О создании российского НАЦИОНАЛЬНОГО ФОРМУЛЯРА по лечению основных заболеваний

Основой стандартизации в здравоохранении многих стран являются формуляры лекарственных средств и формулярная система в целом. Формуляр лекарственных средств предназначен для врачей общей практики, осуществляющих до 90% всего объема лечебно-диагностических и профилактических мероприятий у больных

В настоящее время важнейшей задачей отечественного здравоохранения становится внедрение стандартов диагностики и лечения основных заболеваний человека. Краеугольным камнем стандартизации можно считать внедрение в практическое здравоохранение и медицину унифицированных подходов к медикаментозному лечению. Эта проблема лежит в основе экономики здравоохранения, так как на лекарства требуется примерно 70% всех материальных ресурсов.

Основой стандартизации в здравоохранении многих стран являются формуляры лекарственных средств и формулярная система в целом. Формуляр лекарственных средств предназначен для врачей общей практики, осуществляющих до 90% всего объема лечебно-диагностических и профилактических мероприятий у больных. Формуляр представляет собой регламентированный документ как по количеству лекарственных средств, включенных в него, так и по объему информации, касающейся медикаментов. В основе формирования формуляра и формулярного справочника лежат согласованные и принятые стандарты лечения, высокие требования к качеству лекарственного средства — не только как основного фармакологического соединения, но и как средства, отвечающего международным регламентам по биофармацевтическим и фармакокинетическим свойствам; рекомендации по применению у основных контингентов больных (пожилые и дети, беременные, кормящие женщины, больные с недостаточной функцией печени и почек). Объем информации, касающейся показаний и противопоказаний к применению лекарств, их взаимодействия, доз и режима дозирования препарата, а также вызываемых им побочных эффектов должен быть согласован специалистами различного профиля.

Формуляр и формулярный справочник являются динамическими развивающимися документами с постоянным изменением и уточнением перечня рекомендаций и статей по лекарственным средствам, дозам, способам применения, показаниям и противопоказаниям.

В передовых странах формуляр и формулярный справочник в уточненном виде издаются один-два раза в год. Формулярная система — это доктрина здравоохранения. Врач назначает только те лекарства и использует те стандарты лечения, которые являются оптимальными по эффективности, безопасности и приемлемыми по цене. Таким образом, врач в сегодняшних условиях не волен использовать все свои научные знания и вести больного так, как ему рекомендует тот или иной ученый, та или иная научная школа. Сегодня мы допустить этого не можем, хотя в отдельных случаях, естественно, такой подход правомерен. Формуляр обязывает провизора оценить потребность в ЛС, место каждого из ЛС и разнообразие лекарственных форм, особенно в педиатрической практике, а также прогнозировать фармакоэпидемиологическую обстановку в данном регионе или по стране в целом. Формулярная система обязывает производителей, в том числе и отечественных, выпускать высококачественные ЛС, а дистрибьюторов — обеспечивать страну только такими средствами, которые возможно включать в формулярный справочник. Основу формуляра составляет определение стандартов лечения (консенсус), и это имеет очень большое значение, поскольку создавать формулярную систему, не используя опыт клиницистов, невозможно. Ключевое звено в стандарте лечения — это определение заболевания. Казалось бы, дать определение заболевания нетрудно, однако сейчас России нет согласованного решения, в частности, по вопросу, что считать внебольничной пневмонией. На первый взгляд, все очень просто: пневмония — острое инфекционное заболевание, сопровождающееся повышением температуры, появлением хрипов в легких, рентгенологическими изменениями и т. д. Однако данное определение до сих пор является предметом дискуссии. То же относится и к целому ряду патологических состояний, что имеет принципиально важное значение. Это является основой для разработки критериев или стандартов рациональной фармакотерапии, потому что без определения заболевания невозможно выработать стандарты рациональной фармакотерапии. При этом роль клинициста несомненна. Трудно также переоценить значение работы специалистов в той или иной области. Оценка эффективности стандартов лечения, определение безопасности применения ЛС и, наконец, фармакоэкономическое обоснование — вот в каком порядке должно происходить формирование стандартов лечения. В настоящее время большинство стандартов фармакотерапии основных наиболее распространенных заболеваний у нас в России разработаны. К примеру, по ведению больных бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, эпилепсией (взрослых и детей), раком грудной железы и т. д.

Стандарт лечения или согласованное решение, консенсус по лекарственному ведению заболеваний принимается коллективом ведущих экспертов. Примером такого согласованного решения может служить достижение в России консенсуса по ведению больных бронхиальной астмой у взрослых и детей, чему предшествовало более шести лет обсуждения отдельных позиций по лекарственному ведению больных с бронхиальной астмой на симпозиумах и конгрессах разного уровня. На сегодняшний день российский консенсус разработан и примерно соответствует европейским стандартам, принятым мировым сообществом. Данный стандарт выделяет различные виды тяжести бронхиальной астмы, и из этого предлагается несколько самых распространенных, исходя из наиболее используемых ЛС, которые применяются для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы (их не так много — список состоит из четырех-пяти ЛС). Очень важно использовать результаты международных клинических испытаний отдельных ЛС, схем и программ лечения или данные метанализа — то, что сегодня называют медициной, основанной на доказательствах. Это имеет важное значение для разработки стандарта лечения или поможет добиться быстрого решения данной проблемы. Например, очень долгое время при лечении больных, страдающих сердечной недостаточностью, использовали сердечные гликозиды, однако с помощью крупных многоцентровых исследований удалось показать, что использование дигоксина, в частности, не снижает смертность и не улучшает качество жизни больных с сердечной недостаточностью, а напротив, приводит к увеличению частоты летальных исходов, связанных с нарушением ритма сердца. В то же время исследование по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), каптоприла, эналаприла и др. у больных с сердечной недостаточностью показало, что эти ЛС увеличивают продолжительность жизни и улучшают качество жизни, уменьшают число госпитализаций больных, сокращают численность повторных инфарктов миокарда, приступов стенокардии и т. д. На этом основании был разработан документ, регламентирующий ведение больных, страдающих сердечной недостаточностью, где основную роль в лечении занимают ингибиторы АПФ. Однако еще 15-20 лет назад дигоксин в сочетании с фуросемидом были базисными препаратами для ведения больных с сердечной недостаточностью.

В формуляр и стандарты лечения должны быть включены лекарственные средства, обладающие наибольшей эффективностью и безопасностью. Поэтому изучение сравнительной эффективности и безопасности применения различных ЛС, оценка международного опыта имеют огромное значение.

Формуляры ЛС определяют стандарты лечения отдельных наиболее распространенных заболеваний, однако это не означает, что мы должны включать в справочник все существующие на сегодняшний день заболевания человека (а их насчитывается более ста тысяч, в том числе генетически обусловленных, редко встречающихся). В формуляре ЛС рекомендуется использовать менее дорогое, но эффективное и высококачественное ЛС. Более дорогой препарат назначается только в тех случаях, когда лечение первым не дало эффекта.

Формуляр и формулярная система гарантируют, что все больные будут лечиться доступными ЛС; каждый больной с тем или иным заболеванием должен получить адекватное, качественное лечение. Это не означает, что в формуляр не должны включаться высокоэффективные дорогостоящие лекарственные средства, препараты, разработанные на основе высоких технологий. Однако больных, которым необходимо такое лечение, по данным широкомасштабных эпидемиологических исследований, насчитывается не более 10%. Лишь в отдельных областях медицины, — в частности, речь идет об онкологических, аутоиммунных и генетически обусловленных заболеваниях — количество больных, которые лечатся нестандартными ЛС и более дорогими эффективными средствами, возрастает до 25%. Формуляры ЛС содержат рекомендации по использованию препаратов первого выбора и альтернативных, т. е. никакого строгого ограничения, предусматривающего применение одного ЛС, не существует. Например, формуляр ЛС при лечении стенокардии рекомендует препараты нитроглицерина, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция; наиболее часто из антагонистов кальция рекомендуется верапамил, но это не означает, что нельзя использовать нифедипин для лечения и профилактики стенокардии.

Первый этап внедрения формуляров ЛС — это простое сокращение расходов. Действительно, на первом этапе расходы сокращаются за счет внедрения рациональной фармакотерапии путем сравнительной оценки эффективности, безопасности, стоимости препаратов по терапевтическим классам и показаниям. На первом этапе внедрения формуляра действительно происходит сокращение расходов на лекарства, а освободившиеся средства вкладываются в развитие диагностической базы, в развитие новых технологий по производству ЛС, в обучение врачей и т. д. На втором этапе, как правило, лекарственный бюджет приближается к исходному или даже его превышает. Но это невозможно без проведения первого этапа.

Формуляр ЛС гарантирует, что назначение препаратов на основе критериев и стандартов лечения заболевания будет сочетаться с индивидуальным подходом к фармакотерапии. Так, например, сравнительная эффективность амоксициллина и оральных цефалоспоринов второго поколения при лечении острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей примерно одинакова, но стоимость последних значительно выше.

Какие же требования должны предъявляться к ЛС, включаемым в формуляр и стандарты лечения? Эти требования имеют принципиально важное значение. В формуляр должны входить лекарства с определенными и доказанными фармакологическими свойствами; туда не должны включаться лекарства типа бальзама Битнера, бальзама Мауэра или другие препараты с сомнительными или неопределенными фармакологическими свойствами. Доказанность фармакологического свойства должна базироваться на данных серьезных независимых исследований. Необходимо критически подходить к информации, которую представляют заинтересованные компании и фирмы, с хорошей прибылью продающие ЛС на рынке. Рекомендуются для включения в формуляр лекарства, эффективность которых для лечения конкретного заболевания доказана в ходе многочисленных клинических, в том числе международных многоцентровых исследований, в которых в настоящее время широко участвуют и российские ученые. В формуляр должны включаться лекарства не только с определенными и доказанными фармакологическими свойствами, но и с более выраженными фармакологическими свойствами в своей фармакотерапевтической группе. Примером могут служить нитраты, в эту группу входят пять наименований; наверное, наиболее эффективны из них в плане фармакологической активности сам нитроглицерин и изосорбид 5–мононитрат. Остальные ЛС по своим антиангинальным и антиишемическим свойствам им уступают. Лекарства должны обладать хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности, особенно при длительном многолетнем применении. Так, например, короткодействующие антагонисты кальция, в частности нифедипин, при длительном применении у больных с артериальной гипертонией не предотвращают нарушения мозгового кровообращения, повторных ишемических атак и инфарктов миокарда, а, наоборот, их увеличивают. Этот вывод удалось сделать лишь при метанализе большого количества исследований с длительным применением короткодействующего нифедипина (то есть обычных таблеток нифедипина). Было сделано заключение, что для больных с артериальной гипертонией требуется применение длительно действующих антагонистов кальция, в том числе и самого нифедипина с замедленным высвобождением, действующего либо 12, либо 24 часа.

Особое значение придается лекарствам с благоприятными фармакокинетическими свойствами, которые являются основными для определения качества препарата. Лекарства, которые принимаются внутрь, должны иметь высокую биодоступность. Абсолютная биодоступность (100%) достигается в том случае, когда ЛС вводится внутривенно или внутримышечно. Если ЛС, принимаемое внутрь, быстро всасывается и на 80–90% достигает системного кровотока, значит, можно говорить о его высокой биодоступности. Большинство больных получают лекарства внутрь. А это значит, что препараты должны обладать высокой биодоступностью, которая приближается к внутривенному введению ЛС. Лекарства должны создавать достаточные терапевтические концентрации в органах и тканях, поскольку основная теория, объясняющая связь между лекарством и фармакологическим эффектом, говорит о связи между концентрацией лекарств в органах и тканях и фармакологическим эффектом. Если концентрация противоэпилептического средства в крови, цереброспинальной жидкости (соответственно в головном мозге) не достигает определенных величин, ни о какой противосудорожной активности говорить не приходится. Лекарства должны иметь длительный период полувыведения (Т 1/2), что позволяет их вводить один-два раза в сутки. У больных с нарушенной функцией почек (в том числе у пожилых людей) необходимо применять лекарства, имеющие двойной путь элиминации: почечный и печеночный.

В перечне лекарственных средств, входящих в формулярный справочник, наряду с оригинальными эталонными средствами представлено большое число воспроизведенных генерических препаратов. Данная ситуация экономически оправданна, так как воспроизведенные генерические препараты в два-три раза дешевле эталонных оригинальных лекарств. Основное требование, предъявляемое к качеству воспроизведенного препарата, — генерик должен быть биоэквивалентен оригинальному эталонному лекарству. О биоэквивалентности генерика судят после проведения сравнительных фармакокинетических исследований воспроизведенного препарата и эталонного оригинального лекарства на здоровых добровольцах. При этом время достижения максимальной концентрации (Т макс.), максимальные концентрации (С макс.) и площадь под кривой “концентрация — время” у генерика должны отличаться от эталонного препарата не более чем на 15%. Следует подчеркнуть, что лишь единичные отечественные воспроизведенные препараты исследованы на биоэквивалентность, т. е. общепринятые международные требования к воспроизведенным препаратам не выполняются. Биоэквивалентность означает, что воспроизведенный препарат равноценен эталонному, т. е. тому оригинальному препарату, который разработала инновационная фармацевтическая компания, а таких компаний, создающих новые технологии, принципиально новые ЛС, в мире насчитывается не более 15.

Какие же задачи стоят перед клиницистом при создании формуляра? Принять согласованное решение по стандартам фармакотерапии — это первый шаг, который необходимо сделать для составления формуляра. Необходимо определить ограниченное число лекарств, соответствующих стандартам лечения. Именно ограниченное и небольшое количество ЛС, потому что ни один бюджет не в состоянии выдержать того количества ЛС, которые можно, исходя из теоретических предпосылок, использовать для лечения того или иного заболевания. В то же время формуляр рассчитан на лечение основных заболеваний человека, на лечение большинства больных. Для каждого лекарства необходимо выделить основные показания и противопоказания, побочные эффекты по степени тяжести, клинически значимое взаимодействие лекарств — все эти моменты очень важно учитывать при создании формуляра. Формуляр должен содержать лишь основные (два-три) показания к применению того или иного ЛС. Существует огромное количество противопоказаний, важных и не очень, для применения того или иного ЛС, но формуляр должен включать лишь основные противопоказания, самые важные побочные эффекты по степени их тяжести.

Довольно трудная задача — определение дозы препарата, режима дозирования у особых контингентов больных (детей и пожилых). Это имеет принципиально важное значение, потому что и педиатры, и геронтологи, и клиницисты забывают, что организм пожилого больного требует примерно в два раза меньше лекарств и другой режим дозирования, чем когда речь идет о больном среднего или молодого возраста, а у детей, особенно недоношенных и новорожденных, режим дозирования и доза препарата индивидуализированы в соответствии с функцией метаболизирующих и элиминирующих органов. Это имеет важное значение еще и потому, что именно для детей и пожилых людей производится большое количество различных лекарственных форм, удобных для приема (в жидком виде, в виде пластинок, ингаляций, суспензий); сюда же входят лекарственные формы для плохо видящих больных. В формуляре должны быть перечислены особенности дозирования и применения ЛС у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. Необходимо описать риск применения лекарств у беременных и кормящих женщин.

Клиницисты, входящие в состав формулярного комитета и экспертных комиссий, должны быть готовы к пересмотру или замене того или иного формуляра.

В формуляр должны быть включены только ЛС высокого качества. В связи с этим необходимо выбирать производителя с известной репутацией (это особенно важно для антибиотиков и химиотерапевтических средств). Производство должно соответствовать принципам хорошей фабричной практики (GMP); с отсутствием рекламаций со стороны потребителей и контролирующих органов, в частности Фармакопейного и Фармакологического комитетов, Контрольного института, при наличии добротной документации. Для всех оральных препаратов обязательно предъявление данных о биоэквивалентности этого препарата эталонному.

Создание формуляра лекарственных средств, формулярного справочника и формулярной системы — длительная кропотливая разноплановая работа, в которую должны быть вовлечены Министерство здравоохранения РФ, Российская академия медицинских наук, специалисты в различных областях медицины и фармации.

В настоящее время Министерством здравоохранения Российской Федерации и Российской академией медицинских наук сформирован национальный формулярный комитет и экспертные комиссии, в которые входят ведущие специалисты в области клинической медицины, фармации, лекарствоведения и организации здравоохранения, интенсивно разрабатывающие структуру и содержание будущего формуляра. В ходе проведения VI Российского национального конгресса “Человек и лекарство” (апрель 1999 года) будут приняты основные положения формуляра и рекомендации к внедрению его в практическое здравоохранение.