Атопический дерматит и пищевая аллергия: больше, чем сенсибилизация

Davis K. L., Claudio-Etienne E., Frischmeyer-Guerrerio P. A. Atopic dermatitis and food allergy: More than sensitization //Mucosal immunology. – 2024. DOI: 10.1016/j.mucimm.2024.06.005

Авторы статьи: Davis K. L., Claudio-Etienne E., Frischmeyer-Guerrerio P. A

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2025 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Хорошо известно, что у младенцев с атопическим дерматитом (АД) имеется повышенный риск пищевой аллергии – данное эпидемиологическое явление называется «атопический марш». Современная литература подтверждает гипотезу о том, что воздействие пищевого антигена через нарушенный кожный барьер при АД приводит к выработке пищевого антиген-специфического иммуноглобулина Е и пищевой сенсибилизации. Однако появляется все больше данных в пользу того, что воспаление в коже стимулирует ремоделирование кишечника посредством циркулирующих воспалительных сигналов, изменений микробиома, метаболитов и нервной системы. В данном обзоре рассматривается, как эта ось «кожа-кишечник» помогает объяснить связь между АД и пищевой аллергией без участия механизмов сенсибилизации.

Графическая аннотация

Введение

У пациентов с пищевой аллергией (ПА), опосредованной иммуноглобулином E (IgE), отмечаются симптомы анафилактических реакций от легких до опасных для жизни после употребления пищевых антигенов, к которым они сенсибилизированы, и к которым у них в организме выработан специфический IgE. По оценкам, 1 из 12 детей в Соединенных Штатах Америки имеет ПА как минимум к одному продукту, что повышает риск дефицита питательных веществ из-за ограничительных диет, визитов в отделение неотложной помощи из-за случайного употребления антигена с пищей и снижения качества жизни как для пациентов, так и для лиц, осуществляющих уход за ними [1–3]. Поскольку заболеваемость ПА растет с угрожающей скоростью в развитых странах, возникла острая необходимость в исследовании патогенетических механизмов, лежащих в основе сенсибилизации к пищевым аллергенам, и рисков для предотвращения ПА, которая может быть пожизненным неизлечимым заболеванием. Широкий спектр генетических, экологических факторов и факторов образа жизни связан с повышенным риском развития ПА, включая кесарево сечение, искусственное вскармливание, дефицит витамина D, применение антибиотиков в младенчестве, проживание в городской среде и статус первенца [4]. Одним из самых значимых факторов риска и фокусом этого обзора является атопический дерматит (АД) у детей. Приблизительно у 30–40 % детей с АД развивается ПА [5]. Это последовательное клиническое проявление одного атопического заболевания за другим называется «атопическим маршем» и может также включать аллергический ринит и бронхиальную астму в более позднем детстве и во взрослом возрасте. Хотя некоторые из патогенетических механизмов, лежащих в основе повышенного риска развития ПА у пациентов с АД, понятны, современные гипотезы затрагивают лишь их малую часть.

АД, также называемый экземой, представляет собой хроническое заболевание кожи, характеризующееся сухостью, зудом и воспалением кожи с преобладающей патологической сигнатурой 2 типа. Проявления АД в младенчестве часто предшествуют постановке диагноза ПА примерно в период отлучения от груди и перехода на твердую пищу. Гипотеза двойного воздействия аллергена предполагает, что дефекты кожного барьера в местах поражений АД способствуют повышенному проникновению пищевых антигенов, что приводит к сенсибилизации (т. е. выработке IgE) к продуктам питания до развития оральной толерантности у младенцев [6]. Однако, помимо роли нарушения физического барьера и повышенного риска сенсибилизации к пище, растущий объем данных свидетельствует о том, что существует ось «кожа-кишечник», в результате чего воспаление в коже вызывает ремоделирование эпителиального и иммунного профиля кишечника таким образом, что способствует патологическим иммунным реакциям 2 типа и развитию ПА. В настоящей публикации представлен углубленный обзор имеющихся данных, связывающих воспаление в коже с сенсибилизацией к пищевым аллергенам и изменением иммунитета в кишечнике, что в конечном итоге препятствует формированию оральной толерантности и способствует развитию IgE-опосредованной ПА.

Раздел 1. АД и сенсибилизация

Эпидемиология

Имеется множество эпидемиологических доказательств, связывающих АД и ПА. АД диагностируется клинически на основании характерного распределения поражений, возраста начала, наличия зуда, сухости, шелушения и покраснения кожи; диагностические критерии ПА менее четкие [7]. Пищевая сенсибилизация не является синонимом ПА, поскольку у многих людей с положительным тестом [либо с использованием кожной пробы и/или сывороточного IgE к конкретным продуктам питания (fs-IgE)] не развиваются аллергические реакции после употребления соответствующего продукта. Таким образом, золотым стандартом для диагностики ПА является пероральная провокационная проба (ППП) [8].

АД страдают не менее 20 % детей в развитых странах [9]. Примерно у 30–40% детей с АД развивается IgE-опосредованная ПА, подтвержденная ППП, по сравнению со средним показателем в общей популяции, составляющим 7,6 %. Однако эти цифры варьируются в разных исследованиях, вероятно, из-за различий в генетических вариациях в конкретной когорте, стране происхождения и критериях набора участников [5, 10–13]. В финской когорте детей с АД ошеломляющие 54 % (99 из 183) участников в возрасте 2–36 месяцев имели аллергию на коровье молоко, установленную с помощью ППП [14]. Другое исследование детей с АД в Соединенных Штатах Америки с использованием двойного слепого плацебо-контролируемого ППП показало, что у 39 % участников имеется пищевая аллергия [15]. Совсем недавно в японском исследовании, в котором участвовали младенцы с АД, продемонстрировано, что 31–42 % детей дали положительную реакцию на ППП с куриным яйцом в возрасте 28 недель [16]. Датская когорта исследования аллергии использовала популяционный подход и проводила ППП у детей с АД с высоким подозрением на ПА на основании наличия реакций в анамнезе и положительного кожного скарификационного теста или повышенного уровня IgE. В этом исследовании у 15 % детей с АД была ПА [17].

Вероятность развития ПА связана с тяжестью АД. Популяционное исследование Australian HealthNuts показало, что каждый пятый младенец с АД страдал пищевой аллергией согласно результатам ППП, причем это количество составляло одного из двух младенцев при оценке детей с ранним началом АД (в возрасте < 3 месяцев), которое было достаточно тяжелым, чтобы потребовалось применение топических кортикостероидов [13]. Также исследование Консорциума исследований пищевой аллергии в США показало, что риск аллергии на арахис повышен у младенцев с более тяжелой формой АД в анамнезе [отношение шансов (ОШ) 2,41; 95 % доверительный интервал 1,30–4,47] [18]. По результатам систематического обзора и метаанализа связи между АД и ПА также сделан вывод о дозозависимой связи с легкой формой АД на одном конце спектра (в среднем 33 % случаев пищевой аллергии) и тяжелой формой АД на другом конце (в среднем 52 % случаев пищевой аллергии) [5].

В нескольких эпидемиологических исследованиях также была выявлена связь между воздействием пищевых антигенов через окружающую среду или кожу, воспалением кожи и развитием ПА. В исследовании Avon Longitudinal Study of Parents and Children (долгосрочное исследование родителей и детей, проведенное компанией Avon), проведенном в Соединенном Королевстве, было обнаружено, что использование препаратов для наружного применения, содержащих арахисовое масло, сопровождалось повышением вероятности развитием аллергии на арахис (ОШ 6,8). Опросы лиц, осуществляющих уход, показали, что такие лосьоны часто применялись на месте высыпаний (поражений АД или других) у младенцев [19]. В другом когортном исследовании у детей с АД в Великобритании обнаружено, что 32 % пациентов, которые использовали смягчающие/увлажняющие средства для кожи на основе овса, продемонстрировали положительный результат аппликационной кожной пробы на овес по сравнению с 0 % в группе детей, не использовавших средства, содержащие овес. В этом исследовании примерно у 16 % детей с положительным результатом аппликационной кожной пробы наблюдались аллергические реакции на овес после пероральной провокационной пробы [20]. В исследовании Консорциума исследований пищевой аллергии изучалась роль уровня арахисовой пыли в доме детей с высоким риском аллергии на арахис, обусловленным наличием в анамнезе АД или сенсибилизации к молоку или яйцу. Это исследование показало, что младенцы, живущие в доме с более высоким уровнем арахисовой пыли, имели в 2,10 раза больше шансов развития аллергии на арахис, и этот риск еще больше увеличивался при повышении степени тяжести АД [18]. Эти ключевые исследования помогли сформировать основу для гипотезы о двойном воздействии аллергенов и понимание механизмов связи между АД и ПА.

Нарушения кожного барьера

АД является многофакторным заболеванием без конкретной причины и имеет широкий спектр факторов риска. Роль генетики в риске развития АД давно доказана по результатам семейных исследований. В настоящее время известно, что варианты в генах, ответственных за целостность кожного барьера, сопровождаются повышенным риском развития АД и, в свою очередь, могут повышать риск развития ПА [21–23].

Хорошо известна роль вариантов гена, кодирующего филаггрин, FLG, в риске развития АД и ПА. Филаггрин представляет собой структурный белок, продуцируемый кератиноцитами и высвобождаемый во внеклеточный матрикс рогового слоя, где он способствует поддержанию целостности барьера, влажности и устойчивости к проникновению микроорганизмов [24]. В 2006 году Palmer и соавт. [25] обнаружили, что два генетических варианта FLG, приводящие к потере функции, связаны со значительно повышенным отношением рисков развития АД как у гетерозиготных, так и у гомозиготных индивидуумов. Примерно 9 % европейцев являются носителями минимум одной копии этих аллелей. В этой группе высокого риска в одном исследовании было обнаружено, что у взрослых с персистирующим АД, начавшимся в детстве, была значительно выше распространенность любой из шести нулевых мутаций в FLG по сравнению с контрольными лицами того же возраста [26–28]. Впоследствии также было определено, что статус мутации FLG тесно связан с риском ПА с ОШ от 1,6 до 8,9 в зависимости от исследования [29–33]. В педиатрическом исследовании Astolfi и соавт. [29] обнаружили, что нулевые мутации FLG были связаны не только с диагнозом ПА, но и с тяжестью реакций с более высокой частотой анафилаксии во время ППП у детей-носителей нулевой мутации FLG. Долгосрочное исследование, в котором проводили наблюдение за детьми в возрасте от 1 месяца до 13 лет показало, что мутации FLG с потерей функции сопровождались повышенным риском персистирующей аллергии на куриное яйцо и коровье молоко — два продукта, аллергию на которых часто перерастают в детстве [30]. Интересно, что Marenholz и соавт. [33] сообщили, что статус мутации FLG является фактором риска для ПА независимо от статуса АД.

Ингибитор сериновой протеазы Karzal типа 5, кодируемый геном SPINK5, представляет собой еще один белок, играющий важную роль в поддержании целостности кожного барьера посредством регуляции протеазой терминальной дифференцировки кератиноцитов [34]. Пациенты с синдромом Нетертона, рецессивным генетическим заболеванием из-за мутаций в SPINK5, страдают в основном кожными проявлениями, но также подвержены повышенному риску развития множественных аллергических состояний, включая АД, бронхиальную астму и ПА [35, 36]. Метаанализ исследований полиморфизмов SPINK5 и риска АД, показал ОШ приблизительно 1,26–1,66 для развития АД у лиц с вариантом Asn368Ser [37]. Варианты SPINK5 также могут быть связаны с тяжестью АД. В когортном исследовании у детей с АД обнаружено, что на тяжесть АД у лиц с вариантами Glu420Lys в SPINK5 влиял генотип, причем у лиц с вариантом АА ОШ при тяжелом АД составляло 4,00 по сравнению с пациентами с легким АД. Это же исследование также продемонстрировало связь конкретных генотипов с повышенным риском развития ПА, хотя ППП не проводились [38]. Исследование, проведенное в 2017 году Ashley и соавт. [39], было первым, в котором с помощью ППП было подтверждено, что миссенс-мутации SPINK5 связаны с ПА. В двух отдельных когортах, насчитывающих 1255 младенцев и детей ясельного возраста, включая 570 детей с пищевой аллергией, установлено ОШ 1,6–2,95 для развития ПА у детей с вариантом SPINK5 rs9325071. Подобно статусу мутации FLG, также было определено, что статус мутации SPINK5 является фактором риска для ПА независимо от статуса АД, хотя у этих пациентов все равно были признаки нарушения кожного барьера с повышенной трансэпидермальной потерей воды [39].

Предполагается, что несколько других вариантов генов кожного барьера, как описано ниже, играют определенную роль в риске АД и ПА, хотя из-за редкости и/или отсутствия последовательного фенотипа их значимость еще предстоит определить. Синдром тяжелого дерматита, множественной аллергии и метаболического истощения является редким синдромом, вызванным мутациями в генах, кодирующих белки десмосом. Эти мутации приводят к неэффективной внутриклеточной фиксации, ослаблению кожного барьера и атопии, включая повышенные уровни IgE в сыворотке крови, поражения кожи, напоминающие АД, ПА, а также эозинофильный эзофагит [40–42]. Клаудины также играют роль в межклеточной фиксации посредством плотных контактов в нескольких тканях, включая кожу и кишечник. Варианты клаудина-1 и вариабельность уровней экспрессии были связаны с развитием аллергических заболеваний, включая АД и ПА, и, как предполагается, играют определенную роль в атопическом марше [43, 44]. Варианты других генов, важных для функции эпидермального барьера, включая SPRR3, FLG-2 и TMEM79, также связаны с АД, хотя их роль в риске развития ПА требует дальнейшего изучения [45]. Совокупность этих генетических исследований подчеркивает роль целостности кожного барьера в риске АД и ПА.

Мышиные модели ПА

Природная IgE-опосредованная ПА редко встречаются у животных, и это, вероятно, замедляет научный прогресс в этой области. Тем не менее, искусственные мышиные модели ПА внесли неоценимый вклад в наше понимание этого заболевания, особенно в том, что касается кожной сенсибилизации к пищевым аллергенам. Модели ПА у мышей характеризуются высокой вариабельностью, но все они следуют фундаментальному двухэтапному процессу; (1) сенсибилизация к пищевому аллергену для инициирования выработки антиген-специфического IgE; (2) провокация пищевым аллергеном для запуска анафилактической реакции. Сенсибилизация может быть проведена несколькими путями, включая внутрибрюшинную инъекцию, введение через желудочный зонд, ингаляцию и нанесение на кожу (эпикутанная сенсибилизация). Хотя для большинства из этих способов требуется искусственный воспалительный стимул, такой как содержащие алюминий адъюванты, бактериальные токсины, или использование генетически модифицированных мышей для стимуляции преимущественного иммунного ответа типа 2 и продукции IgE, эпикутанная сенсибилизация не требует такого искусственного иммунного стимула [46]. В мышиных моделях с эпикутанной сенсибилизацией, которые также служат мышиными моделями АД, простое разрушение кожного барьера посредством соскоба липкой лентой, механического трения или наложения влажной повязки на длительный срок с последующим воздействием антигена является достаточным для выработки сенсибилизации и пищевым аллергенам [47–50]. Так, Bartnikas и соавт. [47] показали, что модели с эпикутанной сенсибилизацией намного превосходят модели пероральной сенсибилизации в индуцировании пролиферации тучных клеток кишечника, что является отличительной чертой желудочно-кишечной симптоматической ПА [51, 52]. Кроме того, мыши с эпикутанной сенсибилизацией демонстрируют признаки анафилаксии после перорального введения пищевого аллергена овальбумина, тогда как перорально сенсибилизированные мыши дают анафилактическую реакцию только после внутрибрюшинной инъекции овальбумина [47]. Другой распространенный способ эпикутанной сенсибилизации основан на использовании негиперкальциемического аналога витамина D, MC903 (кальципотриол). При многократном нанесении на кожу мышей MC903 вызывает кожный гиперкератоз, зуд, гиперемию и воспаление 2 типа, имитирующее поражения при АД [53]. Попадание пищевых антигенов через нарушенный кожный барьер вследствие воздействия MC903 приводит к устойчивой выработке антиген-специфического IgE, пролиферации тучных клеток в кишечнике и анафилаксии с диареей при пероральной провокационной пробе [54–56]. Резюме исследований на мышиных моделях ПА с эпикутанной сенсибилизацией и соответствующие результаты этих исследований обобщены в таблице 1 [47–50, 52, 54–77] и на рисунке 1. Модели мышей с эпикутанной сенсибилизацией можно обоснованно сравнить с типом воспалительных стимулов, которые младенец может получить от расчесов при зудящих поражениях АД и непораженной кожи во время еды или при воздействии пищевых антигенов из окружающей среды. Таким образом, мышиные модели подчеркивают концепцию, согласно которой дефектный кожный барьер является эффективным путем сенсибилизации к пищевым аллергенам, и обеспечивают относительно «естественный» подход к моделированию ПА.

Рис. 1. Предлагаемые механизмы эпикутанной сенсибилизации и результирующих изменений кишечника на основе исследований на мышах. Создано с помощью BioRender.com.

АД — атопический дерматит; ctMC — тучные клетки соединительной ткани; BAT — тест на активацию базофилов; ДК — дендритные клетки; ЭК — эпикожный; ПА — пищевая аллергия; ГЦ — герминативный центр; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; в/к — внутрикожный; IgE — иммуноглобулин E; ILC2 — лимфоидные клетки врожденного иммунитета типа 2; ИЛ — интерлейкин; в/б — внутрибрюшинный; KO — «нокаут»; ЛУ — лимфатический узел; мтДНК — митохондриальная ДНК; MC — тучные клетки; ТК — тонкий кишечник; ST2 — рецептор ИЛ-33; TEWL — трансэпидермальная потеря воды; TSLP — тимусный стромальный лимфопоэтин.

Иммунные механизмы кожной сенсибилизации

Кожная сенсибилизация к пищевым аллергенам при АД в настоящее время является областью активных исследований сложных взаимодействий между кожей, врожденной иммунной системой и адаптивной иммунной системой, которые в конечном итоге приводят к выработке антиген-специфического IgE и развитию ПА. В настоящее время считается, что иммунный ответ преимущественно по типу 2 запускается повреждением кожи из-за различных воздействий, включая механическое повреждение от расчесывания, химические раздражители, продукты жизнедеятельности микроорганизмов или иммунную дисрегуляцию [78]. Это запускает высвобождение аларминов из поврежденных кератиноцитов, включая тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), интерлейкин (ИЛ)-25 и ИЛ-33 [76]. Первоначально на эти цитокины реагируют лимфоидные клетки врожденного иммунитета типа 2 (ILC2), которые продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 и таким образом стимулируют ответы типа 2 [79–81]. Резидентные тучные клетки высвобождают триптазу и другие провоспалительные молекулы в ответ на местное воспаление тканей, что дополнительно стимулирует высвобождение TSLP кератиноцитами и усиливает воспалительный ответ [82]. Резидентные и рекрутированные дендритные клетки активируются в условиях иммунного ответа типа 2, захватывают антигены, которые проникли через кожный барьер, мигрируют в локальные дренирующие лимфатические узлы и стимулируют дифференцировку наивных Т-клеток в эффекторные Т-хелперы (Th)2, которые затем мигрируют в кожу [83]. Вместе с ILC2 эти Th2 клетки дополнительно усиливают аллергический ответ, секретируя ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [81]. Эти цитокины способствуют пролиферации и/или рекрутированию классических клеток врожденного иммунитета, связанных с аллергией, включая эозинофилы, тучные клетки и базофилы [79, 84]. При повторном воздействии аллергена и хронических воспалительных заболеваниях изотип В-клеток переключается на выработку аллерген-специфического IgE [58]. Этот IgE попадает в системный кровоток, где связывается с высокоаффинным рецептором IgE, Fc эпсилон R1 (FcεRI), на тучных клетках и базофилах во всем организме. Последующее пероральное поступление пищевого аллергена запускает поперечную сшивку специфического к пищевому аллергену IgE, связанному с FcεRI, что приводит к дегрануляции тучных клеток и базофилов и системным симптомам ПА [85].

Эта модель сенсибилизации через кожу при ПА дополнительно подтверждается исследованиями с участием младенцев и детей более старшего возраста, страдающих пищевой аллергией. В исследовании у младенцев с аллергией на арахис по сравнению с контрольными субъектами без аллергии большая доля специфических к арахису Т-эффекторных клеток из периферической крови экспрессировала рецептор кожного лимфоцитарного антигена (CLA), реализующий «хоминг»-эффект в направлении кожи, чем α4β7, реализующий «хоминг»-эффект в направлении кишечника. Это свидетельствует о том, что первая встреча с антигеном арахиса этих клеток произошла в лимфатических узлах, дренирующих кожу, а не в пейеровых бляшках кишечника [86]. Другое исследование детей с аллергией на арахис показало, что большинство специфических к арахису Т-клеток экспрессировали CLA, а экспрессирующие CLA Т-клетки были склонны к Th2-типу в отличие от экспрессирующих α4β7 Т-клеток, которые были склонны к Th1-типу [87]. Однако у большинства пациентов с ПА, участвовавших в этих исследованиях, также был диагностирован АД. Тем не менее, эти исследования подтверждают теорию о том, что сенсибилизация кожи к пищевым антигенам происходит у людей и способствует иммунному ответу 2 типа.

В недавних публикациях подчеркивалось, что существует взаимовлияние между несколькими системами органов, и изменения в одной системе могут иметь прямые последствия для другой. Остальная часть данного обзора направлена на обсуждение связи между АД и ПА, чтобы продемонстрировать, что АД не только создает идеальный сценарий для сенсибилизации к пищевым аллергенам через кожу, но и что существует ось «кожа-кишечник», в результате чего воспаление в коже предрасполагает к реализации иммунных реакций 2 типа в кишечнике и нарушает механизмы оральной толерантности, тем самым способствуя развитию ПА у младенцев.

Раздел 2. Атопический дерматит и ремоделирование кишечника

Клинические данные по оси «кожа-кишечник»

Основная гипотеза о том, что воспаление кожи может изменить иммунную среду кишечника, подтверждается многочисленными заболеваниями, при которых связь патологии кожи с кишечником очевидна с эпидемиологической точки зрения. В нескольких мета-анализах был обнаружен повышенный риск развития заболеваний кишечника у пациентов с АД, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), целиакию, болезнь Крона и язвенный колит [88–90]. В случае ВЗК было обнаружено, что эта связь является двунаправленной, то есть любое заболевание приводит к приблизительно 1,4 ОШ развития другого [89]. Это несколько неожиданно, учитывая, что АД считается в первую очередь патологией типа 2, тогда как вышеупомянутые заболевания кишечника относятся к типу 17. Кроме того, описана связь псориаза (кожное заболевание типа 17) и тяжелой формы акне, гнойного гидраденита, с повышенным риском развития ВЗК, язвенного колита и болезни Крона [91, 92]. Розацеа является еще одним хроническим заболеванием кожи с плохо изученной патофизиологией, которое имеет четкую связь с ВЗК, и этот повышенный риск также двунаправленный [93]. У пациентов с тяжелыми ожогами также наблюдаются кишечные проявления, связанные с поражением кожи, включая повышенный риск синдрома системного воспалительного ответа, сепсиса и полиорганной дисфункции из-за повышения проницаемости стенки кишки и транслокации бактерий из кишечника [94]. Эти связи заболеваний предполагают существование оси «кожа-кишечник».

Данные мышиных моделей по оси «кожа-кишечник»

Хотя мышиные модели АД часто применяются для индуцирования эпикутанной сенсибилизации к пищевым аллергенам, мало что известно о том, как сенсибилизация через поврежденную кожу перед пероральной провокационной пробой модулирует кишечную среду. Ремоделирование кишечника, опосредованное пролиферацией тучных клеток, продуцирующих ИЛ-9, по-видимому, является обязательным условием для пищевой анафилаксии и может развиваться в двенадцатиперстной кишке у пациентов с пищевой аллергией [65]. Несколько исследований показали, что соскоб липкой лентой или механическое трение кожи мыши достаточны для запуска пролиферации тучных клеток в тонком кишечнике [47, 48, 56, 57, 95]. Тем не менее, пролиферация тучных клеток в кишечнике не наблюдалась на мышиной модели с использованием длительного воздействия повязки, пропитанной антигеном, указывая на то, что повреждение эпителия является обязательным условием [66]. Используя генетически модифицированных мышей, Leyva-Castillo и соавт. [95] показали, что для пролиферации тучных клеток в кишечнике требуется комбинация продуцируемого кератиноцитами кожи ИЛ-33, и продуцируемого пучковыми клетками тонкого кишечника ИЛ-25. Они обнаружили, что, подобно инвазии тонкокишечного гельминта или простейших, кожное воспаление приводит к формированию контура с положительной обратной связью с пролиферацией пучковых клеток и ILC2 в кишечнике [95–98]. Wang и соавт. [48] подтвердили эти результаты, а также обнаружили, что бокаловидные клетки увеличивались у мышей после эпикутанной сенсибилизации. Они связывали пролиферацию пучковых клеток с повышенными уровнями сукцината в плазме крови и кишечнике [48]. Эти исследования подчеркивают, что воспаление кожи 2-го типа может способствовать формированию среды со смещением в сторону ответа 2-го типа в тонком кишечнике.

Связь в оси «кожа-кишечник»: роль циркулирующих медиаторов воспаления

В настоящее время продолжаются активные исследования механизмов взаимодействия воспаленной кожи с кишечником для модуляции иммунной среды. Эти механизмы, вероятно, включают системную циркуляцию медиаторов воспаления.

Повышенный уровень IgE в сыворотке крови является давно известным биомаркером АД [59–61]. Циркулирующий IgE может связываться с FcεRI на тучных клетках, базофилах и других клетках миелоидного ряда, а также с низкоаффинным рецептором FcεRII на широком спектре гемопоэтических клеток [99]. Повышенный уровень циркулирующего IgE может участвовать в формировании иммунной среды кишечника, способствуя созреванию и выживанию тучных клеток посредством вовлечения FcεRI [100, 101]. У мышей после эпикутанной сенсибилизации, по-видимому, IgE может способствовать пролиферации некоторых популяций тучных клеток тонкого кишечника, включая тучные клетки соединительной ткани, хотя у мышей с дефицитом Rag2 также наблюдается пролиферация всех тучных клеток тонкого кишечника [47, 95]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что размножению тучных клеток у мышей способствуют как IgE-зависимые, так и IgE-независимые механизмы. Базофилы также экспрессируют FcεRI и являются важными участниками анафилактических реакций. С использованием мышиных моделей было продемонстрировано, что выработка ИЛ-4 базофилами в месте кожной сенсибилизации является необходимым условием для последующего развития ПА [54, 56, 102]. Базофилы также накапливаются в коже пациентов с АД [69]. Влияние высоких уровней сывороточного IgE на другие типы клеток в кишечнике плохо изучено, но исследования показывают, что вовлечение FcεRI и FcεRII запускает противовоспалительную программу в некоторых клетках, таких как В-лимфоциты, для компенсации аллергических реакций [103, 104].

ИЛ-33 представляет собой алармин, высвобождаемый из поврежденных кератиноцитов, уровень которого повышается в пораженной коже и в сыворотке крови пациентов с АД [57, 62, 63]. Предположение о значимой роли ИЛ-33 в атопическом марше и множестве других аллергических заболеваний была предложена в недавней публикации о пациенте с дупликацией хромосомы, на которой присутствует ген IL33. У данного пациента клинические проявления включали высокие уровни IgE, эозинофильные инфильтраты на коже, ПА, бронхиальную астму и эозинофильный эзофагит [105]. У мышей с АД также наблюдается повышенный уровень ИЛ-33, который необходим для пролиферации тучных клеток и анафилаксии при провокационной пробе с аллергеном [75, 79, 95]. Исследования на мышах позволяют предположить, что ИЛ-33 действует на ILC2 в кишечнике, стимулируя продукцию ИЛ-13 и пролиферацию пучковых клеток, которые, в свою очередь, продуцируют ИЛ-25, который способствует формированию ответа 2-го типа и пролиферации тучных клеток [95, 106]. Эстраполяция этих наблюдений на человека является сложной задачей, поскольку роль контура пучковых клеток-ILC2 в ПА у человека и пролиферации тучных клеток еще предстоит определить. Также это дополнительно осложняется тем, что многие гемопоэтические клетки экспрессируют рецептор ИЛ-33, ST2, включая Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы и ILC2. Таким образом, все они могут реагировать на повышенный уровень циркулирующего ИЛ-33 [107].

Уровень ИЛ-31 повышен в сыворотке крови пациентов с АД и коррелирует с тяжестью АД [62, 108–110]. ИЛ-31 экспрессируется активированными Т-клетками и передает сигнал через бета-рецептор онкостатина М, который экспрессируется на кератиноцитах, миелоидных клетках и нейронах и опосредует зуд и воспалительные реакции [111, 112]. Эффекты ИЛ-31 в кишечнике плохо изучены, но он может способствовать формированию провоспалительного состояния при ВЗК и стимулировать ответы цитокинов Th2 при кишечной гельминтной инвазии [113, 114].

Лиганд хемокина CC 17 (CCL17), также известный как TARC, является хемоаттрактантом для Т-клеток, в частности, для Th2-клеток, и недавно был идентифицирован как биомаркер атопии [115]. Уровень CCL17 был повышен в периферической крови и сыворотке пуповинной крови у детей, у которых впоследствии развился АД и другие аллергические заболевания, включая ПА [116–118]. Мыши с отсутствующим CCL17 были защищены от колита в модели с натрия сульфата декстраном, позволяя предположить, что CCL17 может способствовать воспалению кишечника, однако его роль в предрасположенности к ПА и формировании пероральной толерантности неизвестна [119]. Другие воспалительные сигналы, повышение которых описано при АД, включают TSLP, CCL22, CCL27, ИЛ-13, ИЛ-18, ИЛ-22, лактатдегидрогеназу (ЛДГ) [62, 64, 68, 120–122]. Какие из этих биомаркеров коррелируют с развитием ПА у детей, и механизм этой повышенной предрасположенности в настоящее время не изучено.

Ось «кожа-кишечник» и микробиом

Отсутствие фекального микробного разнообразия и измененного микробного состава было продемонстрировано как в когортах с АД, так и с ПА, однако эта связь не может быть объяснена ни одним видом микроорганизмов или его отсутствием [123–127]. Воздействие противомикробных препаратов как в утробе матери, так и в младенчестве, роды посредством кесарева сечения и искусственное вскармливание связаны с повышенным риском атопических заболеваний, возможно, вследствие ограничения и/или замедления микробной диверсификации в раннем возрасте под действием данных факторов [123, 128–131]. Эти наблюдения привели к теориям, что АД и ПА более распространены в младенчестве и раннем детстве из-за отсутствия микробного разнообразия в этой возрастной группе, и подтверждают гигиеническую гипотезу аллергии [132]. У мышей без микроорганизмов или специфических патогенов после введения антибиотиков развиваются более тяжелые аллергические фенотипы в различных моделях аллергии [133–135]. Тем не менее, попытки модуляции микробиома с использованием пробиотиков, пребиотиков или симбиотиков для лечения или профилактики аллергии были в значительной степени безуспешными в клинических испытаниях [136]. Поскольку атопические заболевания так тесно связаны с нарушениями микробиома, трудно определить, предшествует ли микробный дисбиоз атопическому заболеванию или атопические заболевания приводят к дисбиозу — пресловутая дилемма курицы или яйца.
Литературные данные по взаимодействиям между микроорганизмами на коже и иммунитетом привели к теории о том, что дисбиоз кожи пациентов с АД может дополнительно стимулировать дисбиоз кишечника и повышать предрасположенность к ПА. Исследования с мышиными моделями показали, что индукция АД достаточна для индукции дисбиоза кишечника [48, 137, 138]. У пациентов с АД наблюдаются хорошо задокументированные сдвиги в микробных сообществах на коже, включая повышенную колонизацию Staphylococcus aureus, снижение альфа-разнообразия и сдвиги в популяциях грибов и вирусов [139–142]. Ввиду отсутствии слизистого барьера кожа имеет глубокую связь с микробными сообществами, которые тесно взаимодействуют с иммунными клетками макроорганизма, в частности, в волосяных фолликулах. Недавнее исследование на грызунах показывает, что организм хозяина реагирует на новые непатогенные комменсальные микроорганизмы на коже продуцированием антигенспецифических антител IgG, которые обнаруживаются в сыворотке крови [143, 144]. Вполне возможно, что некоторые из этих специфических антител к определенным бактериям обладают перекрестной реактивностью с микроорганизмами в кишечнике и, таким образом, влияют на кишечный микробиом. Например, Staphylococcus aureus может быть обнаружен как на коже, так и в кишечнике у здоровых людей и при нарушениях [145]. Кроме того, у людей и мышей с пищевой аллергией описано изменение связывания иммуноглобулина с фекальными бактериями [146]. Нарушенный барьер в очагах АД, вероятно, приводит к транслокации антигенов комменсальных микроорганизмов и выработке специфических Т-клеток и плазматических клеток [147, 148]. Таким образом, повышенное воздействие микробных антигенов на воспаленную кожу пациентов с АД может привести к нарушению регуляции антитело-опосредованного иммуноселекции бактерий в кишечнике и дополнительно стимулировать дисбиоз у этих пациентов [149].

Ось «кожа-кишечник» и метаболом

Недавно была установлена роль метаболитов, образующихся в организме хозяина и продуцируемых бактериями, в иммунной регуляции, что привело к резкому росту числа «-омных» исследований [150, 151]. Исследования продемонстрировали сдвиги в нескольких метаболических путях в коже, моче, сыворотке и кале пациента с АД, включая короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), длинноцепочечные жирные кислоты, аминокислоты, липидные метаболиты, метаболиты триптофана и желчные кислоты [152–158]. Трудно точно определить причину этих изменений в метаболитах, поскольку взаимодействия между микробиотой и метаболитами, вырабатываемыми в организме хозяина, являются двунаправленными, и, как обсуждалось в предыдущем разделе, микробиом пациентов с АД отличается от микробиома здоровых контрольных индивидуумов [159, 160]. Некоторые метаболиты могут даже напрямую взаимодействовать с микробиотой, способствуя росту некоторых популяций, одновременно ингибируя размножение других [159, 161]. Все усложняется еще и тем, что на метаболом оказывают значительное влияние диета и генетические факторы [151, 162]. К сожалению, большинство когортных исследований человека не включают анализ микробиома или изучение рациона питания для выяснения причины наблюдаемых сдвигов в метаболитах. Независимо от причины, изменения метаболома у пациентов с АД могут послужить основой дисрегуляции иммунного ответа в кишечнике, нарушенной пероральной толерантности и предрасположенности к ПА.

КЦЖК являются побочными продуктами ферментации пищевых волокон комменсальными бактериями в кишечнике и включают ацетат, пропионат и бутират. Эти метаболиты обеспечивают источник энергии для энтероцитов и могут активировать рецепторы, связанные с G-белком макроорганизма, экспрессируемые энтероцитами, клетками кишечных ганглиев, а также локальным и системными иммунными клетками [163]. КЦЖК обычно считаются обладающими противовоспалительными свойствами; мышиные модели демонстрируют важную роль КЦЖК в повышении пероральной толерантности к пищевым антигенам, обеспечении целостности эпителиального барьера, снижении тяжести АД и модуляции функции тучных клеток [164–168]. Недавнее исследование на мышах продемонстрировало, что бутират может направлять дифференцировку эпителиальных стволовых клеток для ограничения пролиферации пучковых клеток [169]. Напротив, сукцинат способствует пролиферации пучковых клеток; однако этот фенотип был специфичным для определенных линии мышей, позволяя предположить, что механизмы дифференцировки пучковых клеток могут сохраняться не у всех животных [170]. У детей с АД и ПА описана аномальная продукция КЦЖК с неупорядоченной колонизацией бактериями, продуцирующими КЦЖК [158, 171, 172]. Неизвестно, предшествует ли АД измененной продукции КЦЖК, хотя в нескольких исследованиях показано, что уменьшение количества бактерий, продуцирующих КЦЖК, предшествуют диагностике атопического заболевания в младенчестве и раннем детстве [173–175].

Триптофан представляет собой пищевую аминокислоту, которая может метаболизироваться клетками макроорганизма и микробиотой с образованием ряда метаболитов, включая кинуренин, полиароматические углеводороды, серотонин, мелатонин и другие содержащие индол метаболиты. Триптофан и его метаболиты действуют локально и системно, регулируя иммунитет, передачу нейронных сигналов, моторику кишечника, целостность эпителиального барьера и другие функции [176]. Описано снижение экспрессии ферментов, метаболизирующих триптофан, бактериями на коже и снижении уровня метаболитов триптофана в коже пациентов с АД [153, 177]. Аналогичным образом активность индоламин-2,3-диоксигеназы, фермента, метаболизирующего триптофан, предположительно снижается у детей с ПА ввиду наблюдаемого снижения соотношения кинуренина к триптофану в сыворотке крови. Это соотношение было еще больше снижено у детей, у которых не развилась толерантность к коровьему молоку, по сравнению с теми, у кого она развилась [178]. Возможно, наиболее интересным является то, что дополнительное введение метаболита триптофана показало перспективность в качестве метода лечения АД и ПА. Местное нанесение или добавление в рацион воды с растворенным метаболитом триптофана индол-3-альдегидом приводило к поразительно быстрому разрешению поражений у мышей с АД, индуцированным MC903, посредством активации арильного углеводородного рецептора фактора транскрипции (AhR) [153]. Тяжесть АД также может быть уменьшена путем добавления пробиотика для стимулирования метаболических путей триптофана у мышей и пациентов с АД [179, 180]. Было показано, что индол-3-карбинол, другой лиганд AhR и метаболит триптофана, способствуют формированию пероральной толерантности и уменьшают тяжесть анафилаксии в мышиной модели аллергии на арахис [181]. Необходимы дополнительные исследования для определения безопасности и эффективности этих добавок для лечения и профилактики атопических заболеваний.

Желчные кислоты играют важную роль не только в пищеварении, но и в поддержании гомеостаза в кишечнике благодаря их взаимодействию с микробиотой и иммунной системой хозяина. Желчные кислоты называют первичными, если они образуются в печени, или вторичными, если они образуются в результате микробного метаболизма. Большинство желчных кислот рециркулируют организмом посредством активного всасывания в подвздошной кишке, хотя приблизительно 5 % проходят далее в толстую кишку, где они дополнительно способствуют модуляции микробиома [182, 183]. Рецепторы желчных кислот расположены на широком спектре типов клеток, включая энтероциты, кишечный эндотелий, нейроны, миоциты и иммунные клетки. Многие из нисходящих путей являются противовоспалительными, включая регуляцию ядерного фактора-kB и инфламмасом [184–186]. Хотя изменения желчных кислот сопровождаются дисбиозом и воспалительными состояниями, такими как ВЗК, о роли желчных кислот в атопических состояниях известно мало [187]. Arifuzzaman и соавт. [188] продемонстрировали, что определенный тип диеты с высоким содержанием клетчатки приводит к изменениям уровней желчных кислот у мышей и обострению воспаления типа 2, которое может быть уменьшено путем инактивации специфического микробного фермента, метаболизирующего желчные кислоты. Несколько исследований показали, что метаболизм желчных кислот нарушается у пациентов с АД и ПА; однако необходимы более тщательные исследования [156, 189–191].

По результатам метаболомных анализов обнаружены изменения в биоактивных липидных метаболитах у пациентов с АД, которые могут влиять на предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Арахидоновая кислота метаболизируется ферментами макроорганизма с образованием различных метаболитов-эйкозаноидов, включая простаноиды и лейкотриены, которые играют двойную роль в воспалении и гомеостазе [192]. В немногих исследованиях изучены профили циркулирующих липидных метаболитов при АД, хотя описана тенденция к увеличению уровней лейкотриенов и простаноидов [156, 192–196]. Роль эйкозаноидов в формировании предрасположенности к ПА изучена мало. Пищевые добавки с полиненасыщенными жирными кислотами могут снижать у мышей предрасположенность к ПА за счет снижения уровня эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, однако исследования на людях дали неубедительные результаты [197]. Следует отметить, что простагландины также могут вырабатываться некоторыми гельминтами для модуляции иммунного ответа кишечника, реализуя провоспалительные и противовоспалительные эффекты [198, 199]. Таким образом, роль эйкозаноидов и других липидных метаболитов в предрасположенности к аллергии сложна, и необходимы дальнейшие исследования.

Ось «кожа-кишечник» и нейроиммунная сеть

Все больше данных свидетельствует о том, что нервная система участвует в формировании иммунного ответа, особенно в барьерных зонах [200, 201]. Таким образом, воспаление в коже пациентов с АД, вероятно, имеет более широкие последствия для нейроиммунных сетей в других барьерных зонах, включая кишечник.

Нарушения регуляции нейронных цепей связаны с АД, и некоторые авторы предполагают, что происхождение АД связано с ощущением зуда. Действительно, зуд является обязательным диагностическим признаком АД [202]. Расчесы индуцируют высвобождение алармина из кератиноцитов, активацию кожных иммунных клеток и высвобождение цитокинов иммунного ответа типа 2, включая ИЛ-4 и ИЛ-13, которые могут действовать на сенсорные нейроны, экспрессирующие рецептор ИЛ-4-альфа (ИЛ-4Rα) в коже, приводя к персистированию ощущения зуда [203, 204]. Многократная активация периферических сенсорных нейронов, связанных с зудом, может способствовать нарушению регуляции нейронных цепей в спинном мозге путем снижения порога активации, данное явление известно как центральный зуд [202, 205]. АД также способствует изменениям в центральной нервной системе посредством психологического стресса. Пациенты с АД часто страдают от психологического стресса из-за хронического зуда, который может привести к изменениям гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической адреномедуллярной системы [206, 207]. Так, у пациентов с АД наблюдалось снижение уровня циркулирующего кортизола и повышение уровня катехоламинов в покое и во время стресса по сравнению со здоровыми добровольцами [207–210]. Изменения уровней циркулирующих нейропептидов также наблюдаются у пациентов с АД по сравнению со здоровыми лицами, что может служить индикатором клинического улучшения [211]. Наконец, имеются данные о том, что АД приводит к изменениям в парасимпатической системе, о чем свидетельствует аберрантный ответ частоты сердечных сокращений у пациентов с АД [212, 213].

Кишечник имеет очень обширную иннервацию, иногда его называют «вторым мозгом» [214]. Потому неудивительно, что кишечник реагирует на системные изменения в нейронных цепях и циркулирующих нейропептидах. Психологический стресс приводит к увеличению уровня циркулирующих нейропептидов, которые взаимодействуют с различными иммунными клетками, включая тучные клетки слизистой оболочки кишечника и эозинофилы, вызывая дегрануляцию и нарушая целостность кишечного барьера [215, 216]. Предполагается, что нарушение целостности кишечного барьера способствует формированию предрасположенности к ПА у детей и приводит к более тяжелым симптомам вследствие повышенного взаимодействия кишечной иммунной системы с пищевыми антигенами в собственной пластинке — так называемая «гипотеза эпителиального барьера» при аллергии [217–220]. Стресс также может способствовать формированию дисбиоза кишечника. Повышенные уровни циркулирующих катехоламинов могут взаимодействовать с кишечными бактериями, экспрессирующими катехоламиновые рецепторы, и стимулировать избыточный рост определенных популяций [221, 222]. Как упоминалось в предыдущих разделах, кишечные метаболиты, продуцируемые микробиотой, важны для обеспечения целостности кишечного барьера, а дисбиоз может еще больше повысить проницаемость кишечника и проникновение пищевых антигенов [223]. Микробиота кишечника также способна продуцировать множество биологически активных нейропептидов, включая катехоламины, серотонин и гистамин, поэтому изменения в микробиоте могут способствовать нарушениям регуляции нейронных цепей посредством нейропептидной передачи сигналов [224].

Недавние исследования подчеркивают важность желудочно-кишечного нейроиммунного контура при ПА. Две группы независимо друг от друга описали физиологическую функцию тучных клеток в поведении избегания потребляемых пищевых аллергенов, причем данная функция была антиген-специфической, IgE-зависимой, стимулируемой цитокинами иммунного ответа типа 2, и требовала распознавания антигена тучными клетками слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника и сигнальных путей, чтобы в конечном итоге стимулировать нейроны в головном мозге. В обоих исследованиях использовались инъекции содержащего алюминий адъюванта с овальбумином для индукции сенсибилизации к пищевому антигену, и многократные пероральные провокационные пробы овальбумином были достаточными для повышения кишечной проницаемости и/или диареи и формирования поведения избегания [225, 226]. Интересно определить, будет ли это явление более выраженным после эпикутанной сенсибилизации, поскольку этот путь сенсибилизации способствует более устойчивой пролиферации тучных клеток и развитию симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта [47]. Эволюционная роль таких явлений в условиях взаимодействия оси «кожа-кишечник» неизвестна, хотя интересно отметить, что жизненный цикл ряда кишечных гельминтов начинается с проникновения инфекционных личинок в кожу [227].

Из всех отделов нервной системы, участвующих в гомеостазе кишечника, блуждающий нерв играет особенно важную роль в модуляции иммунных реакций. Блуждающий нерв берет начало из ствола головного мозга, иннервирует несколько органов, включая кишечник, и состоит из 80 % афферентных и 20 % эфферентных волокон, обеспечивающих двунаправленную связь с пищеварительным трактом [228]. Ваготомия сопровождается повышенным риском ВЗК, а стимуляция блуждающего нерва является новым многообещающим терапевтическим методом при ВЗК [229]. Гомеостатическая роль блуждающего нерва опосредуется противовоспалительным холинергическим путем. В этом пути блуждающий нерв стимулирует выработку кишечными нейронами ацетилхолина (АХ), к которому чувствительны макрофаги и другие иммунные клетки, снижающие в ответ на стимуляцию АХ продукцию воспалительных цитокинов и повышающие высвобождение ИЛ-10 [230–232]. Этот путь также может играть роль при ПА, хотя механизмы неясны. Стимуляция блуждающего нерва или введение агонистов никотиновых АХ рецепторов (нАХР) снижает тяжесть ПА у мышей [233, 234]. Может иметь значение снижение активации тучных клеток посредством активации α7 нАХР, хотя также было показано, что стимуляция блуждающего нерва увеличивает содержание гистамина в тучных клетках кишечника, а ваготомия приводит к уменьшению плотности тучных клеток слизистой оболочки [235–237]. Изменения парасимпатического тонуса у пациентов с АД могут влиять на противовоспалительный холинергический путь в кишечнике.

Тренированный иммунитет

Тренированный иммунитет описывает явление, при котором предыдущие иммунные контакты и стимулирующие явления приводят к эпигенетической перестройке стволовых клеток для изменения линий клеток-предшественников таким образом, что изменяется их воспалительный ответ на будущие иммунные стимулы, связанные и не связанные с этими событиями [238, 239]. Это понятие иллюстрируется вакциной с бациллами Кальмета-Герена в когортах людей и было смоделировано на мышах в различных условиях воспаления 1 типа [240, 241]. Механизмы, с помощью которых тренированный иммунитет способствует формированию иммунного ответа 2 типа и атопического марша, в настоящее время являются предметом исследований и нескольких недавних обзоров [242–245]. Исследования, в которых использовались моноциты пуповины и периферической крови у младенцев, у которых позже развилась ПА, показывают, что тренированный иммунитет участвует в атопии [246–248]. Одним из способов эпигенетического ремоделирования является ацетилирование гистонов на молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты [249]. Большая часть ранее обсуждавшихся иммуномодуляторов склонна изменять паттерны ацетилирования гистонов; например, КЦЖК могут непосредственно ингибировать гистондеацетилазы (HDAC), некоторые бактериальные продукты жизнедеятельности могут стимулировать HDAC, а ИЛ-4 модифицирует HDAC на регуляторных Т-клетках [250–253]. Таким образом, связь между АД и ПА может быть обусловлена множественными механизмами эпигенетического ремоделирования и тренированного иммунитета, что приводит к большей предрасположенности к иммунным ответам 2 типа и атопии.

Пероральная переносимость и АД

АД связан с множеством системных изменений, которые приводят к модификации микроокружения кишечника, формируя предрасположенность к воспалительным реакциям 2 типа. Хотя АД связан с повышенным риском развития ПА, вероятно, что для таких детей еще не все потеряно. Исследование 2015 года «Learning Early About Peanut» («Раннее употребление арахиса») показало, что частота аллергии на арахис может быть снижена на 80 % у детей с высоким риском развития АД благодаря раннему введению и постоянному употреблению в пищу арахиса [254]. Это новаторское исследование побудило изменить рекомендации по введению аллергенов у детей с АД и дополнительно подтвердило гипотезу о двойном воздействии аллергенов. Интересно, что последующее исследование «Enquiring About Tolerance» («Исследование толерантности») не продемонстрировало такой же успех, как исследование «Learning Early About Peanut». В исследовании «Enquiring About Tolerance» младенцам, находящимся исключительно на грудном вскармливании, назначали либо раннее введение распространенных пищевых аллергенов (арахис, вареное куриное яйцо, коровье молоко, кунжут, сиг и пшеница) с возраста 3 месяцев либо 6 месяцев. Это исследование не смогло продемонстрировать статистическую значимость в анализах пациентов, которым было назначено лечение, поднимая вопрос о том, какая доза и частота воздействия необходимы для формирования пероральной переносимости [255]. Даже раннее пероральное введение аллергенных продуктов все еще может быть «недостаточно ранним» для некоторых детей с АД. В исследовании Solid Timing for Allergy Research («Точное время для исследования аллергии») у 31 % детей с АД уже была аллергия на яйца на момент включения в исследование в возрасте 4 месяцев. Тем не менее, постоянное употребление яйца привело к снижению частоты аллергии на яйца в 12-месячном возрасте и значительному повышению уровня IgG4, специфичного для яиц, который обычно считается защитным от ПА [256]. Эти и другие исследования показывают, что пациенты с АД все еще способны развивать пероральную толерантность к аллергенной пище, однако время, частота введения и доза перорального аллергена могут иметь особое значение в этой группе высокого риска. Кроме того, факторы, обсуждаемые в этом обзоре, вероятно, способствуют предрасположенности отдельных пациентов с АД к развитию пероральной толерантности, а не ПА.

Заключение

Поскольку распространенность аллергических заболеваний растет с угрожающей скоростью в развитых странах, возникла острая необходимость в исследовании патогенетических механизмов, лежащих в основе сенсибилизации к аллергенам, и рисков для предотвращения ПА, которая может быть пожизненным заболеванием с ограниченными возможностями лечения. В этом обзоре освещается множество ранее недостаточно изученных факторов у пациентов с АД, которые, вероятно, повышают риск развития ПА, включая циркулирующие воспалительные сигналы, микробиом, метаболиты и нейроиммунные взаимодействия. Можно ожидать, что в будущем лечение АД будет включать мультимодальный подход, направленный на коррекцию патологической оси «кожа-кишечник» с целью предотвращения ПА и атопического марша.

Список литературы

1. Warren, C. M., Jiang, J. & Gupta, R. S. Epidemiology and burden of food allergy. Curr. Allergy Asthma Rep. 20, 6 (2020).
2. Antolín-Amérigo, D. et al. Quality of life in patients with food allergy. Clin. Mol. Allergy 14, 4 (2016).
3. Meyer, R. Nutritional disorders resulting from food allergy in children. Pediatr. Allergy Immunol. 29, 689–704 (2018).
4. Renz, H. et al.. Food allergy. Nat. Rev. Dis. Primers 4, 17098 (2018).
5. Christensen, M. O. et al. Prevalence of and association between atopic dermatitis and food sensitivity, food allergy and challenge-proven food allergy: a systematic review and meta-analysis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 37, 984–1003 (2023).
6. Lack, G. Epidemiologic risks for food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 1331–1336 (2008).
7. Frazier, W. & Bhardwaj, N. Atopic dermatitis: diagnosis and treatment. Am. Fam. Physician 101, 590–598 (2020).
8. Muraro, A. et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: managing patients with food allergy in the community. Allergy 69, 1046–1057 (2014).
9. Odhiambo, J. A. et al. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three. J. Allergy Clin. Immunol. 124, 1251–1258.e23 (2009).
10. Tsakok, T. et al. Does atopic dermatitis cause food allergy? A systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. 137, 1071–1078 (2016).
11. Hadi, H. A. et al. The epidemiology and global burden of atopic dermatitis: a narrative review. Life (Basel) 11, 936 (2021).
12. Gupta, R. S. et al. The public health impact of parent-reported childhood food allergies in the United States. Pediatrics 142, e20181235 (2018).
13. Martin, P. E. et al. Which infants with eczema are at risk of food allergy? Results from a population-based cohort. Clin. Exp. Allergy 45, 255–264 (2015).
14. Isolauri, E. & Turjanmaa, K. Combined skin prick and patch testing enhances identication of food allergy in infants with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 97, 9–15 (1996).
15. Burks, A. W. et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J. Pediatr. 132, 132–136 (1998).
16. Yamamoto-Hanada, K. et al. Enhanced early skin treatment for atopic dermatitis in infants reduces food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 152, 126–135 (2023).
17. Eller, E., Kjaer, H. F., Høst, A., Andersen, K. E. & Bindslev-Jensen, C. Food allergy and food sensitization in early childhood: results from the DARC cohort. Allergy 64, 1023–1029 (2009).
18. Brough, H. A. et al. Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 135, 164–170 (2015).
19. Lack, G., Fox, D., Northstone, K., Golding, J. & Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team Factors associated with the development of peanut allergy in childhood. N. Engl. J. Med. 348, 977–985 (2003).
20. Boussault, P. et al. Oat sensitization in children with atopic dermatitis: prevalence, risks and associated factors. Allergy 62, 1251–1256 (2007).
21. Paternoster, L. et al. Multi-ancestry genome-wide association study of 21,000 cases and 95,000 controls identi es new risk loci for atopic dermatitis. Nat. Genet. 47, 1449–1456 (2015).
22. Brown, S. J. What have we learned from GWAS for atopic dermatitis? J. Invest. Dermatol. 141, 19–22 (2021).
23. Budu-Aggrey, A. et al. European and multi-ancestry genome-wide association meta-analysis of atopic dermatitis highlights importance of systemic immune regulation. Nat. Commun. 14, 6172 (2023).
24. Kim, Y. & Lim, K. M. Skin barrier dysfunction and laggrin. Arch. Pharm. Res. 44, 36–48 (2021).
25. Palmer, C. N. A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein laggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat. Genet. 38, 441–446 (2006).
26. Sandilands, A. et al. Prevalent and rare mutations in the gene encoding laggrin cause ichthyosis vulgaris and predispose individuals to atopic
dermatitis. J. Invest. Dermatol. 126, 1770–1775 (2006).
27. Sandilands, A. et al. Comprehensive analysis of the gene encoding laggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. Nat. Genet. 39, 650–654 (2007).
28. Brown, S. J. et al. Prevalent and low-frequency null mutations in the laggrin gene are associated with early-onset and persistent atopic eczema. J. Invest. Dermatol. 128, 1591–1594 (2008).
29. Astol , A. et al. Filaggrin loss-of-function mutations are risk factors for severe food allergy in children with atopic dermatitis. J. Clin. Med. 10, 233 (2021).
30. Kalb, B. et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with persistence of egg and milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 150, 1125–1134 (2022).
31. van Ginkel, C. D. et al. Loss-of-function variants of the laggrin gene are associated with clinical reactivity to foods. Allergy 70, 461–464 (2015).
32. Hirota, T. et al. Association study of childhood food allergy with genome-wide association studies-discovered loci of atopic dermatitis and eosinophilic esophagitis. J. Allergy Clin. Immunol. 140, 1713–1716 (2017).
33. Marenholz, I. et al. Genome-wide association study identi es the SERPINB gene cluster as a susceptibility locus for food allergy. Nat. Commun. 8, 1056 (2017).
34. Chavanas, S. et al. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause netherton syndrome. Nat. Genet. 25, 141–142 (2000).
35. Judge, M. R., Morgan, G. & Harper, J. I. A clinical and immunological study of netherton's syndrome. Br. J. Dermatol. 131, 615–621 (1994).
36. Walley, A. J. et al. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nat. Genet. 29, 175–178 (2001).
37. Li, Y. et al. Genetic polymorphisms in serine protease inhibitor Kazal-type 5 and risk of atopic dermatitis: a meta-analysis. Medicine (Baltimore) 99, e21256 (2020).
38. Kusunoki, T. et al. SPINK5 polymorphism is associated with disease severity and food allergy in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 115, 636–638 (2005).
39. Ashley, S. E. et al. The skin barrier function gene SPINK5 is associated with challenge-proven IgE-mediated food allergy in infants. Allergy 72, 1356–1364 (2017).
40. Samuelov, L. et al. Desmoglein 1 de ciency results in severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting. Nat. Genet. 45, 1244–1248 (2013).
41. McAleer, M. A. et al. Severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting syndrome caused by a novel mutation in the N-terminal plakin domain of desmoplakin. J. Allergy Clin. Immunol. 136, 1268–1276 (2015).
42. Has, C. et al. Loss of desmoglein 1 associated with palmoplantar keratoderma, dermatitis and multiple allergies. Br. J. Dermatol. 172, 257–261 (2015).
43. Xia, Y., Cao, H., Zheng, J. & Chen, L. Claudin-1 mediated tight junction dysfunction as a contributor to atopic march. Front. Immunol. 13:927465.
44. De Benedetto, A. et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 127, 773–786.e1 (2011).
45. Liang, Y., Chang, C. & Lu, Q. The genetics and epigenetics of atopic dermatitis-laggrin and other polymorphisms. Clin. Rev. Allergy Immunol. 51, 315–328 (2016).
46. Kazemi, S., Danisman, E. & Epstein, M. M. Animal models for the study of food allergies. Curr. Protoc. 3, e685 (2023).
47. Bartnikas, L. M. et al. Epicutaneous sensitization results in IgE-dependent intestinal mast cell expansion and food-induced anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol. 131, 451–460.e1 (2013).
48. Wang, S. et al. Succinate and mitochondrial DNA trigger atopic march from atopic dermatitis to intestinal in ammation. J. Allergy Clin. Immunol. 151, 1050–1066.e7 (2023).
49. Hsieh, K. Y., Tsai, C. C., Wu, C. H. H. & Lin, R. H. Epicutaneous exposure to protein antigen and food allergy. Clin. Exp. Allergy 33, 1067–1075 (2003).
50. Kong, J. et al. Comprehensive metabolomics identi es the alarmin uric acid as a critical signal for the induction of peanut allergy. Allergy 70, 495–505 (2015).
51. Hagel, A. F. et al. Mast cell tryptase levels in gut mucosa in patients with gastrointestinal symptoms caused by food allergy. Int. Arch. Allergy Immunol. 160, 350–355 (2013).
52. Ehrsam, C. et al. Mucosal mast cell distribution in the gastrointestinal tract of children: a preliminary study for establishing reference values. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 74, 46–53 (2022).
53. Li, M. et al. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic
dermatitis. Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. 103, 11736–11741 (2006).
54. Hussain, M. et al. Basophil-derived IL-4 promotes epicutaneous antigen sensitization concomitant with the development of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 141, 223–234.e5 (2018).
55. Kawasaki, A. et al. Skin in ammation exacerbates food allergy symptoms in epicutaneously sensitized mice. Allergy 73, 1313–1321 (2018).
56. Noti, M. et al. Exposure to food allergens through in amed skin promotes intestinal food allergy through the thymic stromal lymphopoietin-basophil axis. J. Allergy Clin. Immunol. 133, e1391–e1396 (2014).
57. Galand, C. et al. IL-33 promotes food anaphylaxis in epicutaneously sensitized mice by targeting mast cells. J. Allergy Clin. Immunol. 138, 1356–1366 (2016).
58. Jiménez-Saiz, R. et al. IgG1+ B-cell immunity predates IgE responses in epicutaneous sensitization to foods. Allergy 74, 165–175 (2019).
59. Wittig, H. J., Belloit, J., De Fillippi, I. & Royal, G. Age-related serum immunoglobulin E levels in healthy subjects and in patients with allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 66, 305–313 (1980).
60. Jones, H. E., Inouye, J. C., McGerity, J. L. & Lewis, C. W. Atopic disease and serum immunoglobulin-E. Br. J. Dermatol. 92, 17–25 (1975).
61. Hill, D. J. et al. Con rmation of the association between high levels of immunoglobulin E food sensitization and eczema in infancy: an international study. Clin. Exp. Allergy. 38, 161–168 (2008).
62. Nygaard, U. et al. TSLP, IL-31, IL-33 and sST2 are new biomarkers in endophenotypic pro ling of adult and childhood atopic dermatitis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 30, 1930–1938 (2016).
63. Tamagawa-Mineoka, R., Okuzawa, Y., Masuda, K. & Katoh, N. Increased serum levels of interleukin 33 in patients with atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 70, 882–888 (2014).
64. Renert-Yuval, Y. et al. Biomarkers in atopic dermatitis-a review on behalf of the International Eczema Council. J. Allergy Clin. Immunol. 147, 1174–1190.e1 (2021).
65. Chen, C. Y. et al. Induction of interleukin-9-producing mucosal mast cells promotes susceptibility to IgE-mediated experimental food allergy. Immunity 43, 788–802 (2015).
66. Brandt, E. B. et al. Thymic stromal lymphopoietin rather than IL-33 drives food allergy after epicutaneous sensitization to food allergen. J. Allergy Clin. Immunol. 151, 1660–1666.e4 (2023).
67. Spekhorst, L. S. et al. Dupilumab has a profound effect on speci c-IgE levels of several food allergens in atopic dermatitis patients. Allergy 78, 875–878 (2023).
68. Lee, E. B. et al. Increased serum thymic stromal lymphopoietin in children with atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 21, e457–e460 (2010).
69. Nagashima, N. et al. Cutaneous basophil in ltration in atopic dermatitis is associated with abundant epidermal in ltration of helper T cells: a preliminary retrospective study. J. Dermatol. 51, 130–134 (2024).
70. Korošec, P., Gibbs, B. F., Rijavec, M., Custovic, A. & Turner, P. J. Important and speci c role for basophils in acute allergic reactions. Clin. Exp. Allergy 48, 502–512 (2018).
71. Turner, P. J. et al. Risk factors for severe reactions in food allergy: rapid evidence review with meta-analysis. Allergy 77, 2634–2652 (2022).
72. Summers, C. W. et al. Factors predicting anaphylaxis to peanuts and tree nuts in patients referred to a specialist center. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 632–638.e2 (2008).
73. Santos, A. F. et al. Biomarkers of severity and threshold of allergic reactions during oral peanut challenges. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 344–355 (2020).
74. Radulovic, S. et al. Basophil activation test as predictor of severity and threshold of allergic reactions to egg. Allergy 79, 419–431 (2024).
75. Han, H., Thelen, T. D., Comeau, M. R. & Ziegler, S. F. Thymic stromal lymphopoietin-mediated epicutaneous in ammation promotes acute
diarrhea and anaphylaxis. J. Clin. Invest. 124, 5442–5452 (2014).
76. Han, H. et al. IL-33 promotes gastrointestinal allergy in a TSLP-independent manner. Mucosal Immunol. 11, 394–403 (2018).
77. Chinthrajah, S. et al. Phase 2a randomized, placebo-controlled study of anti-IL- 33 in peanut allergy. JCI Insight 4.
78. Kellogg, C. & Smogorzewski, J. Update on atopic dermatitis. Adv. Pediatr. 70, 157–170 (2023).
79. Leyva-Castillo, J. M. et al. Single-cell transcriptome pro le of mouse skin undergoing antigen-driven allergic in ammation recapitulates ndings in atopic dermatitis skin lesions. J. Allergy Clin. Immunol. 150, 373–384 (2022).
80. Jia, H., Wan, H. & Zhang, D. Innate lymphoid cells: a new key player in atopic dermatitis. Front. Immunol. 14, 1277120 (2023).
81. Leyva-Castillo, J. M. et al. ILC2 activation by keratinocyte-derived IL-25 drives IL-13 production at sites of allergic skin in ammation. J. Allergy Clin. Immunol. 145, 1606–1614.e4 (2020).
82. Jia, T. et al. Mast cells initiate Type 2 in ammation through tryptase released by MRGPRX2/MRGPRB2 activation in atopic dermatitis. J. Investig. Dermatol. 144, 53–62.e2 (2024).
83. Lamiable, O., Mayer, J. U., Munoz-Erazo, L. & Ronchese, F. Dendritic cells in Th2 immune responses and allergic sensitization. Immunol. Cell Biol. 98, 807–818 (2020).
84. Wiebe, D., Limberg, M. M., Gray, N. & Raap, U. Basophils in pruritic skin diseases. Front. Immunol. 14, 1213138 (2023).
85. Kanagaratham, C., El Ansari, Y. S., Lewis, O. L. & Oettgen, H. C. IgE and IgG antibodies as regulators of mast cell and basophil functions in food allergy. Front. Immunol. 11:603050.
86. Weissler, K. A. et al. Identi cation and analysis of peanut-speci c effector T and regulatory T cells in children allergic and tolerant to peanut. J. Allergy Clin. Immunol. 141, 1699–1710.e7 (2018).
87. Chan, S. M. et al. Cutaneous lymphocyte antigen and α4β7 T-lymphocyte responses are associated with peanut allergy and tolerance in children. Allergy 67, 336–342 (2012).
88. Shi, X., Chen, Q. & Wang, F. The bidirectional association between in ammatory bowel disease and atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Dermatology 236, 546–553 (2020).
89. Lee, H., Lee, J. H., Koh, S. J. & Park, H. Bidirectional relationship between atopic dermatitis and in ammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 83, 1385–1394 (2020).
90. Lu, Z. et al. Atopic dermatitis and risk of autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Allergy Asthma Clin. Immunol. 17, 96 (2021).
91. De Francesco, M. A. & Caruso, A. The gut microbiome in psoriasis and Crohn's disease: is its perturbation a common denominator for their pathogenesis? Vaccines (Basel) 10, 244 (2022).
92. Chen, W. T. & Chi, C. C. Association of hidradenitis suppurativa with in ammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 155, 1022–1027 (2019).
93. Jun, Y. K. et al. The relationship between rosacea and in ammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Dermatol. Ther. (Heidelb.) 13, 1465–1475 (2023).
94. He, W., Wang, Y., Wang, P. & Wang, F. Intestinal barrier dysfunction in severe burn injury. Burns Trauma. 7, 24 (2019).
95. Leyva-Castillo, J. M. et al. Mechanical skin injury promotes food anaphylaxis by driving intestinal mast cell expansion. Immunity 50, 1262–1275.e4 (2019).
96. Hayakawa, Y. & Wang, T. C. The tuft cell-ILC2 circuit integrates intestinal defense and homeostasis. Cell 174, 251–253 (2018).
97. Gerbe, F. et al. Intestinal epithelial tuft cells initiate type 2 mucosal immunity to helminth parasites. Nature 529, 226–230 (2016).
98. Howitt, M. R. et al. Tuft cells, taste-chemosensory cells, orchestrate parasite type 2 immunity in the gut. Science 351, 1329–1333 (2016).
99. Stone, K. D., Prussin, C. & Metcalfe, D. D. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J. Allergy Clin. Immunol. 125(Suppl. 2), S73–S80 (2010).
100. Asai, K. et al. Regulation of mast cell survival by IgE. Immunity 14, 791–800 (2001).
101. Tanaka, S. & Furuta, K. Roles of IgE and histamine in mast cell maturation. Cells 10, 2170 (2021).
102. Leyva-Castillo, J. M. et al. Basophils are important for development of allergic skin in ammation. J. Allergy Clin. Immunol. 153, 1344–1354.e5 (2024).
103. Shin, J. S. & Greer, A. M. The role of FcepsilonRI expressed in dendritic cells and monocytes. Cell Mol. Life Sci. 72, 2349–2360 (2015).
104. Engeroff, P. & Vogel, M. The role of CD23 in the regulation of allergic responses. Allergy 76, 1981–1989 (2021).
105. Marwaha, A. K. et al. A chromosomal duplication encompassing interleukin-33 causes a novel hyper IgE phenotype characterized by eosinophilic esophagitis and generalized autoimmunity. Gastroenterology 163, 510–513.e3 (2022).
106. von Moltke, J., Ji, M., Liang, H. E. & Locksley, R. M. Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature 529, 221–225 (2016).
107. Zhou, Y., Xu, Z. & Liu, Z. Role of IL-33-ST2 pathway in regulating in ammation: current evidence and future perspectives. J. Transl. Med. 21, 902 (2023).
108. Raap, U. et al. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 122, 421–423 (2008).
109. Raap, U. et al. IL-31 signi cantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 23, 285–288 (2012).
110. Ozceker, D. et al. Assessment of IL-31 levels and disease severity in children with atopic dermatitis. Allergol. Immunopathol. (Madr.) 46, 322–325 (2018).
111. Dillon, S. R. et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat. Immunol. 5, 752–760 (2004).
112. Datsi, A., Steinhoff, M., Ahmad, F., Alam, M. & Buddenkotte, J. Interleukin-31: the“itchy” cytokine in in ammation and therapy. Allergy 76, 2982–2997 (2021).
113. West, N. R. et al. Oncostatin M drives intestinal in ammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with in ammatory bowel disease. Nat. Med. 23, 579–589 (2017).
114. Perrigoue, J. G., Zaph, C., Guild, K., Du, Y. & Artis, D. IL-31-IL-31R interactions limit the magnitude of Th2 cytokine-dependent immunity and in ammation following intestinal helminth infection. J. Immunol. 182, 6088–6094 (2009).
115. Lupancu, T. J., Eivazitork, M., Hamilton, J. A., Achuthan, A. A. & Lee, K. M. C. CCL17/TARC in autoimmunity and in ammation-not just a T-cell chemokine. Immunol. Cell Biol. 101, 600–609 (2023).
116. Sato, N. et al. Association of umbilical cord serum TARC/CCL17 with childhood allergies: a birth cohort study. Allergol. Int. 72, 551–556 (2023).
117. Ahrens, B., Schulz, G., Bellach, J., Niggemann, B. & Beyer, K. Chemokine levels in serum of children with atopic dermatitis with regard to severity and sensitization status. Pediatr. Allergy Immunol. 26, 634–640 (2015).
118. Esaki, H. et al. Levels of immunoglobulin E speci c to the major food allergen and chemokine (C-C motif) ligand (CCL)17/thymus and activation regulated chemokine and CCL22/macrophage-derived chemokine in infantile atopic dermatitis on Ishigaki Island. J. Dermatol. 43, 1278–1282 (2016).
119. Heiseke, A. F. et al. CCL17 promotes intestinal in ammation in mice and counteracts regulatory T cell-mediated protection from colitis.
Gastroenterology 142, 335–345 (2012).
120. Nakazato, J. et al. Serum levels of Th2 chemokines, CCL17, CCL22, and CCL27, were the important markers of severity in infantile atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 19, 605–613 (2008).
121. Jahnz-Rozyk, K., Targowski, T., Paluchowska, E., Owczarek, W. & Kucharczyk, A. Serum thymus and activation-regulated chemokine, macrophage-derived chemokine and eotaxin as markers of severity of atopic dermatitis. Allergy 60, 685–688 (2005).
122. Kou, K. et al. Association of serum interleukin-18 and other biomarkers with disease severity in adults with atopic dermatitis. Arch. Dermatol. Res. 304, 305–312 (2012).
123. Galazzo, G. et al. Development of the microbiota and associations with birth mode, diet, and atopic disorders in a longitudinal analysis of stool samples, collected from infancy through early childhood. Gastroenterology 158, 1584–1596 (2020).
124. Azad, M. B. et al. Infant gut microbiota and food sensitization: associations in the rst year of life. Clin. Exp. Allergy 45, 632–643 (2015).
125. Simonyté Sjödin, K. et al. Temporal and long-term gut microbiota variation in allergic disease: a prospective study from infancy to school age. Allergy 74, 176–185 (2019).
126. Marrs, T. et al. Gut microbiota development during infancy: impact of introducing allergenic foods. J. Allergy Clin. Immunol. 147, 613–621.e9 (2021). e619.
127. Lee, M. J. et al. Perturbations of gut microbiome genes in infants with atopic dermatitis according to feeding type. J. Allergy Clin. Immunol. 141, 1310–1319 (2018).
128. Gołębiewski, M. et al. Mother's milk microbiome shaping fecal and skin microbiota in infants with food allergy and atopic dermatitis: a pilot analysis. Nutrients 13, 3600 (2021).
129. Wang, S., Wei, Y., Liu, L. & Li, Z. Association between breastmilk microbiota and food allergy in infants. Front. Cell. Infect. Microbiol. 11:770913.
130. Chiesa Fuxench, Z. et al. In utero or early in life exposure to antibiotics and the risk of childhood atopic dermatitis, a population-based cohort study. Br. J. Dermatol. 2023.
131. Duong, Q. A., Pittet, L. F., Curtis, N. & Zimmermann, P. Antibiotic exposure and adverse long-term health outcomes in children: a systematic review and meta-analysis. J. Infect. 85, 213–300 (2022).
132. Lambrecht, B. N. & Hammad, H. The immunology of the allergy epidemic and the hygiene hypothesis. Nat. Immunol. 18, 1076–1083 (2017).
133. Stefka, A. T. et al. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. 111, 13145–13150 (2014).
134. Russell, S. L. et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Rep. 13, 440–447 (2012).
135. Kim, H. J., Lee, S. H. & Hong, S. J. Antibiotics-induced dysbiosis of intestinal microbiota aggravates atopic dermatitis in mice by altered short-chain fatty acids. Allergy Asthma Immunol. Res. 12, 137–148 (2020).
136. Fiocchi, A., Cabana, M. D. & Mennini, M. Current use of probiotics and prebiotics in allergy. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 10, 2219–2242 (2022).
137. Zhou, J. et al. Limosilactobacillus reuteri FN041 prevents atopic dermatitis in pup mice by remodeling the ileal microbiota and regulating gene expression in Peyer's patches after vertical transmission. Front. Nutr. 9:987400.
138. Xu, B. et al. A new formulation of probiotics attenuates calcipotriol-induced dermatitis by inducing regulatory dendritic cells. Front. Immunol. 12:775018.
139. Kong, H. H. et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease ares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 22, 850–859 (2012).
140. Meylan, P. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus precedes the clinical diagnosis of atopic dermatitis in infancy. J. Invest. Dermatol. 137, 2497–2504 (2017).
141. Bjerre, R. D. et al. Skin dysbiosis in the microbiome in atopic dermatitis is site-speci c and involves bacteria, fungus and virus. BMC Microbiol. 21, 256 (2021).
142. Paller, A. S. et al. The microbiome in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 143, 26–35 (2019).
143. Gribonika, I. et al. Host colonization with cutaneous commensal induces humoral immunity via formation of dermal tertiary lymphoid organs. J. Immunol. 210. 82.20–82.20.
144. Bousbaine, D. et al. Discovery and engineering of the antibody response against a prominent skin commensal. bioRxiv 2024.
145. Nowrouzian, F. L. et al. Superantigens and adhesins of infant gut commensal Staphylococcus aureus strains and association with subsequent development of atopic eczema. Br. J. Dermatol. 176, 439–445 (2017).
146. Abdel-Gadir, A. et al. Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy. Nat. Med. 25, 1164–1174 (2019).
147. Ansaldo, E., Farley, T. K. & Belkaid, Y. Control of immunity by the microbiota. Annu. Rev. Immunol. 39, 449–479 (2021).
148. Hurabielle, C. et al. Immunity to commensal skin fungi promotes psoriasiform skin in ammation. Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. 117, 16465–16474 (2020).
149. Kubinak, J. L. & Round, J. L. Do antibodies select a healthy microbiota? Nat. Rev. Immunol. 16, 767–774 (2016).
150. Tolani, P., Gupta, S., Yadav, K., Aggarwal, S. & Yadav, A. K. Big data, integrative omics and network biology. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 127, 127–160 (2021).
151. Arifuzzaman, M., Collins, N., Guo, C. J. & Artis, D. Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: implications for immunity and in ammation. Immunity 57, 14–27 (2024).
152. Mohammad, S. et al. Atopic dermatitis: pathophysiology, microbiota, and metabolome - a comprehensive review. Microbiol. Res. 281:127595.
153. Yu, J. et al. A tryptophan metabolite of the skin microbiota attenuates in ammation in patients with atopic dermatitis through the aryl hydrocarbon receptor. J. Allergy Clin. Immunol. 143, 2108–2119.e12 (2019).
154. Ottas, A. et al. Blood serum metabolome of atopic dermatitis: altered energy cycle and the markers of systemic in ammation. PLoS One 12:e0188580.
155. Assfalg, M. et al. An exploratory (1) H-nuclear magnetic resonance metabolomics study reveals altered urine spectral pro les in infants with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 166, 1123–1125 (2012).
156. Huang, Y. et al. Serum metabolomics study and eicosanoid analysis of childhood atopic dermatitis based on liquid chromatography-mass
spectrometry. J. Proteome Res. 13, 5715–5723 (2014).
157. Ratley, G. et al. The circadian metabolome of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 153, 1148–1154 (2024).
158. Lee, M. J. et al. Disordered development of gut microbiome interferes with the establishment of the gut ecosystem during early childhood with atopic dermatitis. Gut Microbes 14:2068366.
159. Bauermeister, A., Mannochio-Russo, H., Costa-Lotufo, L. V., Jarmusch, A. K. & Dorrestein, P. C. Mass spectrometry-based metabolomics in microbiome investigations. Nat. Rev. Microbiol. 20, 143–160 (2022).
160. Godlewska, U., Bulanda, E. & Wypych, T. P. Bile acids in immunity: bidirectional mediators between the host and the microbiota. Front. Immunol. 13:949033.
161. Ma, J., Piao, X., Mahfuz, S., Long, S. & Wang, J. The interaction among gut microbes, the intestinal barrier and short chain fatty acids. Anim. Nutr. 9, 159–174 (2022).
162. Chen, L. et al. In uence of the microbiome, diet and genetics on inter-individual variation in the human plasma metabolome. Nat. Med. 28, 2333–2343 (2022).
163. Tan, J. K., Macia, L. & Mackay, C. R. Dietary ber and SCFAs in the regulation of mucosal immunity. J. Allergy Clin. Immunol. 151, 361–370 (2023).
164. Tan, J. et al. Dietary ber and bacterial SCFA enhance oral tolerance and protect against food allergy through diverse cellular pathways. Cell Rep. 15, 2809–2824 (2016).
165. Kim, C. H. Complex regulatory effects of gut microbial short-chain fatty acids on immune tolerance and autoimmunity. Cell. Mol. Immunol. 20, 341–350 (2023).
166. Ahn, J. R. et al. Ruminococcus gnavus ameliorates atopic dermatitis by enhancing Treg cell and metabolites in BALB/c mice. Pediatr. Allergy Immunol. 33, e13678 (2022).
167. Folkerts, J. et al. Effect of dietary ber and metabolites on mast cell activation and mast cell-associated diseases. Front. Immunol. 9, 1067 (2018).
168. Chen, H. et al. Butyrate ameliorated ferroptosis in ulcerative colitis through modulating Nrf2/GPX4 signal pathway and improving intestinal barrier. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1870:166984.
169. Eshleman, E. M. et al. Microbiota-derived butyrate restricts tuft cell differentiation via histone deacetylase 3 to modulate intestinal type 2
immunity. Immunity 57, 319–332.e6 (2024).
170. Nadjsombati, M. S. et al. Genetic mapping reveals Pou2af2/OCA-T1-dependent tuning of tuft cell differentiation and intestinal type 2 immunity. Sci. Immunol. 8, eade5019 (2023).
171. Park, Y. M. et al. Imbalance of gut Streptococcus, Clostridium, and Akkermansia determines the natural course of atopic dermatitis in infant.
Allergy Asthma Immunol. Res. 12, 322–337 (2020).
172. Goldberg, M. R. et al. Microbial signature in IgE-mediated food allergies. Genome Med. 12, 92 (2020).
173. Cait, A. et al. Reduced genetic potential for butyrate fermentation in the gut microbiome of infants who develop allergic sensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 144, 1638–1647.e3 (2019).
174. Roduit, C. et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Allergy 74, 799–809 (2019).
175. Sandin, A., Bråbäck, L., Norin, E. & Björkstén, B. Faecal short chain fatty acid pattern and allergy in early childhood. Acta Paediatr. 98, 823–827 (2009).
176. Grifka-Walk, H. M., Jenkins, B. R. & Kominsky, D. J. Amino acid Trp: the far out impacts of host and commensal tryptophan metabolism. Front. Immunol. 12:653208.
177. Chng, K. R. et al. Whole metagenome pro ling reveals skin microbiome-dependent susceptibility to atopic dermatitis are. Nat. Microbiol. 1, 16106 (2016).
178. Buyuktiryaki, B. et al. Low indoleamine 2,3-dioxygenase activity in persistent food allergy in children. Allergy 71, 258–266 (2016).
179. Fang, Z. et al. Bi dobacterium longum mediated tryptophan metabolism to improve atopic dermatitis via the gut-skin axis. Gut Microbes 14, 2044723 (2022).
180. Fang, Z. et al. Limosilactobacillus reuteri attenuates atopic dermatitis via changes in gut bacteria and indole derivatives from tryptophan metabolism. Int. J. Mol. Sci. 23, 7735 (2022).
181. Hammerschmidt-Kamper, C. et al. Indole-3-carbinol, a plant nutrient and AhR-Ligand precursor, supports oral tolerance against OVA and improves peanut allergy symptoms in mice. PLoS One 12:e0180321.
182. Shulpekova, Y. et al. A recent ten-year perspective: bile acid metabolism and signaling. Molecules 27, 1983 (2022).
183. Larabi, A. B., Masson, H. L. P. & Bäumler, A. J. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function. Gut Microbes 15:2172671.
184. Biagioli, M. et al. Bile acids activated receptors in in ammatory bowel disease. Cells 10, 1281 (2021).
185. Sun, R., Xu, C., Feng, B., Gao, X. & Liu, Z. Critical roles of bile acids in regulating intestinal mucosal immune responses. Therap. Adv. Gastroenterol. 14:17562848211018098.
186. Collins, S. L., Stine, J. G., Bisanz, J. E., Okafor, C. D. & Patterson, A. D. Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease. Nat. Rev. Microbiol. 21, 236–247 (2023).
187. Duboc, H. et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut in ammation in in ammatory bowel diseases. Gut 62, 531–539 (2013).
188. Arifuzzaman, M. et al. Inulin bre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 in ammation. Nature 611, 578–584 (2022).
189. Virkud, Y. et al. The role of bile acids in food allergy and responses to oral immunotherapy by metabolomic pro ling. J. Allergy Clin. Immunol. 145, AB244 (2020).
190. Lee, S. Y. et al. The alternative bile acid pathway can predict food allergy persistence in early childhood. Pediatr. Allergy Immunol. 34, e14003 (2023).
191. Crestani, E. et al. Untargeted metabolomic pro ling identi es disease-speci c signatures in food allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 145, 897–906 (2020).
192. Sokolowska, M. et al. Current perspective on eicosanoids in asthma and allergic diseases: EAACI Task Force consensus report, part I. Allergy 76, 1–413 (2021).
193. Mihály, J. et al. Reduced lipoxygenase and cyclooxygenase mediated signaling in PBMC of atopic dermatitis patients. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 107, 35–42 (2013).
194. Inagaki, S. et al. Prostaglandin D2 metabolite is not a useful clinical indicator for assessing atopic dermatitis. Clin. Exp. Dermatol. 46, 130–134 (2021).
195. Hua, Z., Fei, H. & Mingming, X. Evaluation and interference of serum and skin lesion levels of leukotrienes in patients with eczema. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 75, 51–55 (2006).
196. Zhang, L., Zeng, Y. & Sun, J. Progress of metabolomics in atopic dermatitis: a systematic review. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 21, 229–236 (2023).
197. Abril, A. G., Carrera, M. & Pazos, M. Immunomodulatory effect of marine lipids on food allergy. Front. Nutr. 10, 1254681 (2023).
198. Oyesola, O. O. et al. PGD2 and CRTH2 counteract Type 2 cytokine-elicited intestinal epithelial responses during helminth infection. J. Exp. Med. 218, e20202178 (2021).
199. from basic biology to therapeutic interventions Oyesola, O.O. & Tait Wojno, E. D.T. Prostaglandin regulation of type 2 in ammation. Eur. J. Immunol. 51, 2399–2416 (2021).
200. Zhu, Y., Duan, S., Wang, M., Deng, Z. & Li, J. Neuroimmune interaction: a widespread mutual regulation and the weapons for barrier organs. Front. Cell Dev. Biol. 10:906755
201. Huh, J. R. & Veiga-Fernandes, H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat. Rev. Immunol. 20, 217–228 (2020).
202. Steinhoff, M. et al. Neuroimmune communication regulating pruritus in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 149, 1875–1898 (2022).
203. Oetjen, L. K. et al. Sensory neurons co-opt classical immune signaling pathways to mediate chronic itch. Cell. 171, 217–228.e13 (2017).
204. Mack, M. R. et al. Type 2 cytokines sensitize human sensory neurons to itch-associated stimuli. Front. Mol. Neurosci. 16:1258823.
205. Tsuda, M. Modulation of pain and itch by spinal glia. Neurosci. Bull. 34, 178–185 (2018).
206. Lin, T. K., Zhong, L. & Santiago, J. L. Association between stress and the HPA axis in the atopic dermatitis. Int. J. Mol. Sci. 18, 2131 (2017).
207. Buske-Kirschbaum, A., Geiben, A., Höllig, H., Morschhäuser, E. & Hellhammer, D. Altered responsiveness of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the sympathetic adrenomedullary system to stress in patients with atopic dermatitis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 4245–4251 (2002).
208. Schallreuter, K. U. et al. Altered catecholamine synthesis and degradation in the epidermis of patients with atopic eczema. Arch. Dermatol. Res. 289, 663–666 (1997).
209. Ionescu, G. & Kiehl, R. Plasma catecholamine levels in severe atopic eczema. Allergy 43, 614–616 (1988).
210. Buske-Kirschbaum, A. et al. Attenuated free cortisol response to psychosocial stress in children with atopic dermatitis. Psychosom. Med. 59, 419–426 (1997).
211. Zhai, W. et al. Ef cacy and associated neurotransmitters of digital cognitive behavior therapy for atopic dermatitis: a comparative effectiveness research. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2023.
212. Tran, B. W. et al. Effect of itch, scratching and mental stress on autonomic nervous system function in atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol. 90, 354–361 (2010).
213. Boettger, M. K. et al. Increased vagal modulation in atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci. 53, 55–59 (2009).
214. Powley, T. L. Brain-gut communication: vagovagal re exes interconnect the two“brains” . Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 321, G576–G587 (2021).
215. Zhang, H. et al. Understanding the connection between gut homeostasis and psychological stress. J. Nutr. 153, 924–939 (2023).
216. La Torre, D., Van Oudenhove, L., Vanuytsel, T. & Verbeke, K. Psychosocial stress-induced intestinal permeability in healthy humans: what is the evidence? Neurobiol. Stress 27:100579.
217. Niewiem, M. & Grzybowska-Chlebowczyk, U. Assessment of selected intestinal permeability markers in children with food allergy depending on the type and severity of clinical symptoms. Nutrients 14, 4385 (2022).
218. Kalach, N., Benhamou, P. H., Campeotto, F. & Dupont, Ch. Anemia impairs small intestinal absorption measured by intestinal permeability in children. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 39, 20–22 (2007).
219. Gertie, J. A. et al. Oral anaphylaxis to peanut in a mouse model is associated with gut permeability but not with Tlr4 or Dock8 mutations. J. Allergy Clin. Immunol. 149, 262–274 (2022).
220. Akdis, C. A. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions? Nat. Rev. Immunol. 21, 739–751 (2021).
221. Stevens, Mark P.“Modulation of the Interaction of Enteric Bacteria with Intestinal Mucosa by Stress-Related Catecholamines.” Advances in experimental medicine and biology vol. 874 (2016): 143-66. https://doi.org/10.1007/978-3-319-20215-0_6.
222. Poto, R. et al. The role of gut microbiota and leaky gut in the pathogenesis of food allergy. Nutrients. 16, 92 (2023).
223. Zhang, Q., Cheng, L., Wang, J., Hao, M. & Che, H., et al. Antibiotic-Induced Gut Microbiota dysbiosis damages the intestinal barrier, increasing food allergy in adult mice. Nutrients 13, 3315 (2021).
224. Sudo, N. Biogenic amines: signals between commensal microbiota and gut physiology. Front. Endocrinol. (Lausanne) 10, 504 (2019).
225. Florsheim, E. B. et al. Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour. Nature 620, 643–650 (2023).
226. Plum, T. et al. Mast cells link immune sensing to antigen-avoidance behaviour. Nature 620, 634–642 (2023).
227. Chaudhry, A. Z. & Longworth, D. L. Cutaneous manifestations of intestinal helminthic infections. Dermatol. Clin. 7, 275–290 (1989).
228. Bonaz, B., Sinniger, V. & Pellissier, S. Therapeutic potential of vagus nerve stimulation for in ammatory bowel diseases. Front. Neurosci. 15:650971.
229. Liu, B. et al. Vagotomy and subsequent risk of in ammatory bowel disease: a nationwide register-based matched cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther. 51, 1022–1030 (2020).
230. van der Zanden, E. P. et al. Vagus nerve activity augments intestinal macrophage phagocytosis via nicotinic acetylcholine receptor alpha4beta2. Gastroenterology. 137, e1021–e1024 (2009).
231. Wu, Y. J. et al. The role of alpha7nAChR-mediated cholinergic anti- in ammatory pathway in immune cells. In ammation 44, 821–834 (2021).
232. Cailotto, C. et al. Neuro-anatomical evidence indicating indirect modulation of macrophages by vagal efferents in the intestine but not in the spleen. PLoS One 9, e87785 (2014).
233. Yamamoto, T. et al. Anti-allergic role of cholinergic neuronal pathway via alpha7 nicotinic ACh receptors on mucosal mast cells in a murine food allergy model. PLoS One 9, e85888 (2014).
234. Bosmans, G. et al. Vagus nerve stimulation dampens intestinal in ammation in a murine model of experimental food allergy. Allergy 74, 1748–1759 (2019).
235. Xu, H. et al. Neurotransmitter and neuropeptide regulation of mast cell function: a systematic review. J. Neuroin ammation 17, 356 (2020).
236. Gottwald, T. P., Hewlett, B. R., Lhoták, S. & Stead, R. H. Electrical stimulation of the vagus nerve modulates the histamine content of mast cells in the rat jejunal mucosa. NeuroReport 7, 313–317 (1995).
237. Stead, R. H. et al. Vagal in uences over mast cells. Auton. Neurosci. 125, 53–61 (2006).
238. Bekkering, S., Domínguez-Andrés, J., Joosten, L. A. B., Riksen, N. P. & Netea, M. G. Trained immunity: reprogramming innate immunity in health and disease. Annu. Rev. Immunol. 39, 667–693 (2021).
239. Divangahi, M. et al. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: distinct immunological processes. Nat. Immunol. 22, 2–6 (2021).
240. Kaufmann, E. et al. BCG Educates hematopoietic stem cells to generate protective innate immunity against tuberculosis. Cell 172, 176–190.e1 (2018).
241. Chen, J. et al. BCG-induced trained immunity: history, mechanisms and potential applications. J. Transl. Med. 21, 106 (2023).
242. Arzola-Martínez, L., Ptaschinski, C. & Lukacs, N. W. Trained innate immunity, epigenetics, and food allergy. Front. Allergy 4:1105588.
243. Cunningham, K. T., Finlay, C. M. & Mills, K. H. G. Helminth imprinting of hematopoietic stem cells sustains anti-in ammatory trained innate immunity that attenuates autoimmune disease. J. Immunol. 206, 1618–1630 (2021).
244. Czimmerer, Z. et al. The epigenetic state of IL-4-polarized macrophages enables in ammatory cistromic expansion and extended synergistic response to TLR ligands. Immunity 55, 2006–2026.e6 (2022).
245. Hartung, F. & Esser-von Bieren, J. Trained immunity in type 2 immune responses. Mucosal Immunol. 15, 1158–1169 (2022).
246. Neeland, M. R. et al. Early life innate immune signatures of persistent food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 142, 857–864.e3 (2018). e853.
247. Neeland, M. R. et al. Hyper-in ammatory monocyte activation following endotoxin exposure in food allergic infants. Front. Immunol. 11:567981.
248. Zhang, Y. et al. Cord blood monocyte-derived in ammatory cytokines suppress IL-2 and induce nonclassic“T(H)2-type” immunity associated with development of food allergy. Sci. Transl. Med. 8, 321ra328 (2016).
249. Fanucchi, S., Domínguez-Andrés, J., Joosten, L. A. B., Netea, M. G. & Mhlanga, M. M. The intersection of epigenetics and metabolism in trained immunity. Immunity 54, 32–43 (2021).
250. Farhadipour, M. et al. SCFAs switch stem cell fate through HDAC inhibition to improve barrier integrity in 3D intestinal organoids from patients with obesity. iScience 26:108517.
251. Li, L. J. et al. Flagellin modulates IgE expression in B cells to initiate food allergy in mice. Am. J. Transl. Res. 8, 2748–2757 (2016).
252. Modoux, M. et al. Butyrate acts through HDAC inhibition to enhance aryl hydrocarbon receptor activation by gut microbiota-derived ligands. Gut Microbes 14:2105637.
253. Cui, J. et al. IL-4 inhibits regulatory T cells differentiation by HDAC9-mediated epigenetic regulation. Cell Death Dis. 12, 501 (2021).
254. Du Toit, G. et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N. Engl. J. Med. 372, 803–813 (2015).
255. Perkin, M. R. et al. Randomized trial of introduction of allergenic foods in breast-fed infants. N. Engl. J. Med. 374, 1733–1743 (2016).
256. Palmer, D. J. et al. Early regular egg exposure in infants with eczema: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 132, 387–392.e1 (2013).