Сравнительная характеристика кислотоподавляющих препаратов путем проведения фармакологических проб при интергастральной суточной рН-метрии

Cнижение продукции соляной кислоты является одним из ведущих направлений патогенетической терапии больных язвенной болезнью (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). Oно может быть реализовано на всех этапах секреторного процесса, в том числе и на конечных этапах образования соляной кислоты париетальной клеткой.

Одними из первых антисекреторных препаратов были М-холинолитики. Обоснованием к назначению неселективных антихолинергических средств была их способность тормозить в различной степени как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты. Однако в связи с неселективностью их действия, наличием ряда побочных эффектов (сухости во рту, снижения остроты зрения, задержки мочеиспускания) и таких противопоказаний к их использованию, как глаукома, аденома предстательной железы, эти средства стали редко использоваться. Селективные М-холинолитики до сих пор используются в клинической практике.

В 1972 году J. Black открыл возможность специфической блокады гистаминовых рецепторов обкладочных клеток (Н2-рецепторов), и в 1976 году появился циметидин, положивший начало новому направлению в лечении ЯБ. Результаты изучения динамики желудочной секреции на фоне приема циметидина как у здоровых, так и у больных ЯБ оказались противоречивыми.

Вскоре были разработаны Н2-блокаторы второго и третьего поколения ранитидин и фамотидин, по сравнению с циметидином они более селективно действуют на Н2-рецепторы, почти не влияя на H1-рецепторы.

Следующее направление кислотоподавляющей терапии ЯБ было направлено на блокаду конечного этапа секреции соляной кислоты. Широко применяемые в клинической практике блокаторы Na+ -К+-АТФазы управляют секреторным процессом, воздействуя на протоновую помпу париетальной клетки.

Представителями данного класса препаратов являются омепразол, ланзопразол, пантопразол. Препарат в течение продолжительного времени оказывает тормозящее действие на желудочную секрецию, что обусловлено образованием прочных соединений его с Na+-К+-АТФазой париетальной клетки. Омепразол в суточной дозе 20 мг снижает выделение соляной кислоты в течение 24 ч в среднем на 94%.

Антисекреторное действие этого препарата превосходит эффект Н2-блокаторов в два–десять раз.

Сравнительное изучение влияния 20 и 40 мг омепразола на кислотную продукцию выявило преимущество больших доз: омепразол в суточной дозе 40 мг, назначаемый в течение четырех недель, полностью угнетал базальную и стимулированную кислотность. Многие исследователи писали о преимуществах омепразола при лечении больных язвенной болезнью, считая, что этот препарат даже в суточной дозе в 20 мг вызывает более быстрое заживление язв, чем лечение блокаторами Н2-рецепторов. По данным некоторых исследователей, через две недели от начала лечения частота рубцевания язв колебалась в пределах 58–82%, а при приеме ранитидина — от 39 до 62%; после четырех недель частота заживления язв доходила до 100 и 84% соответственно.

В последние годы большое значение в лечении ЯБ уделяется эрадикации Helicobacter pylori (HP). По данным Labenz J. (1996), после эрадикации HP антисекреторный эффект 20 мг омепразола усиливался: среднесуточный рН увеличивался с 3,0 до 5,5 ЕД, а в ночное время — с 2,1 до 6,4 ЕД. Однако без назначения антисекреторных препаратов среднесуточные значения рН были такими же, как и до проведения эрадикации. Другие же авторы полагают, что сама по себе эрадикация HP приводит к снижению внутрижелудочной кислотности.

Несмотря на широкий арсенал кислотоподавляющих препаратов, увеличивается число пациентов с осложненным течением ЯБ, велико число больных с длительно–нерубцующимися язвами. Учитывая наличие резистентности к Н2-блокаторам и ингибиторам протонной помпы, становится ясной необходимость индивидуального подбора препаратов с определением оптимальной дозы и времени его приема. Не менее важен вопрос выбора характера лечения: применение монотерапии антисекреторными препаратами: блокаторами протонной помпы или Н2-рецепторов.

Некоторые авторы считают целесообразным применять комбинацию антацидных и антисекреторных препаратов. Появились работы, предлагающие сочетать назначение ингибиторов РР1 в дневное время с приемом Н2-блокаторов в вечернее, так как препараты этой группы в большей степени снижают ночную секрецию.

На каком бы из указанных вариантов ни остановился практический врач, важно учесть необходимость поддержания внутрижелудочного рН на уровне выше 4 ЕД в течение 18-20 ч в сутки. При таких условиях язва заживает в 100% случаев.

Также важно учитывать суточный биоритм внутрижелудочного кислотообразования.

Зная продолжительность латентного периода и действия препарата, можно определить время приема препарата, с тем чтобы продолжительность его фармакологического действия совпадала с периодом понижения внутрижелудочной кислотности у данного больного. Для решения этой задачи проводятся фармакологические пробы.

Для оценки результатов фармакологических проб все авторы рекомендуют такие параметры, как латентный период, длительность действия препарата, щелочное время, площадь защелачивания и индекс ощелачивания.

Значительную проблему в лечении ЯБ представляет резистентность части больных к антисекреторным средствам. По данным различных исследователей, частота этого феномена колеблется от 11,5 до 25%.

Согласно Е. Ю. Линару (1968), резистентность констатируется в случае, если препарат не вызывает повышения рН более чем на 2 ЕД от исходного уровня.

Эффективность препаратов, в частности Н2-блокаторов, неодинакова у различных групп пациентов. Одним из факторов, снижающих ее, является курение.

Исходя из сказанного, в нашем исследовании мы изучали латентный период, уровень кислотоподавляющего действия блокаторов протонной помпы и ингибиторов Н2-гистаминовых рецепторов при интергастральной суточной рН-метрии.

Для проведения исследования были сформированы три группы больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в острой фазе заболевания. Больные включались в исследование после эндоскопического обследования с биопсией, для определения фазы язвенной болезни. Для выявления кислотоподавляющего эффекта больным делались фармакологические пробы при проведении интергастральной суточной рН-метрии через восемь часов после начала исследования; после выявления у больного гиперсекреции (рН от 1,5 и ниже) назначался один из кислотоподавляющих препаратов. В результате проведенных исследований получены следующие данные.

Лекарственная проба с ранитидином в дозе 150 мг (препарат гистак, Ranbaxy) была проведена у 15 больных ЯБДК. В исследование были включены девять мужчин и шесть женщин от 21 до 53 лет, длительность ЯБ насчитывала 7,71 ± 1,5 лет. Часто рецидивирующее течение ЯБ отмечалось у восьми пациентов, редко рецидивирующее — у пяти, впервые выявленная язва — у двух человек. Десять пациентов курили, пять являлись некурящими.

Динамика показателей рН (время с рН > 4) на фоне приема ранитидина (420 мин), фамотидина (631 мин), омепразола (1013 мин)

Время начала ответа рН после перорального приема 150 мг ранитидина обозначалось нами как латентный период и равнялось в теле желудка (ТЖ) 53 и 65 в лантральном теле (АО). Максимальный подъем рН отмечался на уровне 7,6 в ТЖ и 7,7 в АО. Продолжительность времени с рН более 4 насчитывала 247 мин для ТЖ и 276 — для АО.

У 14 пациентов с ЯБДК проводилась фармакологическая проба с фамотидином (препарат фамонит, Cadila Healthcare). Исследование проводилось у десяти мужчин и четырех женщин в возрасте от 30 до 56 лет. Часто рецидивирующее течение отмечалось у семи больных, редко рецидивирующее — у четырех, впервые выявлена язва у трех человек. Латентный период после приема 20 мг фамотидина для ТЖ равнялся 100, а для АО — 98 мин. Уровень максимального подъема рН составлял 8 для ТЖ и 8 для АО. Продолжительность времени с рН больше 4 равнялась 396 мин для ТЖ и 408 — для АО.

Фармакологическая проба с омепразолом (препаратом омез, Dr. Reddis Laboratoriеs) проведена у 28 пациентов с ЯБДК — 15 мужчин и у 13 женщин. Возраст пациентов колебался от 32 до 58 лет. Длительность ЯБ насчитывала 10,54 года. Часто рецидивирующее течение отмечалось у 13 больных, редко рецидивирующее — у трех пациентов, язва впервые была обнаружена у 12 человек.

Для проведения фармакологической пробы омепразол назначался однократно перорально в дозе 20 мг. Продолжительность латентного периода равнялась 118 мин в ТЖ и 105 мин в АО.

Максимальный подъем рН в ТЖ отмечался на уровне 8,5, а в АО — 8,5. Продолжительность периода времени с рН более 4 равнялась 603 мин для ТЖ и 612 мин для АО.

При оценке результатов проб латентный период был достоверно более продолжительным при приеме омепразола. Продолжительность периода времени с рН более 4, уровень максимального подъема рН, величина площади защелачивания и индекса ощелачивания были достоверно выше после приема омепразола по сравнению с Н2-блокаторами.

Если в ответ на прием препарата рН не превышал 4 ЕД, то проба считалась неудовлетворительной, а пациент — резистентным к препарату. Резистентность к ранитидину отмечалась у трех больных, к омепразолу — у двух пациентов. Обращают внимание большие индивидуальные различия в продолжительности латентного периода, времени действия препарата, высокий процент резистентности к ранитидину и омепразолу, что подчеркивает значимость проведения фармакологических проб при индивидуальном подборе терапии.

Таким образом, в результате проведенных нами исследований показано, что необходим индивидуальный подбор кислотоподавляющей терапии больным с ЯБЖ и ЯБДПК, особенно у больных с впервые выявленной язвой и хронической язвой, резистентной к проводимой терапии. При этом в случаях с хроническими язвами лечение блокаторами протонной помпы (омепразол) является альтернативой хирургическому лечению. С внедрением в клиническую практику суточной интергастральной рН-метрии значительно расширяются возможности по индивидуализации кислотоподавляющей терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.