 |
Среди острых ВГ (ОВГ) по-прежнему часто встречается ВГА (57%), ВГВ — 25%, на долю микст-ВГ приходится 12,4%. При анализе заболеваемости (6000 больных ВГ) хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) в специализированной клинике вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН показано, что ХВГВ составляли 20%, ХВГС — 21%, ХВГВ +С — 23% [7].
Важным аспектом является токсическое поражение печени, и в первую очередь связанное с парентеральным употреблением наркотиков [1, 5, 6]. Если наркоманию рассматривать сугубо с медицинской точки зрения, то поражение печени, включая ВГ и ВИЧ-инфекцию, относится к главным ее «осложнениям» [1]. Общеизвестно, что именно среди наркоманов с парентеральным путем введения наркотиков резко возросла частота заболеваемости ВГ и СПИДом. Показано, что маркеры ВГВ среди наркоманов обнаруживаются в 44,4-77,4% случаев; острых и хронических форм ВГС — в 38-52% случаев [1, 5].
Вирусный гепатит D часто встречается почти исключительно среди наркоманов, например в таких странах, как Швеция и Испания. Клинически такие ВГ протекают крайне тяжело, с поражением различных органов, нередко с развитием ОПН. Недостаточность печеночного кровотока, обусловленная интоксикацией и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, наряду с нарушениями микроциркуляции и снижением кислородной емкости приводит к гипоксии гепатоцитов. При ВГ в сочетании с эндогенными интоксикациями (ЭИ) наркотиками активация ПОЛ в мембранах митохондрий приводит к нарушению проницаемости мембран и гибели клеток. Кроме этого, нарушается окислительное фосфорилирование, уменьшается синтез АТФ и креатинфосфата.
Частота возникновения и тяжесть клинических проявлений синдрома полиорганной недостаточности, возникающего как функционально-морфологический результат многокомпонентных каскадов постгипоксических расстройств тканевого метаболизма при критических состояниях, зависят от неспецифической резистетности организма, и в первую очередь от резистентности к гипоксии. В связи с этим необходимо использование в комплексной терапии таких больных препаратов с антиоксидантной активностью.
В настоящее время в клинической практике в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия применяют соединения янтарной кислоты [2, 3]. Известно об антиоксидантных и цитопротекторных свойствах янтарной кислоты [3].
Препарат реамберин представляет собой солевой плазмозамещающий раствор, состоящий из 0,5%-ного раствора натрий метилглюкаминовой соли янтарной кислоты и сбалансированного набора микроэлементов — натрия, калия и магния. Препарат обладает антиоксидантными, антигипоксантными, дезинтоксикационными, гепато-, нефро- и кардиопротекторными свойствами, прошел доклинические исследования и первую фазу клинических испытаний, хорошо переносился добровольцами. В связи с этим использование реамберина целесообразно в условиях высокой вероятности развития полиорганных тканевых постгипоксических расстройств, что отмечается при тяжелом течении вирусных гепатитов, а также токсическом поражении органов и тканей у наркоманов.
Целью исследования было изучение переносимости и клинической эффективности реамберина при тяжелых формах вирусных гепатитов и экзоэндогенных интоксикациях, обусловленных внутривенным употреблением наркотиков.
Критерием включения в исследование являлись: согласие больного (устное) вирусным гепатитом (острым или хроническим) со среднетяжелым и тяжелым течением, а также лиц с гепатитами на фоне употребления наркотиков. Отбирались лица обоего пола в возрасте 18-55 лет при отсутствии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также больные, не получавшие других средств, обладающих антиоксидантной (антигипоксантной) активностью в течение шести месяцев до нашего исследования.
Из исследований исключались беременные женщины и кормящие матери, лица серопозитивные на ВИЧ-инфекцию, больные сифилисом и гонореей; лица, принимавшие другие (не предусмотренные нашим исследованием) препараты с антиоксидантной (антигипоксантной) активностью, больные с тяжелыми заболеваниями аллергического генеза.
Работа проводилась в отделениях для больных вирусными гепатитами и в реанимации инфекционной больницы Новгорода, которые являются клинической базой кафедры микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней НовГУ (зав. кафедрой — профессор Г. С. Архипов).
| Синдромы (n=24) | Число больных с наличием симптомов | Положительная динамика симптомов после терапии, % | |
| До лечения | После лечения | ||
| Желтуха не наблюдалась субиктеричность умеренная выраженная |
— 1 12 11 |
2 9 10 3 |
67 |
| Анорексия не наблюдалась невыраженная выраженная |
16 3 5 |
19 3 2 |
68 |
| Тошнота, рвота не было невыраженная выраженная |
15 4 5 |
22 — 2 |
82 |
| Боль в правом подреберье не было невыраженная выраженная очень сильная |
13 7 3 1 |
21 2 1 — |
62 |
| Гепатомегалия не было не выраженная выраженная значительная |
3 6 11 4 |
9 8 6 1 |
67 |
| Слабость не было невыраженная выраженная |
15 7 2 |
20 3 1 |
67 |
| Нарушение сна не было незначительное выраженное |
20 3 1 |
22 2 — |
50 |
Под наблюдением находился 51 больной различными формами ВГВ и ВГС в возрасте от 18 до 55 лет. Больные распределены на три группы: первая группа — 24 больных ВГ, получавших реамберин (Р) на фоне базисной терапии (БТ); вторая группа (контрольная) — 12 больных сходными формами ВГ на БТ; третья группа — 12 больных, получавших Р в комплексной терапии тяжелых и крайне тяжелых форм ВГ, протекавших у наркоманов (наличие экзоэндогенной интоксикации).
Все больные были обследованы клинически, биохимически (определяли содержание билирубина, АлАТ и АсАТ, показатели тимоловой пробы, холестерина, желчных кислот).
Содержание металлоферментов (трансферрина — ТФ и церулоплазмина — ЦП) в сыворотке крови больных определялось методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини (1965). В работе использовались антицерулоплазминовые и антитрансферриновые стандартные сыворотки. Статическую обработку полученных результатов проводили с помощью оценки критериев Стьюдента с использованием микроЭВМ СМ-1800.
- Клиническая эффективность реамберина у больных вирусными гепатитами В и С
В данном разделе приведен анализ результатов обследования больных первой и второй группы. Приводим клиническую характеристику больных первой группы: пять — имели ОВГВ желтушный вариант, среднетяжелое течение; трое — ОВГВ желтушный вариант с холестатическим синдромом, среднетяжелое течение; один — случай ОВГВ желтушный вариант, тяжелое течение; девять — ОВГВ на фоне хронического ВГС, в том числе семь — среднетяжелое и двое — тяжелое течение; три случая хронического ВГВ (один — в стадии цирроза с портальной гипертензией, один — осложненный хроническим панкреатитом, один — на фоне токсического гепатита.
Двое больных с ВГ неуточненной этиологии, в том числе один — среднетяжелого и один — тяжелого течения; один случай хронического аутоиммунного гепатита с высокой степенью активности и фиброза. На момент начала терапии Р у 12 больных ВГ отмечалось нарастание клинической симптоматики заболевания; состояние шести пациентов было стабильным; у шести наметилось некоторое улучшение.
Внутривенно капельно (медленно) применяли 300-400 мл 1,5%-ного раствора реамберина один раз в день на фоне базисной терапии у 18 больных ВГ в 1-10-й дни желтушного периода (или обострения), у шести больных — в период 14-20 дней протекания желтухи. Курс лечения составил три—пять дней, у трех больных реамберин вводили семь—девять дней подряд. Все пациенты переносили инфузии Р хорошо, аллергических реакций не было.
На фоне Р быстрее проходили основные симптомы интоксикации (анорексия, тошнота, слабость, нарушение сна), менее продолжительной была желтуха, проходили боли в правом подреберье и уменьшались размеры печени (табл. 1). Положительная клиническая динамика на фоне применения Р отмечена у 50-82% больных.
| Показатели | Число больных | Положительная лабораторная динамика, % | ||
| До лечения | После лечения | |||
| Билирубин (n=19) норма до 100 мкмоль/л 100-200 более 200 |
— 1 13 |
— 13 |
4 | 60% |
| АлАТ (n=18) норма до 10 млмоль/л 11-20 21 и более |
— 5 — 13 |
— 4 13 1 |
63% | |
| Тимоловая проба (n=16) норма (до 5 усл. ед.) 6-10 11-15 16 и более |
1 2 5 8 |
2 3 6 5 |
40% | |
Отмечена более ранняя положительная динамика биохимических показателей (табл. 2). Так, после Р уровень билирубина ниже 100 мкмоль/л наблюдался у 12 человек, а высокие уровни билирубина по-прежнему отмечались лишь у шести больных (тогда как до начала лечения Р — у 18 больных). Существенно снизились значения АлАТ у 12 из 18 больных (63%), показатели тимоловой пробы у 40% пациентов (табл. 2).
При изучении содержания сывороточных металлопротеинов в динамике отмечено достоверное нарастание трансферрина после Р по сравнению с контрольной группой больных (табл. 3). Известно, что снижение уровня ТФ характерно для острого воспаления. Кроме того, ТФ (наряду с лактоферрином) характеризуют состояние неспецифической резистентности организма. В то же время регистрировалось более значительное снижение медьсодержащего белка ЦП (р<0,05), что указывает на уменьшение напряжения ферментативного звена антиоксидантной системы, которое включается в работу при значительном оксидативном стрессе. Таким образом, применение Р при лечении ВГВ и ВГС способствует повышению неспецифической реактивности организма, что важно для излечения от вирусно-бактериальных инфекций. Повышается антиоксидантный потенциал сыворотки крови, что говорит о специфическом антиоксидантном действии Р.
Важно отметить, что после курса Р применение глюкокортикоидов потребовалось у шести больных тяжелыми формами ВГ (24%), в то время как во второй группе (клинического контроля) глюкокортикоиды использовались в 30% случаев. Этим подчеркивается выраженное дезинтоксикационное действие Р. Средняя продолжительность пребывания в стационаре была достоверно короче в первой (лечение Р), чем во второй группе больных , получавших только БТ (33,6 дня и 40 дней соответственно, р<0,05).
Таким образом, применение Р в комплексной терапии острых и хронических форм ВГВ и ВГС способствовало более быстрой положительной клинико-лабораторной динамике по сравнению с больными контрольной группы, что обосновывает необходимость использования инфузий 1,5%-ного раствора реамберина при лечении данных групп больных.
- Оценка эффективности реамберина при тяжелых экзоэндотоксикозах
Известно, что тяжелые формы ВГ на фоне длительного применения наркотиков сопровождаются полиорганными нарушениями, имеющими различную клиническую картину. В таких случаях нередко применяют интенсивные методы введения в специализированных отделениях реанимации с использованием глюкокортикостероидов. Несмотря на интенсивную терапию в полном объеме, летальность среди таких тяжелых больных и сегодня значительная.
В настоящем разделе приводятся материалы по лечению 12 тяжелых больных ВГ с токсическим поражением печени, обусловленным парентеральным употреблением некачественного героина и его суррогатов. Клиническая характеристика больных: двое больных ВГВ+С, осложненным токсическим поражением печени, крайне тяжелое течение, печеночная энцефалопатия 3-4-й степени.
| Содержание сывороточных металлопротеидов (норма у доноров) | Вид терапии и число больных | ||
| Реамберин (n=24) | Базисная терапия (n=15) | ||
| Трансферрин (2,344±0,048 г/л) | до лечения (1) | 1,200±0,020 | 1,243±0,024 |
| после лечения (2) | 2,000±0,010 | 1,684±0,022 | |
| 2-1 (%)** | на 40%* | на 26,1% | |
| Перулоплазмин (0,398±0,015 г/л) | до лечения (1) | 0,522±0,011 | 0,523±0,020 |
| после лечения (2) | 0,416±0,006 | 0,475±0,022 | |
| (1-2) (%) | на 20,3% | на 9,1% | |
| Обозначения: * — р<0,05 в группах сравнения; ** — разница между показателями двух обследований; () — увеличение (уменьшение) показателя | |||
Четверо больных ВГВ+С, осложненным токсическим поражением печени, тяжелое течение; у пяти — ВГВ, тяжелое течение, в трех случаях осложненное токсическим поражением печени. Один случай хронического аутоиммунного гепатита высокой степени активности и фиброза, синдром «малой печеночной недостаточности».
Курс 1,5%-ного раствора реамберина составлял от трех до 12 дней (в среднем пять дней). Препарат назначался внутривенно капельно на фоне базисной терапии при нарастании симптомов эндотоксикоза, во всех случаях состояние больных требовало применения гормонов.
В двух случаях печеночной комы курс Р начинался в острейший период заболевания и продолжался от 8 до 12 дней. Отменяли Р на фоне стабилизации клинического состояния. Продолжительность комы была трое и семь суток. Реамберин входил в состав полномасштабной интенсивной терапии (основным методом детоксикации было частичное заменное переливание крови, соответственно три и шесть раз).
В остальных случаях клиническими симптомами оценки эффективности Р служили классические признаки интоксикации (анорексия, тошнота, рвота, слабость, нарушение сна). Динамика выраженности симптомов интоксикации на фоне лечения Р представлена в табл. 4. Видно, что интенсивность интоксикации значительно уменьшалась под влиянием терапии Р. Следует отметить, что после курса Р состояние тяжелых больных значительно улучшилось. Так, аппетит нормализовался у 70% пациентов (улучшился у 30%), тошнота и рвота исчезли у 88% (стали выражены у 12%) больных. Слабость исчезла у 75% (менее выражена у 25%), сон нормализовался у всех больных.
| Симптомы интоксикации, выраженность | Выраженность симптомов и число больных | |||||||
| До лечения (n=10) | После лечения (n=10) | |||||||
| +++ | ++ | + | — | +++ | ++ | + | — | |
| Анорексия | 1 | 4 | 2 | 3 | — | — | 2 | 8 |
| Тошнота, рвота | 1 | 5 | 2 | 2 | — | — | 2 | 8 |
| Слабость | 1 | 3 | 4 | 2 | — | — | 1 | 9 |
| Нарушение сна | — | 2 | 2 | 6 | — | — | — | 1 |
Достоверным было снижение уровня билирубина после курса Р (табл. 5). Как известно, высокие концентрации билирубина (особенно свободной фракции) обусловливают выраженность токсического поражения различных органов у больных ВГ. Под влиянием инфузий Р гипербилирубинемия имела положительную динамику снижения у 82% больных, повышение билирубина наблюдалось у 9% и без динамики показатели билирубина сохранялись у 9% лиц.
| Уровень билирубина сывороток крови (мкмоль/л) | Число обследованных больных | |
| До лечения (n=12) | После лечения (n=12) | |
| Более 400 | 2 | 1 |
| 300-400 | 3 | 1 |
| 200-300 | 7 | 3 |
| 100-200 | — | 3 |
| Менее 100 | — | 4 |
Таким образом, на фоне применения реамберина достоверно улучшались клинические и биохимические показатели у больных ВГ с тяжелыми проявлениями экзоэндотоксикоза, обусловленного употреблением героина и его суррогатов.
- Выводы
1.Инфузии 1,5%-ного раствора реамберина хорошо переносятся больными различными формами вирусных гепатитов В и С (аллергических реакций не было). Отмечена высокая терапевтическая эффективность реамберина в комплексной терапии тяжелых больных ВГ: препарат обладает выраженными дезинтоксикационными, антиоксидантными, гепато- и нефропротекторыми свойствами. Выявлено сокращение сроков госпитализации и уменьшение числа случаев использования гормонов у прошедших лечение больных по сравнению с группой клинического контроля.
2. Реамберин способствовал быстрой нормализации основных биохимических показателей у больных ВГ. Достоверно повышался антиоксидантный потенциал сыворотки крови, возрастала неспецифическая резистентность организма.
3. Использование реамберина в комплексной терапии тяжелых больных ВГ наркоманов сопровождалось ярко выраженным дезинтоксикационным эффектом с благоприятным исходом крайне тяжелых состояний (печеночной комы).
4. Реамберин рекомендуется включать как обязательное патогенетическое средство в комплексную терапию тяжелых больных различными формами ВГВ и ВГС, а также больных с признаками полиорганных поражений вследствие экзоэндогенного токсикоза.
Литература
1. Власов Н. Н. и др. Вирусные гепатиты В, С, D и ВИЧ-инфекция у наркоманов // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997. «ССЗ». Т. 1. С. 133-140.2. Ивницкий Ю. Ю. и др. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. С. 82.
3. Кондрашова М. Н. Схема отклонений состояния митохондрий от нормы и вещества, обращающие эти изменения // Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино, 1979. С. 185-187.
4. Львов Д. К. Вирусный гепатит С — «ласковый убийца» // Рос. гастроэнтеролог. журнал. 1995. № 1. С. 4-6.
5. Пригожина В. К. и др. Клинико-морфологические сопоставления вирусных гепатитов-микст (по материалам инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997. «ССЗ». Т. 2. С. 3-7.
6. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты в клинической практике // СПб. ТЕЗА. 1996. С. 304.
7. Яковлев А. А., Виноградова Е. Н. Опыт работы специализированной клиники вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН //Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб. «ССЗ». 1997. Т. 1. С. 5-8.
8. Яковлев А. А. и др. Количественное определение НВs-антигена для диагностики гепатита В // Там же. С. 41-45.
9. Архипов Г. С., соавт. Г. У. Новгоразский Отчет по клиническому исследованию влияния реамберина на клинико-лабораторные показатели у больных вирусным гепатитом. 1999, с. 10.
