Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких

Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерап




Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор
НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова

Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной, длительной, адекватной и регулярной.

Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:

А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол;

Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин), солютизон (тиацетазон);

В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид + этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид + рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон), майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).

При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры: новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него, рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него, хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.

Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза, его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).

При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ).

В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.

При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных, но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И. Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).

Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.

Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.

Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.

На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты представлены в табл. 1.

На основании исследований, проведенных в области клинической и экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия лекарственно-резистентных МБТ.

При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП, суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов лечения и организационные формы химиотерапии.

Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл. 2-8.

Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.

Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.

Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом), стационарный и амбулаторный этапы лечения.

Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза

Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).

Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.

Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в 95,5–99,3% и в 86,4–87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными формами — у 71,4%.

В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2–4 месяцев терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.







Приложения



  • Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких - Врезка 1


    Вернуться к статье
    Таблица 1. Взаимодействие противотуберкулезных препаратов на микробиологическом уровне
    Препараты ИРРбПЭПрЛСКЦ
    И 333333222
    Р3  3330223
    Рб3  3330223
    П333 113222
    Э3322 13113
    Пр33311 1112
    Л300333 113
    С2222111  2
    К2222111  2
    Ц233232322 
    3 — синергизм (взаимное усиление химиотерапевтической активности)
    2 — аддиция (суммарное химиотерапевтическое действие)
    1 — индифференция (отсутствие взаимного влияния)
    0 — антагонизм (взаимное ослабление химиотерапевтического действия)

    Таблица 2. Режим химиотерапии больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких — медленные ацетиляторы
    Лекарственный режим: И+Р+С+ПДоза, мг/кгСпособ введенияЧасы приемаКратность введенияСроки лечения, мес.
    Фаза интенсивного лечения (стационар)
    Изониазид5Внутрь или парентерально10:00 после еды ежедневно1 раз в сутки 6
    Рифампицин10Внутрь8:30 натощак1 раз в сутки ежедневно4-6
    Стрептомицин15Внутримышечно10:00-11:00Ежедневно 2
    Пиразинамид 30Внутрь14:00 после еды1 раз в сутки через день6
    Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
    Изониазид10Внутрь 10:00 и 18:00 после едыВ 2 приема через день2-4
    Пиразинамид 30 Внутрь14:00 после еды1 раз в сутки через день2-4
    или этамбутол30Внутрь17:00 до еды1 раз в сутки через день2-4
    Таблица 3. Режим химиотерапии больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких — быстрые ацетиляторы или медленные, но с ускоренной экскрецией
    Лекарственный режим: И +Р+ С+П +ЭДоза, мг/кгСпособ введенияЧасы приемаКратность введенияСроки лечения, мес.
    Фаза интенсивного лечения (стационар)
    Изониазид10 и 5Парентерально и внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно4 (далее 2 мес. только внутрь)
    Рифампицин10Внутрь8:30 натощак1 раз в сутки ежедневно6
    Стрептомицин16Внутримышечно10:00-11:00Ежедневно 3
    Пиразинамид 25Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
    Этамбутол30Внутрь 17:30 до едыЧерез день6
    Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
    Изониазид15Внутрь10:00 и 18:00 после еды2 раза в сутки через день3-4
    Пиразинамид 30Внутрь10:00 после еды1 раз в сутки через день3-4
    Этамбутол 30Внутрь17:00 до еды1 раз в сутки через день 3-4
    Таблица 4. Режим химиотерапии больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких с использованием многокомпонентной лекарственной формы с фиксированными дозами
    Лекарственный режимДоза, мг/кгСпособ введенияЧасы приемаКратность введенияСроки лечения, мес.
    Фаза интенсивного лечения (стационар)
    Майрин-П (И+Р+П+Э)10 (дозируется по рифампицину)Внутрь8:30, натощак1 раз в сутки ежедневно4
    Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий)
    Майрин (И+Р+П) 10 (дозируется по рифампицину)Внутрь 8:30, натощак1 раз в сутки ежедневно или через день2-4
    Таблица 5. Прогностические критерии лекарственной резистентности у впервые выявленных больных туберкулезом
    КритерииГруппы больныхСовпадение, %
    Эпидемиологические Лица, контактирующие с больными туберкулезом 64,8
    СоциальныеОсвободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы78,0
    Клинико-рентгенологические Остро прогрессирующие формы туберкулеза59,8
    Отсутствие эффекта за 1 мес. леченияБольные с разными формами туберкулеза86,7
    МикробиологическиеБольные с массивным бактериовыделением49,9

    Вернуться к статье


    Таблица 6. Режимы химиотерапии впервые выявленных больных с остро прогрессирующими формами туберкулеза легких, выделяющих устойчивые к изониазиду, рифампицину, стрептомицину микобактерии туберкулеза
    Лекарственные режимыДоза мг/кг Способ введенияЧасы приема Кратность введенияСроки лечения, мес
    Фаза интенсивного лечения (стационар)
    Пиразинамид 25 Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
    Протионамид 12,5 Внутрь10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды2 или 3 раза в сутки ежедневно6
    Канамицин 16Внутримышечно10:00 1 раз в сутки ежедневно3
    Максаквин 13,5Внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно3
    Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
    Рифабутин5Внутрь 14:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
    Пиразинамид25Внутрь 14:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
    Этамбутол 25Внутрь17:30 до еды1 раз в сутки ежедневно3
    Таблица 7. Режим химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу
    Лекарственный режим: Рб+Пр+П+К/А+ЦДоза,мг/кгСпособ введенияЧасы приемаКратность введенияСроки лечения, мес.
    Фаза интенсивного лечения (стационар)
    Рифабутин 5 Внутрь14:00 после еды 1 раз в сутки ежедневно6
    Протионамид12,5Внутрь10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды2 или 3 раза в сутки ежедневно6
    Пиразинамид 25-30Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
    Канамицин или амикацин16Внутримышечно10:001 раз в сутки ежедневно3-4
    Циклосерин12,5Внутрь10:00, 14:00, 18:30 после еды3 раза в сутки ежедневно3-4
    Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий)
    Рифабутин 5 Внутрь14:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
    Пиразинамид 25-30Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
    Протионамид12,5Внутрь10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды2 или 3 раза в сутки ежедневно3
    Таблица 8. Режим химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, рифампицину и стрептомицину
    Лекарственный режим: И+Л+Пр+Э+П+К/АДоза, мг/кгСпособ введенияЧасы приемаКратность введенияСроки лечения, мес
    Фаза интенсивной терапии (стационар)
    Изониазид10 и 5Парентерально и внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно6
    Ломефлоксацин13,5Внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно3
    Протионамид 12,5Внутрь10:00, 14:00, 18:30 после еды3 раза в сутки ежедневно6
    Этамбутол25Внутрь 17:30 до еды1 раз в сутки ежедневно6
    Пиразинамид 25Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
    Канамицин или амикацин16Внутримышечно10:00 1 раз в сутки ежедневно3-4
    Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий)
    Пиразинамид 25Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
    Этамбутол25Внутрь 17:30 до еды1 раз в сутки ежедневно3
    Протионамид12,5Внутрь10:00, 14:00, 18:30 после еды3 раза в сутки ежедневно3




Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: