Не меньшее внимание привлекают относительно новые гемодинамические факторы риска в связи с их существенной ролью не только в становлении АГ, но и особенно в формировании ее осложнений, — так, чем выше частота сердечных сокращений, тем хуже прогноз. Экспериментальные исследования свидетельствуют о возможности атерогенности этого воздействия в результате усиления сосудистого стресса. Пульсовое давление все чаще рассматривается как один из самых информативных интегральных показателей АД, особенно у лиц пожилого возраста; а с внедрением метода суточного мониторирования АД стали доступны и такие показатели, как вариабельность АД и ночная гипертония. Повышенная вариабельность АД и отсутствие должного ночного снижения АД означает убыстрение темпа поражения органов-мишеней и приближение грозных сердечно-сосудистых осложнений АГ. Эти факторы сохраняют свое неблагоприятное значение и при нормализованных средних значениях АД. Говоря о новом в патогенезе АГ, следует отметить смещение фокуса с резистивных артерий на крупные магистральные сосуды с изучением их растяжимости/эластичности. В наши дни признана существенная роль эндотелия и оксида азота в генезе сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ. При этом сосудистому эндотелию и поиску медикаментозного воздействия на его нарушенную функцию придается все большее значение. Эндотелий сосудов не случайно рассматривается, с одной стороны, как наиболее рано поражающийся орган-мишень АГ, а с другой — как источник повышения АД как такового. Основной его функцией является поддержание равновесного состояния противоположных процессов, что регулирует состояние механизмов, которые в конечном итоге определяют прогрессирование осложнений. Это тонус сосудов, синтез и ингибирование ростовых факторов, неспецифическое воспаление, которое определяет прогноз гипертонической васкулопатии, существенное влияние на гемостаз и тромболизис. Сегодня все убедительнее звучит альтернативная концепция патогенеза АГ, пропагандистом которой в нашей стране был профессор Г. Г. Арабидзе. Согласно этой концепции, в основе прогрессирования эссенциальной гипертонии лежит нарушение равновесия между ангиотензином 2 и оксидом азота с избытком первого и/или с недостатком второго. Особое внимание при обсуждении современных воззрений на патогенез АГ следует обратить на признание роли неспецифического воспаления в прогрессировании гипертонической васкулопатии.
Показатели АД
Новый подход к проблеме АГ также связан с изменением взглядов на показатели АД. В рамках традиционных представлений АГ рассматривалась как заболевание с четкой патофизиологической детерминантой в виде повышенного ОПСС. Чувствительным маркером повышенного ОПСС считался уровень ДАД, который многие годы доминировал как диагностический критерий тяжести АГ и показатель эффективности лечения. Внедрение в начале века в клиническую практику метода сфигмоманометрии — выдающегося открытия своего времени — на долгие годы сузило взгляд на АГ до цифр АД. На современном этапе изучения АГ акцент делается на уровни систолического АД и пульсового давления (ПД). Конец представлениям о безвредности повышения САД с возрастом положило Фрамингамское исследование. Позже данные о высокой прогностической ценности САД были подтверждены в исследованиях SHEP и MRFIT. Сомнительна правомочность представлений о безвредности низкого уровня ДАД. Последний анализ базы данных Фрамингамского исследования выявил обратную связь между частотой сердечно-сосудистых событий и уровнем ДАД при любом уровне САД. Независимым фактором риска является ПД. Особенно отчетливо его влияние проявляется в отношении коронарных событий и сердечной недостаточности. Повышенное ПД ассоциируется также с большей частотой коронарного атеросклероза, инсультов, лакунарных инфарктов, сосудистой деменции, ХПН. Для измерения ПД используются новые версии старых методик. Далее — отсутствие возрастных норм АД. Сегодня речь идет о единых нормах АД у взрослых пациентов. Традиционно считается, что наиболее сложной задачей является коррекция уровня ДАД, однако в результате проведения больших контролируемых исследований выяснилось, что более значимо САД. Доказана польза и безопасность существенного снижения повышенного АД. Исследование НОТ убедительно продемонстрировало, что для того, чтобы существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений и действительно решить задачу гипотензивной терапии, давление надо снизить не на 10-12 мм рт. ст., как мы обычно делаем, а до целевого уровня, то есть на 26-30 мм рт. ст. Доказана польза и безопасность лечения АГ и изолированной систолической АГ в пожилом и старческом возрасте.
Целевое АД
Несмотря на очевидное снижение заболеваемости и летальности среди леченых пациентов с АГ, показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности в этой группе превышают аналогичные у лиц с нормальным давлением. Этим обусловлена рекомендация обязательного достижения целевого АД (
табл. 1). Целевое, или требуемое, АД — это то новшество, которое существенно отличает современные стандарты гипотензивной терапии. О чем мы можем говорить твердо и однозначно? О том, что желаемый уровень целевого давления при наличии сопутствующего сахарного диабета должен быть менее 130/85 мм рт. ст. и о еще более выраженном снижении при наличии ХПН или выраженной протеинурии. Но не так просто обстоит вопрос с целевым АД при неосложненных формах АГ, в отношении которых отсутствуют данные о целесообразности снижения АД ниже уровня 140-150/90 мм рт. ст. Дополнительный анализ исследования по оптимальному лечению гипертонии (HOT), которое очень активно обсуждалось и стало основой для современных рекомендаций о необходимости снижения его ниже 135/85 мм рт. ст., не подтвердил благоприятность последствий от такого уровня достигнутого АД у пациентов без сахарного диабета. При повторном анализе и разделении пациентов на две группы — с диабетом и без диабета — мы видим, что при отчетливой пользе в группе больных с диабетом по показателям сердечно-сосудистой летальности и общей летальности динамика в группе больных без сахарного диабета имеет противоположную, хотя и статистически недостоверную направленность. Поэтому сегодня разумнее (безопаснее) говорить о целевом давлении не ниже 140/90 мм. рт. ст. в неосложненных случаях АГ.Методы диагностики
Изменение взглядов на природу болезни, на механизмы ее патогенеза способствовало расширению диагностического спектра, который мы должны использовать для всесторонней оценки пациента с АГ. В клинической практике прочно утвердился метод суточного мониторирования АД. Современные стандарты определяют показания, когда этот метод является обязательным: высокая вариабельность АД, подозрение на гипертонию белого халата, симптомы гипотонии, рефрактерная АГ. Для этого метода четко определены нормативные показатели. В связи со смещением интереса с резистивных сосудов на магистральные происходит возврат на новом уровне к старым, широко используемым ранее методам диагностики, таким как измерение скорости распространения пульсовой волны и измерение центрального пульсового давления.
АГ и практика доказательной медицины
Золотым стандартом для взвешенных подходов является доказательная база многоцентровых клинических исследований. В последние годы завершились многие крупные исследования в гипертензиологии, в том числе сравнивавшие традиционные средства (диуретики и β-адреноблокаторы) с «новыми» классами гипотензивных средств.
В истории «доказательной гипертензиологии» можно выделить три основных периода: 60-70-е годы — «золотой» период, давший полное представление о традиционных лекарственных препаратах, включая данные о влиянии на конечные точки диуретиков и β-адреноблокаторов; последующее 20-летие — «период застоя», когда, несмотря на активное клиническое применение, отсутствовали данные о влиянии на конечные точки ингибиторов АПФ, антагонистов кальция; в 1995 году наступил так называемый «период ренессанса», когда было начато порядка 40 крупных исследований, призванных ответить на самые актуальные вопросы клинической гипертензиологии.
За последние пять лет завершился ряд крупных исследований (
табл. 2). Была продемонстрирована ценность для лечения этой распространенной формы АГ пролонгированного дигидропиридинового антагониста кальция нисолдипина. В результате этот класс препаратов наряду с диуретиками отнесен к числу средств выбора для лечения АГ в пожилом возрасте. Для лечения этой группы пациентов также эффективно использование лизиноприла. Этот препарат эффективен у тучных пациентов, что подтверждает исследование TROPHY, он также замедляет прогрессирование ретинопатии (исследования EUCLID). Данные исследования EUCLID также говорят том, что лизиноприл снижает уровень микроальбуминурии (в исследовании сравниваются лизиноприл и нифедипин). Исследование НОТ продемонстрировало ценность и возможность достижения целевого АД, необходимость комбинированного режима применения гипотензивных препаратов и рациональность применения аспирина в низкой дозе у пациентов с нормализованным давлением для первичной профилактики ИБС. В исследованиях CAPPP, UKPDS LIVE STOP-HYPERTENSION 2 была подтверждена высокая клиническая ценность традиционных гипотензивных препаратов по сравнению с новыми. Кроме того, было установлено следующее: высокая ценность ингибиторов АПФ для замедления прогрессирования осложнений АГ при сахарном диабете (CAPPP), первостепенная значимость нормализации АД (превышающая ценность нормогликемии) для предупреждения развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета (UKPDS); преимущества диуретика индапамида-ретард над ингибиторами АПФ эналаприлом по регрессу гипертрофии левого желудочка (LIVE); целесообразность лечения АГ у лиц старческого возраста с применением всех основых классов гипотензивных препаратов (STOP-HYPERTENSION 2).Группы высокого риска
В результате проведенных эпидемиологических и контролируемых клинических исследований стало очевидным: чем выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ, тем больше польза от рациональной, как правило, индивидуально подобранной гипотензивной терапии. В результате возникло понятие о группах высокого риска и так называемой риск-стратегии, основанной на индивидуальном выборе препаратов в соответствии с индивидуальным спектром факторов риска. К проблемным группам с высоким риском развития осложнений относятся: гипертония с поражением почек; АГ у пожилых; АГ при сахарном диабете; АГ у женщин в менопаузе; АГ и дислипидемия. Рост частоты ХПН, в том числе при леченой АГ, — один из неразрешенных вопросов современной гипертензиологии. Установлено, что уровень креатинина и степень протеинурии являются наиболее ценными прогностическими маркерами степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Микроальбуминурия традиционно считается маркером вовлечения почек, тогда как современные данные убедительно демонстрируют, что этот показатель чувствительно отражает как степень генерализованного микрососудистого поражения, так и степень суммарного риска. Об этом свидетельствует тесная положительная зависимость микроальбуминурии с поражением основных органов-мишеней при артериальной гипертонии (рис. 2).
 |
| Рисунок 2. Микроальбуминурия — независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений |
Гипертрофия левого желудочка — это независимый мощный фактор риска, существенно ухудшающий прогноз АГ. Обнадеживают данные, что реализация национальной программы по борьбе с АГ в США на фоне значительного увеличения частоты использования гипотензивных средств привела к существенному уменьшению в популяции как распространенности АГ, так и гипертрофии ЛЖ. Практически в два раза уменьшилась распространенность ГЛЖ, основанная на ЭКГ-критериях. Тем не менее в отношении группы пациентов с АГ и ГЛЖ пока не разрешены следующие вопросы: какой из классов препаратов наиболее эффективен для регресса ГЛЖ; какие факторы определяют регресс ГЛЖ (очевидно отсутствие параллелизма между степенью снижения АД и регрессом ГЛЖ); какова долговременная польза от регресса ГЛЖ; с чем связан рост частоты сердечной недостаточности у пациентов с АГ?
Основное внимание в практической деятельности врача — ввиду очень высокого риска развития осложнений — должно быть направлено на группу больных с АГ и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Уже незначительное повышение АД до так называемого «нормального повышенного АД» (САД 130-139 и/или ДАД 85-89 мм рт. ст.) является основанием для медикаментозной терапии. В этой группе показано агрессивное лечение с целью достижения целевого АД менее 130/85 мм. рт. ст. Все больше и больше накапливается данных о преимуществах ингибиторов АПФ при сахарном диабете и АГ, однако в целом вопрос в отношении препаратов первого выбора в этой многочисленной группе пациентов остается открытым. Широко дискутируется в настоящее время вопрос о целесообразности применения в этой группе антагонистов кальция. С одной стороны, есть данные, ставящие под вопрос безопасность применения теперь уже пролонгированных дигидропиридиновых антагонистов кальция (исследования ABCD, FACET, MIDAS), c другой — значительно большая по объему и продолжительности наблюдения база данных, полученных в исследованиях НОТ, INSIGHT и SystEur, не подтвердила эти опасения и продемонстрировала безопасность и высокую эффективность применения средств этой группы. Окончательный ответ мы получим в обозримом будущем, когда закончатся такие крупнейшие исследования, как ALLHAT, ASCOT, VALUE.
Новые рекомендации ВОЗ-МОАГ
Новые рекомендации ВОЗ-МОАГ приняты в январе 1999 года. Каковы их принципиальные отличительные особенности? Впервые за многие годы согласованы принципиальные позиции разных международных стандартов по АГ, произошел отход от стадийного и качественного подхода и введена стратификация пациентов по степени риска. Почему мы наряду с уровнем АД обязательно должны учитывать степень риска? Чем больше факторов риска, тем хуже прогноз у пациента с АГ. При одинаковом уровне АД, но при наличии факторов риска возникновение тяжелых осложнений примерно в 20 раз вероятнее, чем без этих факторов, в то время как существенно разный уровень АД при одинаковом спектре факторов риска приводит к осложнениям всего в два-три раза чаще.
Практически важен акцент на рациональную низкодозовую терапию. Показано, что для нормализации АД требуется в среднем назначение трех–пяти препаратов приблизительно у 3/4 пациентов. Установлено, что все шесть классов современных гипотензивных препаратов эффективно снижают АД в качестве средств монотерапии лишь в половине случаев. Исследование НОТ продемонстрировало, что для достижения целевого давления 75% пациентам требуется комбинированная гипотензивная терапия.
Новы ли эти данные? В общем, нет. Проанализировав базу данных, на которую мы ссылаемся при обсуждении проблемы АГ, можно увидеть, что в большинстве исследований частота комбинированной терапии очень высока (рис. 3).
 |
| Рисунок 3. Частота комбинированной гипотензивной терапии |
Рациональное комбинирование основано на соблюдении двух принципов: должны назначаться препараты с разным механизмом действия и с разным спектром влияния на переносимость. В табл. 1 приведены рациональные, менее рациональные и нерациональные комбинации гипотензивных препаратов.
Существенную эволюцию претерпели задачи гипотензивной терапии, и с позиций сегодняшнего знания нужно не только снизить АД, но и повлиять на механизмы прогрессирования болезни. Наибольшие надежды по решению этой задачи связаны с классом препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдестероновую систему.
Принципы медикаментозной терапии
Что изменилось? При назначении лечения исходят из степени риска, а не только из уровня АД. Выбор препарата для начала терапии должен осуществляться из шести классов, включая антагонисты рецепторов ангиотензина-2. Тактика ступенчатого назначения препаратов сменилась либеральной тактикой или индивидуальным выбором гипотензивных средств. В современных стандартах четко определены критерии для преимущественного классового выбора препаратов. Надежды на последующие десятилетия связаны с активным изучением двух классов препаратов: антагонистов рецепторов ангиотензина-2 и ингибиторов вазопептидаз.
Несмотря на значительный прогресс в наших знаниях о гипертонической болезни, в клинической гипертензиологии остается много спорных и нерешенных вопросов. Перечислим некоторые из них. Рационально ли начало медикаментозной терапии при высоком нормальном давлении? Целесообразно ли снижение диастолического давления ниже 90 мм. рт. ст. у пациентов без сахарного диабета? Является ли снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности под влиянием средств, блокирующих ренин-ангиотензин-альдестероновую систему, независимым от уровня АД, как это утверждают результаты исследования НОРЕ? Существуют ли класс-специфические органопротективные эффекты? Правомочна ли экстраполяция данных в отношении отдельных препаратов на групповые и классовые характеристики? Оказывают ли новые классы препаратов дополнительное влияние на жесткие конечные точки? Вызывает ли гипотензивная терапия деменцию? Какова канцерогенность гипотензивных препаратов?
Этиология и патогенез АГ
- Признание полигенности АГ
- Эпидемия метаболического варианта гипертонии
- Новые метаболические факторы риска
- Новые гемодинамические факторы риска
— ЧСС
— пульсовое давление
— вариабельность АД
— ночная гипертония
- Генетические детерминанты АГ
- Смещение фокуса с резистивных сосудов на магистральные
- Признание существенной роли эндотелия и оксида азота в генезе сердечно-сосудистых осложнений
- Признание роли неспецифического воспаления в прогрессировании гипертонической васкулопатии
Комбинированная гипотензивная терапия
Рациональная комбинация
- Диуретик + β-адреноблокатор
- Диуретик + ингибитор АПФ
- ИАПФ + антагонист кальция
- β-адреноблокатор + антагонист кальция
- β-адреноблокатор + α1-блокатор
Менее рациональные комбинации
- Антагонист кальция + диуретик
- β-адреноблокатор + ингибитор АПФ
Нерациональные комбинации
- β-адреноблокатор + антагонист кальция типа верапамила или дилтиазема
- Антагонист кальция + α1-блокатор
Эндотелий: основная функция — сохранение равновесного состояния противоположных процессов
ТОНУС СОСУДОВ
Вазодилятаторы
- Оксид азота
- Гиперполяризующий фактор
- Простациклин
- Na-уретический пептид С-типа
Вазоконстрикторы
- Эндотелин
- Ангиотензин II
- Тромбоксан А2
- Простагландин Н2
ФАКТОРЫ РОСТА
Стимуляторы
- Супероксидные радикалы
- Эндотелин
- Ангиотензин II
Ингибиторы
- Оксид азота
- Простациклин
- Na-уретический пептид С-типа
ВОСПАЛЕНИЕ
Стимуляторы
- Супероксидные радикалы
- TNF-A
Ингибиторы
- Оксид азота
ГЕМОСТАЗ И ТРОМБОЛИЗИС
Протромботические
- Активатор ингибитора
- Плазминогена
Антитромботические
- Тканевой активатор
- Плазминогена
| Популяция пациентов | Целевое АД |
| Сахарный диабет | <130/85 мм рт. ст. |
| Почечная недостаточность и протеинурия >1 г/сутки | <125/75 мм рт. ст. |
| Эссенциальная | АГ<140/90 мм рт. ст. |
| HOT | 1998 |
| SYST-EUR | 1997 |
| CAPPP | 1998 |
| UKPDS | 1998 |
| STOP-Hypertension-2 | 1999 |
| INSIGHT | 2000 |
Рекомендации ВОЗ/МОАГ, 1999: основные положения
- Согласование принципиальных положений с рекомендациями ОНК VI
- Отход от «стадийного» и «качественного» подходов
- Стратификация пациентов по степени риска
- Более низкие уровни «целевого» АД
- Замена тактики «ступенчатого» назначения препаратов на «либеральную». Установлены ситуации преимущественного «классового» выбора препаратов. Выбор препарата для начала терапии из шести основных классов
- Акцент на рациональную низкодозовую комбинированную терапию
Показатели АД
- Отсутствие возрастных норм АД
- Равнозначность САД и ДАД в лечении АГ
- Смещение акцента с ДАД на САД
- Признание ведущей роли САД в качестве прогностического критерия развития осложнений
- Обратная зависимость между величиной ДАД и частотой сердечно-сосудистых осложнений старшe 50 лет
- Зависимость между величиной пульсового давления и частотой сердечно-сосудистых событий
- Доказанная польза и безопасность существенного снижения повышенного АД
- Доказанная польза и безопасность лечения АГ и ИСАГ в пожилом и старческом возрасте
