Обоснованность применения интерферонотерапии при лечении герпесвирусной инфекции в дерматовенерологической практике

Результаты исследования показали высокую клиническую эффективность и безопасность комплексных схем терапии генитального герпеса, выраженную в нормализации клинической картины и снижении количества рецидивов заболевания, отсутствии изменений основных биохи




Validity of interferon-therapy application in treatment of herpes-viral infection in dermatovenerological practice

The results showed a high clinical efficacy and safety of complex regimens of genital herpes, expressed in the normalization of clinical picture and reducing the number of relapses of the disease, absence of changes in the basic biochemical parameters of peripheral blood.

Общая эпидемиологическая картина, представленная экспертами ВОЗ, свидетельствует о практически 100% инфицировании населения планеты вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа) [1]. Масштабы заболевания в сочетании с наносимым психологическим, физиологическим, экономическим уроном определяют важное медицинское и социальное значение терапии герпесвирусной инфекции [2]. Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывают у человека, является генитальный герпес (ГГ). Этиологическими факторами ГГ являются два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ 1-го и 2 типа, чаще ВПГ 2-го типа. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ 1-го типа выявляется у 20–40%, а ВПГ 2-го типа — у 50–70% больных ГГ [3]. Введение методов учета ГГ в Российской Федерации только с 1994 г. не дает возможность объективно оценить эпидемиологическую и медико-социальную значимость и масштаб проблемы ГГ не только в РФ, но и в мировом масштабе, что подтверждается данными клинико-эпидемиологического исследования международного герпетического форума IHMF (International Herpes Management Forum), в котором не представлены статистические данные распространенности ГГ по Российской Федерации [1]. На сегодняшний день доказанным является факт того, что ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа, проникнув в организм, достигают регионарного чувствительного ганглия, где и персистируют [4]. Латентное состояние вируса определяется биологическим равновесием между микро- и макроорганизмом, в том числе сбалансированностью иммунных реакций и экзогенными факторами, наличие которых может стать «триггером» заболевания [5]. В числе таких факторов психоэмоциональное возбуждение, переохлаждение, интоксикация, инсоляция, перегревание [6]. Имеющиеся антивирусные препараты для лечения и борьбы с генитальным ВПГ обладают схожим механизмом действия, направленным на инициацию процесса избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса [7]. Применение противовирусных препаратов не всегда сопровождается ожидаемым противовирусным эффектом, что, по мнению ряда авторов, связано с явлениями резистентности [8]. Важное значение в противовирусной защите придается системе интерферонов (ИФН), тем более что патологическое состояние, вызванное герпесвирусами, характеризуется подавлением интерфероногенеза. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: α, β и γ, обладающих противовирусным действием и выраженными иммуномодулирующими свойствами, причем иммунопатогенез ГГ характеризуется угнетением способности эффекторов иммунной системы синтезировать ИФН-α, что делает обоснованным использование в терапии герпетической инфекции препаратов, содержащих данный ИФН [3, 7]. Доказанным свойством интерферонов и их привлекательностью в схемах лечения ГГ является как прямое противовирусное действие, так и опосредованные эффекты за счет нормализации иммунного ответа и стимуляции клеточных иммунных реакций [4]. Взаимодействие ИФН с мембранными рецепторами запускает ряд внутриклеточных процессов, в том числе индукции синтеза ферментов, подавляющих пролиферацию, стимулирующих киллинговую активность фагоцитов, повышающих специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что обеспечивает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие [11]. Механизм противовирусного эффекта ИФН-α реализуется через активацию ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов. Иммуномодулирующие эффекты достигаются за счет активации CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, клональной экспансии В-лимфоцитов с усилением антителопродукции, повышением функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, увеличением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных ВПГ 1-го, 2-го типа клеток индукторами иммунной системы [9]. Активизация под воздействием ИФН фагоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов, влияет на синтез секреторного иммуноглобулина А [6]. Широко используемым в дерматовенерологической практике, в частности в терапии ГГ, является Виферон® — препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b с противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (витамины Е и С). Комплексный состав обусловливает системные эффекты препарата Виферон®, поскольку наличие компонентов, влияющих на стабильность мембран, позволяет усилить противовирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2b в 10–14 раз, формируя баланс Th1/Th2-лимфоцитов, кислородзависимый и кислороднезависимый метаболизм фагоцитов [4]. Лекарственная форма препарата Виферон® ректальные суппозитории являются безопасным, безболезненным способом введения лекарства в организм, поскольку в прямой кишке процессы всасывания происходят наиболее активно через кровеносную и лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты [6]. Рост знаний о природе ВПГ, иммунопатогенезе заболеваний, вызванных ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа предполагает применение различных, ранее не использованных схем терапии с использованием препарата Виферон® c содержанием рекомбинантного интерферона альфа-2b 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Поскольку основой правильной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины [5], основывающейся на знании использования эффективных лечебных воздействий и подтверждения их безопасности, то оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является доминантной при каждой новой терапевтической схеме [9], что явилось целью исследования.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность использования препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ в терапии герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р52379–2005) и Хельсинкской декларацией (ICH GCP) на базе ГБУЗ ЧОККВД (г. Челябинск). Период набора пациентов для исследования с 01.04.2015 года по 30.11.2015. В исследовании приняли участие 60 пациентов — 35 мужчин и 25 женщин с рецидивом ГГ, в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 31,2 ± 0,32 года) с количеством рецидивов не менее 5–6 в год, подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании, получившие полную информацию об исследуемом препарате, ожидаемой пользе, степени риска и требованиях, которые необходимо выполнять в ходе терапевтических мероприятий. Критерии исключения из исследования: отказ больного от участия, нарушение протокола исследования, индивидуальная непереносимость компонентов и препаратов, назначаемых врачом, алкоголизм, наркомания, психическое заболевание, активный туберкулез, системные заболевания, ВИЧ-инфекция, острый и хронический гепатит, использование ранее (не менее двух месяцев до начала исследования) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью, беременность, лактация. При оценке однородности групп по полу и возрасту статистически значимых различий не выявлено (χ2 = 0,2, р > 0,05). Характеристика группы 1: 20 пациентов, получавших препарат Виферон® суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Группа 2: 20 пациентов получали препарат Виферон® суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Продолжительность периода терапии: Виферон® 3000 000 МЕ (группа 1) или Виферон® 1 000 000 МЕ (группа 2) составила 10 дней, 2 раза в сутки в комплексе с противовирусной терапией, препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки. Группа 3: 20 пациентов, получавших 10-дневный курс терапии препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки [8]. В качестве основного критерия эффективности препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ была принята оценка частоты рецидивов за период наблюдения в 270 дней, их длительность, выраженность клинической симптоматики в период обострений. При постановке диагноза были учтены требования, изложенные в Клинических рекомендациях «Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями», ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ (2012) [9], МКБ-10. Для исключения гонорейной инфекции и трихомониаза пациенткам всех групп сравнения был проведен комплекс диагностических мероприятий согласно Приказу МЗ РФ № 176 от 28.02.2005 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» и рекомендаций Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера», утвержденной Постановлением Правительства РФ от 13 ноября 2001 года (№ 790). Объективное обследование с постановкой клинического диагноза включало в себя физикальное обследование, сбор биоматериалов для проведения лабораторных биохимических тестов до лечения, на 10-й день исследования (аланин­аминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий белок, щелочная фосфатаза). Активность щелочной фосфатазы определяли унифицированным методом Бессея, Лоури, Брока по гидролизу n-нитрофенилфосфата. Наборы реагентов «Диаком ЩФ» фирмы «Диаком-ВНЦМДЛ». Нормы: 0,5–1,3 ммоль/ (ч·л). Активность аланинаминотрансферазы определяли унифицированным колориметрическим динитрофенилгидразиновым методом Райтмана–Френкеля. Наборы реагентов фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,68 мкмоль/с·л. Активность аспартатаминотрансферазы — унифицированный метод по оптимизированному оптическому тесту. Наборы фирмы «Лахема». Нормы: 0,1–0,45 мкмоль/с·л. Исследования на наличие антигена ВПГ в соскобе с места локализации высыпаний проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва, РФ). Оценка рецидивов проведена за 270 дней наблюдения. Оценка эффективности лечения была проведена с использованием шкалы градации признаков: «отличный эффект» — отсутствие рецидивов — клиническое излечение. Значительное улучшение, сокращение рецидивов в 2 раза охарактеризовано как «хороший эффект», сохранение частоты обострений ГГ с выраженностью клинической симптоматики –«неудовлетворительный эффект». Для оценки терапевтического эффекта использована 3-балльная шкала: 0 — нет симптома, 1 — симптом слабо выражен, 2 — симптом умеренно выражен, 3 — симптом значительно выражен [10]. Показателями противорецидивной эффективности терапии с использованием препарата Виферон®, проведенной через 270 дней, было отсутствие субъективных жалоб пациентов: зуда, боли, жжения, высыпаний на поверхности слизистых, объективных симптомов: гиперемии, болезненности, отека, эрозий, корочек на поверхности слизистых; лабораторных признаков инфекции ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отрицательный ПЦР — тест на наличие антигена ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отсутствие рецидивов в течение 270 дней от начала заболевания. Результаты исследований подвергались статистической обработке с помощью критерия Манна–Уитни, χ2-квадрат. Критерием достоверности «отвергания нулевой гипотезы» служил уровень р < 0,05. При проведении обработки результатов исследований использовались редактор электронных таблиц Microsoft Excel и математический пакет Mathsoft Mathcad.

Результаты и обсуждение

До начала терапевтических мероприятий у всех пациентов с ГГ были выявлены общие, местные и субъективные признаки рецидива герпетической инфекции: жалобы на общую слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, зуд, жжение, гиперемию, отек в области герпетических высыпаний. Жалобы больных и данные объективного обследования до начала лечения соответствовали клинической картине заболевания. Применив U-критерий Манна–Уитни для сравнения показателей групп по величинам выраженности объективных симптомов до начала исследования, статистически значимой разницы в показателях установлено не было, что говорит об однородности участников исследования (U = 1092,5, p = 0,2). В ходе исследования все 60 больных получили полный курс лечения, согласно клиническим рекомендациям [8]. Случаев выбывания испытуемых из исследования в связи с возникшей побочной реакцией зафиксировано не было. Развитие атипичных, висцеральных или генерализованных форм герпетической инфекции у пациентов сравниваемых групп за период проведения исследования не наблюдалось. Все пациенты, получающие в составе комбинированной противовирусной терапии Виферон®, не отмечали гриппоподобного и астеновегетативного синдромов. Общий анализ крови, проведенный до начала лечения, через 10 дней от начала терапии не выявил достоверных различий по показателям абсолютного и относительного содержания форменных элементов между группами (р < 0,05), поскольку они находились в пределах референсных значений. Исследования на наличие антигена ВПГ методом ПЦР в соскобе с места локализации высыпаний не выявили наличия антигена вируса на 10-й день терапии. У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, независимо от метода используемой терапии зарегистрировано достоверное снижение выраженности объективных симптомов (наличия боли, жжения, гиперемии и отечности, пузырьковых высыпаний, эрозий, корочек на поверхности слизистых) на 10-й день терапии, более значимое у пациентов групп 1, 2. Выраженность объективных симптомов у пациентов с ГГ в баллах и оценка динамики выраженности оцениваемых признаков, регистрируемая на 10-й день от начала лечения, представлена в табл. 1–3.

Выраженность объективных симптомов у пациентов с ГГ группы

Динамика объективных симптомов

Общая оценка терапевтического эффекта препарата Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ за 10 дней терапии представлена в табл. 4. «Отличный» эффект отметили 20 (33,33%) группы 1, 17 (28,33%) группы 2 и 10 (16,67%) группы 3. «Хорошей» посчитали эффективность терапии только 3 (5%) пациента группы 2 и 3 (5%) пациента группы 3. «Неудовлетворительный» эффект от лечения отметили 7 (11,67%) группы 3. Сравнение показателей групп 1–3 было проведено по критерию χ2, значения χ2 находились в интервале от 7,61 до 7,79. Таким образом, максимальная эффективность терапии генитального герпеса зарегистрирована в группах, получавших в процессе лечения препарат Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ (табл. 4).

В результате исследования количества рецидивов за период в 270 дней во всех группах сравнения установлено: 20 человек из 1-й группы не отмечали рецидивов за период наблюдения (получали Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг). 17 человек из группы 2 (28,33%) не отмечали рецидивов за период наблюдения 270 дней (получали Виферон® 1 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг), 3 человека (5%) их группы 2 отмечали в среднем 4,12 ± 0,11 рецидива за период в 270 дней. В группе 3 за период наблюдения отмечено в среднем 5,0 ± 1,34 рецидива у 7 (11,67%). Наименьший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных по схеме Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг, наибольший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных без использования препарата Виферон®. Длительность рецидива в днях в среднем в группах 1–2 составила 4,2 ± 0,11 дня, в группе пролеченных без использования препарата Виферон® составила 7,1 ± 0,5 дня.

Анализ результатов ряда биохимических показателей сыворотки крови пациентов с ГГ до начала терапии и на 10-й день лечения показал, у всех пациентов с ГГ, включенных в исследование, имелись случаи отклонения лабораторных тестов, выходящие за пределы референсных значений, что свидетельствует о влиянии ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа не только на местные процессы в репродуктивных органах, но и на общее состояние организма. Повышение содержания общего белка, активности аминотрансфераз по сравнению показателями здоровых характерно как для острых, так и хронических инфекций, причем повышение содержания общего белка стать следствием компенсаторной дегидратации и одновременного возрастания синтеза белков острой фазы, кроме того, содержание общего белка в крови может нарастать в результате активации иммунных реакций и повышенного образования иммуноглобулинов [5]. Повышение активности аминотрансфераз, при неизмененных значениях щелочной фосфатазы, зарегистрированное у пациентов с ГГ, может указывать на наличие внешне бессимптомных активных процессов в печени, желудочно-кишечном тракте при ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа. Биохимические показатели сыворотки крови больных ГГ, леченных с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ, на момент завершения лечения представлены в табл. 5.

Биохимические показатели сыворотки крови больных

Уровень активности трансаминаз, содержание общего белка сыворотки крови на момент завершения терапии с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ или Виферон® 1 000 000 МЕ продемонстрировали тенденцию к нормализации, возможно связанную с тем, что по мере освобождения от патогена снижается активность компенсаторных биохимических процессов. В группе 3 показатели биохимической активности сыворотки крови остались на исходном уровне, т. е. соответствовали показателям до лечения. Несмотря на то, что лабораторных критериев, требующих отмены исследуемого препарата, ни в одной из групп, включенных в исследование зафиксировано не было, выявленные в процессе анализа случаи отклонения уровней АЛТ, АСТ, общего белка диктуют необходимость проведения клинического и биохимического исследования пациентов с ГГ перед началом лечения с целью персонифицированной оценки клинико-лабораторной ситуации при данной патологии, а также лабораторного контроля за пациентами.

Выводы

  1. Установлена высокая клиническая эффективность препарата препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ в комплексной терапии генитального герпеса.
  2. Биохимические показатели сыворотки крови после окончания терапии с использованием препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ остались в пределах референсных значений, что позволяет судить об отсутствии побочных эффектов терапии препаратом Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ на организм.

Литература

  1. Looker K. G., Garnett G. P., Schmid G. P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805–812.
  2. Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // В помощь практическому врачу. 2010. № 5. С. 96–101.
  3. Исаков В. А., Архипова Е. В., Исаков Д. А. Герпесвирусные инфекции человека. Litres, 2015.
  4. Петрунин Д. Д. Использование препаратов интерферона альфа для лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. № 2. С. 6–12.
  5. Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., Рышков В. Л., Колобов А. А., Симбирцев А. С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58–62.
  6. Гизингер О. А., Летяева О. И., Долгушин И. И. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция лазером низкой интенсивности // Южно-Уральский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 11–15.
  7. Баранов А. В., Мишкина Л. В. Взаимосвязь показателей гуморального иммунного ответа и активности аминотрансфераз в сыворотке крови больных с хроническим течением гепатита В // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2010. № 14. С. 65–68.
  8. Буданов П. В. Дифференцированный подход к выбору метода иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная фармакотерапия. № 5. 2007. С. 4–11.
  9. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2013) по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями/Под ред. А. А. Кубановой. М., 2013. 45 с.
  10. Гизингер О. А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на состояние местного иммунитета репродуктивной системы у женщин с хламидийной инфекцией: Дисс. … канд. биол. наук. Челябинск, 2004. 216 с.
  11. Aynaud O., Poveda J. D., Huynh B. et al. Frequency of herpes simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD AIDS. 2002; 13: 8: 547–550.

О. А. Гизингер1, доктор биологических наук, профессор
М. А. Шеметова**
О. Р. Зиганшин*,
доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО Южно-Уральский ГМУ МЗ РФ, Челябинск
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябинск

1 Контактная информация: OGizinger@gmail.com

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: