Истинная полицитемия в практике кардиолога и терапевта: как не упустить заболевание?

Миелопролиферативные новообразования (МПН) включают гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями в клональных гемопоэтических стволовых клетках костного мозга и сопровождающихся повышением их пролиферации [1]. Согласно классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы МПН [1]:

• хронический миелоидный лейкоз;
• классические PH-негативные МПН (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз);
• неклассические PH-негативные МПН (хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз);
• МПН, не поддающиеся классификации (MPN-U).

Все виды МПН опосредованы клональной пролиферацией одной мутировавшей клетки-предшественницы, которая впоследствии дает начало «аномальным» комбинациям всех клеточных линий.

В результате приобретенных мутаций в ранних кроветворных клетках и неконтролируемой продукции клеток крови, в частности, эритроцитов, развивается истинная полицитемия (ИП) – одна из наиболее распространенных форм МПН. Заболеваемость ИП в общей популяции варьирует от 0.4 до 2.8 случаев на 100 000 населения – в среднем 2.8 среди мужчин и 1.3 – среди женщин, а распространенность – 22 случая на 100 000 [2]. При этом заболевание чаще всего обнаруживается у пожилых пациентов: средний возраст выявления ИП составляет 60-65 лет.

И хотя патогенез ИП до сих пор остается предметом активного изучения, большинство случаев патологии ассоциированы с мутациями в гене янус-киназы JAK2 и не являются наследственными [2,3]. При раннем начале терапии ИП характеризуется благоприятным исходом, что делает особенно актуальным своевременную диагностику и выбор наиболее эффективного алгоритма лечения для каждого пациента.

Диагностика истинной полицитемии

Ключевым симптомом ИП является эритроцитоз – аномальное повышение количества эритроцитов в крови, – который приблизительно у 50% пациентов сопровождается и осложняется тромбоцитозом. Это приводит к повышению риска развития тромбозов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [2], включая инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, особенно у пожилых пациентов с коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). По этой причине и кардиологи, и терапевты в рутинной практике могут столкнуться с больным ИП – как с установленным диагнозом, так и с недиагностированным заболеванием: приблизительно у каждого третьего больного повышенное тромбообразование обнаруживается еще до постановки диагноза, а у 40-60% пациентов с ИП, не получающих терапию, они развиваются в течение первых 10 лет болезни [2,3].

При подозрении на ИП на первичном приеме у терапевта или кардиолога рекомендуется проводить сбор анамнеза, физикальный осмотр и клинический анализ крови. При опросе пациента с подозрением на ИП особое внимание стоит уделять неспецифическим симптомам, таким как слабость, утомляемость, ночная потливость, кожный зуд (особенно после теплых ванн или душа), снижение массы тела, нарушение внимания и зрения [2,3]. Помимо этого, пациенты могут предъявлять жалобы на головные боли, звон в ушах, головокружение, покраснение или цианоз кожных покровов, в большинстве случаев в области лица, шеи, мочек ушей и дистальных отделов конечностей. Реже встречаются телеангиоэктазии и кровоточивость десен, розацеа и пурпура. Пациенты могут также испытывать чувство жжения в ногах. Во время физикального осмотра возможно выявление гепатоспленомегалии, которое сопровождается чувством переполнения или дискомфорта в животе. В результате сгущения крови и повышенного тромбообразования могут развиваться стенокардия или застойная сердечная недостаточность. Еще одним неспецифическим симптомом ИП является подагра, которая развивается на фоне повышения уровня мочевой кислоты в крови и воспаления суставов. У четверти больных наблюдаются кровотечения или кровоподтеки. Наконец, пациенты с ИП характеризуются повышенным риском развития лейкемии – как в результате самого заболевания, так и вследствие действия некоторых лекарственных препаратов [2,3].

Помимо сбора анамнеза и физикального обследования ключевыми этапами в постановке диагноза ИП являются [2]:

• развернутый клинический анализ крови;
• трепанобиопсия костного мозга с последующим гистологическим исследованием и оценкой фиброза;
• оценка уровня эритропоэтина в сыворотке крови;
• определение мутаций в гене JAK2;
• УЗИ печени, селезенки и почек.

В частности, дифференциальная диагностика ИП основана на трех группах критериев [2,3]:

1. Повышение уровня гемоглобина >165 г/л и >160 г/л или гематокрита >49% (норма – 42-52%) и >48% (норма – 36-46%) у мужчин и женщин, соответственно.
2. Мутация в гене JAK2 V617F или в 12 экзоне гена JAK2.
3. При биопсии костного мозга – панмиелоз (трехростковая гиперплазия), т.е. повышение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков миелопоэза.

Определение степени эритроцитоза посредством оценки гематокрита, концентрации гемоглобина или уровня эритроцитов в общем анализе крови является основным элементом диагностики ИП. Патологическим считается повышение указанных показателей более чем на 1/3 от нормальных значений. При этом на фоне увеличения уровня гемоглобина и гематокрита морфология эритроцитов, т.е. средний объем и содержание гемоглобина в эритроците, остаются в пределах нормы [2].

Дополнительные диагностические критерии включают другие признаки панцитоза, в том числе тромбоцитоз (>400×109/л) и повышение уровня лейкоцитов (>10×10⁹/л), в частности, нейтрофилов. Дополнительным маркером первичной полицитемии является снижение уровня эритропоэтина – гормона, стимулирующего образование эритроцитов в костном мозге. При вторичной полицитемии его уровень, наоборот, повышается или остается в диапазоне референсных значений [3].

Таким образом, при диагностике ИП критически важно определить природу эритроцитоза и причины изменения уровня эритропоэтина, в частности, оценить уровень сывороточного эритропоэтина и наличие мутаций в гене JAK2 [4] (Рис. 1). Причинами вторичного эритроцитоза могут быть общая гипоксия, например, высотная гипоксия или гипоксия в результате курения, воздействия угарного газа, гипоксических заболеваний легких, обструктивного апноэ сна, кардиопульмонального шунта, или же гипоксия почек на фоне стеноза почечной артерии, гидронефроза или поликистоза почек. При использовании андрогенов, эритропоэтина или диуретиков может развиваться лекарственный эритроцитоз. Помимо этого, патологическая продукция эритропоэтина может быть связана с наличием других злокачественных новообразований, таких как почечноклеточный или гепатоцеллюлярный рак, гемангиобластома мозжечка, лейомиома матки, паратиреома, менингиома или феохромоцитома. Другими причинами аномального повышения уровня эритроцитов могут быть трансплантация почки, идиопатический эритроцитоз и дегидратация [2,3].

Рис. 1. Алгоритм дифференциальной диагностики эритроцитоза. Адаптировано из [4]

При выявлении характерных для ИП изменений в клиническом анализе крови и по результатам опроса и физикального обследования пациента следует направить на дальнейшую консультацию к гематологу.

Факторы развития тромбозов при истинной полицитемии

Клинически значимыми факторами риска тромботических событий и смерти от сердечно-сосудистых событий у пациентов с истинной полицитемией являются эритроцитоз и увеличение гематокрита, т.е. концентрации форменных элементов крови [5,6], которые способствуют повышению ее вязкости и нарушению реологических свойств [10]. Как показали данные Норвежского когортного исследования с участием 26108 пациентов, за период наблюдений 12.5 лет (медиана) при повышении гематокрита на 5% ОР в отношении любых венозных тромбоэмболий и венозных тромбоэмболий с другими известными факторами риска составил 1.25 (95% ДИ от 1.08 до 1.44) и 1.37 (95% ДИ от 1.1 до 1.71), соответственно, а недостаточный контроль эритроцитоза приводил к значительному повышению риска тромбозов [5]. При этом среди мужчин повышение гематокрита ≥46% служило предиктором увеличения риска тромбоза в 1.5 раза и тромбоза при наличии известных факторов риска – в 2.4 раза [5]. Аналогичные результаты были показаны в отношении риска тромбоза или сердечно-сосудистой смертности [6]. Увеличение гематокрита на 5% у пациентов с ИП, получающих гидроксикарбамид, флеботомию или их сочетание для достижения целевого уровня гематокрита <45% или 45–50%, было ассоциировано с увеличением риска больших тромботических событий (инсульт, острый коронарный синдром, транзиторная ишемическая атака, тромбоэмболия легочной артерии, абдоминальный тромбоз, тромбоз глубоких вен или периферических артерий) или смерти от сердечно-сосудистых причин приблизительно в 4 раза (ОР 3.91; 95% ДИ от 1.45 до 10.53), а также частоты сердечно-сосудистых событий и тромбозов поверхностных вен более чем в 2.5 раза (ОР 2.69; 95% ДИ от 1.19 до 6.12) [6] (Рис. 2).

Рис. 2. Выживаемость без достижения первичных конечных точек (смерть от сердечно-сосудистых причин или тромботических событий). Адаптировано из [6]

Повышение уровня тромбоцитов и тромбоцитоз встречаются приблизительно у каждого пятого пациента с истинной полицитемией и становятся основной причиной обращения к врачу. При этом тромбоцитоз и венозный тромбоз более характерны для женщин, а артериальный тромбоз, аномальный кариотип и спленомегалия чаще встречаются у мужчин [7]. Последний, по данным исследования Tefferi et al., присутствует у 12-15% больных [7]. В среднем частота тромбозов в анамнезе или на момент постановки диагноза у пациентов с ИП составляла 16% для артериального тромбоза и 7.4% для венозного тромбоза [7], а относительный риск (ОР) любых тромбозов достигал 2.09 (95% ДИ от 1.55 до 2.81) [8]. Вместе с этим у каждого второго пациента наблюдалось повышение уровня лактатдегидрогеназы [5].

Рядом исследований показана роль лейкоцитоза (>15×10⁹/л по сравнению с 10.1–15×10⁹/л) в развитии тромбозов (ОР 1.56; 95% ДИ от 1.05 до 2.3) при истинной полицитемии, преимущественно за счет усиления активации нейтрофилов и их взаимодействия с тромбоцитами [9]. Активации нейтрофилов и тромбоцитов при ИП также способствует повышение уровня C-реактивного белка, которое служит чувствительным маркером системного воспаления и предиктором увеличения риска тромбоэмболических событий, в том числе инфаркта миокарда [10].

Таким образом, за изменениями в общем анализе крови, в частности, аномальном повышении уровней эритроцитов, тромбоцитов и гематокрита, могут скрываться не только инфекционные или неинфекционные хронические, но и серьезные онкологические заболевания. Аналогично, тромбозы, с которыми часто встречаются врачи-кардиологи, не всегда являются следствием исключительно сердечно-сосудистой патологии, а могут быть признаком длительно текущих миелопролиферативных заболеваний, поэтому при наблюдении пациентов с тромбозами, особенно пожилых, а также при дифференциальной диагностике причин тромбозов критически важно рассматривать вероятность наличия ИП и прибегать к консультации гематолога, ведь для больных истинной полицитемией ранняя диагностика и быстрое начало терапии имеют решающее значение. Именно поэтому кардиологам, терапевтам и гематологам важно прикладывать совместные усилия для определения причин эритроцитозов, их контроля и устранения. В то же время, выстроить эффективное междисциплинарное взаимодействие, направленное на повышение качества диагностики и лечения пациентов, позволит высокая настороженность специалистов смежных специальностей.

Список литературы

1. Pizzi M, Croci GA, Ruggeri M, et al. The Classification of Myeloproliferative Neoplasms: Rationale, Historical Background and Future Perspectives with Focus on Unclassifiable Cases. Cancers (Basel). 2021;13(22):5666. doi:10.3390/cancers13225666
2. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2021;14(2):262–298
3. Polycythemia Vera Facts, 2015
4. Vannucchi A.M. How I treat polycythemia vera / A.M. Vannucchi // Blood. – 2014. – Vol. 124, No22. – P. 3212-3220
5. Brækkan S.K., Mathiesen E.B., Njølstad I., Wilsgaard T., Hansen J.B. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø study. Haematologica. 2010;95(2):270–275. doi:10.3324/haematol.2009.008417
6. Marchioli R, Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013;368(1):22–33. doi:10.1056/NEJMoa1208500
7. Tefferi, A., Rumi, E., Finazzi, G. et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013; 27:1874–1881. doi:10.1038/leu.2013.163
8. Kroll M.H., Michaelis L.C., Verstovsek S. Mechanisms of Thrombogenesis in Polycythemia Vera. Blood Rev. 2015;29(4):215-221. doi:10.1016/j.blre.2014.12.002
9. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood. 2007;109(6):2446-2452. doi:10.1182/blood-2006-08-042515
10. Griesshammer M., Kiladjian J.J., Besses C. Thromboembolic events in polycythemia vera. Ann Hematol. 2019;98(5):1071–1082. doi:10.1007/s00277-019-03625-x

Материал создан при поддержке ООО «Новартис Фарма»
ID код 659758/hema/dig/05.23/0

ООО «Новартис Фарма»
Ленинградский проспект, д. 70, Москва, 125315, Россия
Тел: +7 (495) 967 12 70, Факс: +7 (495) 967 12 68, www.novartis.com