Бессимптомная гиперурикемия, артериальная гипертония, сердечно-сосудистый риск: отдельные пазлы или единая картина?

22 октября на симпозиуме в рамках Российского национального конгресса кардиологов эксперты обсудили патогенетические аспекты и роль бессимптомной гиперурикемии как предиктора неблагоприятного прогноза пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.




С 21 по 23 октября 2021 года в Санкт-Петербургском конгрессно-выставочном центре «ЭКСПОФОРУМ» прошел Российский национальный конгресс кардиологов, организованный Российским кардиологическим обществом. В работе представительного научно-практического форума приняли участие специалисты из всех регионов России, а также ведущие зарубежные ученые. Девизом этого крупнейшего и наиболее значимого для российских кардиологов и врачей смежных специальностей ежегодного события стали слова: «Новые вызовы, новые достижения. Кардиология 21 года 21 века». В обращении к участникам конгресса министр здравоохранения РФ М. А. Мурашко отметил, что последние два года оказались непростыми для здравоохранения всего мира: «Сейчас перед страной, перед всеми нами стоит сложная задача – в ходе продолжающейся борьбы с коронавирусом восстановить темпы снижения смертности, что диктует необходимость обеспечить самую современную помощь пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы» [1].

О том, как уменьшить сердечно-сосудистый риск (ССР) для пациентов с бессимптомной и клинически явной гиперурикемией (ГУ), шла речь на состоявшемся 22 октября при поддержке компании «Эгис» симпозиуме на тему: «Бессимптомная гиперурикемия (БГУ), артериальная гипертония, сердечно-сосудистый риск: отдельные пазлы или единая картина?» Председательствовавшие на симпозиуме В.И. Мазуров (Санкт-Петербург), С.В. Недогода (Волгоград), А.С. Галявич (Казань) обсудили с коллегами нерешенные вопросы, касающиеся БГУ как междисциплинарной проблемы и ее патогенетические аспекты у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Была также рассмотрена роль ГУ как фактора риска и предиктора неблагоприятного прогноза у пациентов с высоким ССР.

БГУ как междисциплинарная проблема: нерешенные вопросы

Доклад под таким названием представил академик РАН, директор НИИ ревматологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова, доктор медицинских наук Вадим Иванович Мазуров. Передавая ему слово, профессор Сергей Владимирович Недогода привлек внимание аудитории к важному моменту – появлению в современных клинических рекомендациях по АГ, которые должны полностью заработать в 2022 году, пункта о необходимости тестирования пациентов на уровень мочевой кислоты (МК). «Это приведет к увеличению выявляемости бессимптомной ГУ и заставит врачей, обнаруживших ее у своих пациентов, задуматься об алгоритме дальнейших действий», – констатировал ведущий [2, 3].

Академик В. И. Мазуров отметил, что в Международной классификации болезней-10 (МКБ-10) ГУ кодируется как Е70–Е90, причем ее наличие констатируют, когда концентрация уратов в сыворотке крови превышает пороговое значение 360 мкмоль/л (6 мг/дл) [4, 5]. Докладчик выразил уверенность, что эта цифра известна аудитории, однако у мужчин зачастую принято ориентироваться на гораздо более высокий показатель ГУ – от 420 мкмоль/л. По мнению Вадима Ивановича, это вряд ли правомерно: ведь при данной цифре может начинаться переход моноурата натрия из растворенного состояния в кристаллическую форму.

Согласно пункту Е79.0 МКБ-10 под бессимптомной ГУ подразумевается «гиперурикемия без признаков воспалительного артрита и подагрических узлов» [6]. А разговор о нерешенных вопросах БГУ следует начинать с выяснения ее истинной распространенности, которая, как видно из табл. 1, в разных странах мира достаточно широкая.

Таблица 1. Распространенность БГУ в мире

Аборигены Тайваня 41,4%
Япония 25,8%
Тайвань В целом – 22%
Мужчины – 22%
Женщины – 9,7%
США 20,1%
Китай 19,87%
Россия В целом – 16,8%
Мужчины – 25,3%
Женщины – 11,3%
Австралия 16,6%
Италия 11,93%
Корея 11,4%

Актуальность проблемы ГУ отражает и настоящий вал связанных с ней научных публикаций – речь идет о тысячах информационных материалов в месяц. Статьи посвящены не только проблемам самой гиперурикемии, но и ее влиянию на различные аспекты внутренних болезней, в частности, провоцируемым ГУ сердечно-сосудистым осложнениям (ССО). «Сегодня ревматологу, кардиологу, эндокринологу, терапевту чрезвычайно важно знать, с каких цифр урикемии нужно начинать профилактику возможных осложнений: мультидисциплинарность в этом вопросе более чем очевидна! ГУ тесно связана с сахарным диабетом 1 и 2 типа (СД 1 и 2 типа) и метаболическим синдромом (МС) в целом. В свое время мы предлагали рассматривать ГУ в качестве одного из важных признаков метаболического синдрома, чего, к сожалению, сделано не было, хотя этот важный момент во многом определяет течение целого ряда заболеваний», – почеркнул докладчик.

Сегодня хорошо известны генетические предпосылки ГУ. В крупнейшем полногеномном исследовании GWAS (Genome Wide Association Studies) при участии 147 тысяч человек было выявлено 183 локуса, влияющих на пуриновый обмен [7–8]. Механизмы развития ГУ связаны с нарушением метаболизма и снижением экскреции МК. Интересно, что по сравнению с периодом с 1998 по 2011 год количество генов, отвечающих за обмен МК, которые были обнаружены исследователями в дальнейшие 8 лет вплоть до 2019 года, возросло более чем втрое. В этот перечень попали гены, ответственные за транспорт глюкозы (GLUT9), а также программирующие транспорт и метаболизм МК – URAT1, ABCG2 (АТФ-связывающий кассетный переносчик), SLC22A1 (полиспецифический катионный транспортер) и другие [9].

Докладчик перечислил ключевые достижения в понимании факторов, связанных с повышенным риском ГУ, которые помогают прогнозировать развитие осложнений.

* Полногеномные поиски ассоциаций выявили генетическую основу ГУ, в которой доминировали локусы, содержащие транспортеры уратов и взаимодействующие белки, участвующие в их выведении (SLC2A9, ABCG2, SLC22A11, SLC17A1, SLC17A4, PDZK1), а также белки, связанные с метаболическими путями (например, GCKR, AICF, IGFIR). Установлено, что сниженная кишечная экскреция МК ассоциирована с полиморфизмом гена ABCG2. Некоторые исследователи показали взаимосвязь между оценкой генетического риска высоких уровней МК и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или нарушением функции почек.

* Поскольку ГУ является результатом влияния генетических изменений, в частности в почках, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или печени, необходимо проведение полногеномных поисков ассоциаций.

Рост распространенности ГУ в мире связан со следующими факторами [10]:

1. Увеличением до 60% в популяции людей с избыточной массой тела и ожирением.

2. Ростом потребления:

* продуктов, богатых пуринами;
* алкоголя;
* безалкогольных напитков с фруктозой.

3. Гипоэкскрецией МК (90%).

4. Снижением канальцевой секреции, которое вызывается наследственными формами ювенильной гиперуркемической нефропатии и целым рядом лекарственных препаратов:

* тиазидными диуретиками (проксимальный отдел);
* низкими дозами салацилатов;
* циклоспорином и многими другими цитостатиками, которые принимают участие в формировании моноурата натрия.

Далее докладчик перешел к главному вопросу: так ли уж бессимптомна бессимптомная гиперурикемия или существуют определенные признаки, по которым ее можно заподозрить? Сделать это совсем не трудно, если вспомнить о роли ГУ в развитии МС и кардио-нефро-васкулярного континуума (КНВК). Итак, гиперурикемия – это [11]:

  • Метаболический синдром;
  • Артериальная гипертензия;
  • Хроническая болезнь почек (ХБП);
  • Нейродегенеративные процессы;
  • Деменция;
  • Снижение минеральной плотности костей;
  • Повышение риска переломов.

Сопутствующие ГУ воспаление, эндотелиальная дисфункция (ЭД) и оксидативный стресс (ОС) вносят свой вклад в формирование и ухудшение течения целого ряда заболеваний от подагры и уже упоминавшихся выше ХБП и МС с его типичными признаками (гипергликемия, гипертензия, дислипидемия и ожирение) до ишемической болезни сердца (ИБС) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [11].

Появляются все новые сведения о связи МК и ССЗ, отражающие как молекулярные механизмы патогенеза, так и клинические перспективы больных с ГУ и кардиоваскулярной патологией. Показано, что высокий уровень МК регулирует многочисленные молекулярные сигналы, такие как воспаление, ОС, инсулинорезистентность (ИР), ЭД, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), тем самым влияя на прогрессирование и прогноз ССЗ, включая АГ (табл. 2), атеросклероз, фибрилляцию предсердий (ФП) и сердечную недостаточность (СН) [12].

Таблица 2. ГУ и АГ: взаимосвязь и патогенетические механизмы [11]

1. БГУ у мужчин при незначительном отклонении концентрации МК от нормы (> 398,65 ммоль/л) повышает риск АГ в 1,65 раза
2. ГУ блокирует продукцию оксида азота, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), способствует тромбообразованию
3. Кристаллы МК откладываются в виде депозитов в эндотелии
4. Снижается выработка естественных антикоагулянтов, увеличиваются роллинг и адгезия лейкоцитов, повышается агрегационная способность тромбоцитов, стимулируется синтез коллагена в субэндотелиальной ткани
5. Повышается уровень ангиотензина IIc

Крайне опасным представляется влияние ГУ на развитие ФП. Гиперурикемия приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ), а именно ИЛ-6, -8, -10, а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и др. Это значит, что не такая уж она бессимптомная! В дальнейшем происходит активация транскрипционного ядерного фактора NF-kB, что ведет к изменениям экстрацеллюлярного матрикса в виде отложения протеиновых депозитов, а также формирования фибротического ремоделирования. Возможно формирование феномена ранней деполяризации с активацией L-типа медленных кальциевых каналов [11].

Мало кто из врачей первичного звена проводит параллель между БГУ и патологическим ожирением, между тем она существует, что подтверждено перекрестным анализом в когорте Тьянин, по последним данным, полученным из Китая [13]. Средний уровень МК в сыворотке крови был выше на 41,87 мкмоль/л у пациентов с ожирением (β = 41,87; р < 0,001) и на 63,18 мкмоль/л – при патологическом ожирении (β = 63,18; р < 0,001) по сравнению с группой с ожирением без метаболических нарушений. У пациентов с ожирением и метаболическими нарушениями была самая высокая вероятность ГУ (OR = 4,56; р < 0,001). Рандомизированный анализ показал, что что повышение уровня МК с большой вероятностью является следствием высокого индекса массы тела (ИМТ). Чем выше вес, тем выше концентрация МК в сыворотке крови [13]. Кроме того, ГУ часто сопровождается формированием инсулинорезистентности за счет адипокинов и провоспалительных цитокинов (табл. 3).

Таблица 3. ГУ и ИР: взаимосвязь и патогенетические механизмы [11]

1. Гиперурикемия приводит к инсулинорезистентности и ассоциирована со снижением выработки оксида азота эндотелиоцитами
2. Развивается липосомальная дисфункция
3. Повышается уровень интерлейкинов-1β и -18, моноцитарного хемотаксического протеина МСР-1
4. МСР-1 является предиктором формирования СД 2 типа
5. Повышается синтез адипонектина и увеличивается экспрессия рецепторов к нему
6. Снижается уровень ϒ-рецепторов — активаторов пероксисом

ГУ безусловно ассоциируется с ХБП. Проспективное когортное исследование при участии 18 788 пациентов выявило повышение риска развития ХБП на фоне ГУ в течение четырех лет. Эта информация должна послужить контраргументом для тех коллег, кто сомневается в необходимости лечить больного ГУ, мотивируя свою позицию тем, что лишь 20% таких пациентов и то через долгих 7 лет заболевают подагрой. Но, оказывается, без лечения такие пациенты рискуют столкнуться с ХБП, которая может развиться гораздо раньше подагры. Выяснилось, что ГУ – такой же значимый фактор формирования ХБП, как и возраст, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), систолическая АГ, ИР, триглицеридемия (ТГ), высокий ИМТ, курение, алкоголь, гиподинамия и СД. Повышение уровня МК на 1 мг/дл приводит к увеличению вероятности появления ХБП на 7–11% [11].

Связь ГУ с повреждением почек продемонстрирована на примере 1070 пациентов с ХБП, которым производилась биопсия почки. Общая распространенность ГУ в данном исследовании составила 38,8%. Высокий уровень МК был связан с ухудшением функции почек. ГУ являлась фактором риска сегментарного гломерулосклероза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза [14].

В 2018 году в клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по АГ (ESH) были внесены дополнения, согласно которым повышенный уровень МК отнесли к факторам ССР, а определение ее концентрации в сыворотке крови стало частью рекомендуемого скринингового обследования больных АГ. В документе также говорится о том, что ГУ, не достигающая значений, характерных для подагры, независимо связана с возрастанием ССР как в общей популяции, так и у пациентов с АГ.

На прогноз при ГУ влияет целый ряд факторов. Например, смертность была на 11% ниже у физически активных и на 27% выше у гиподинамичных пациентов с ГУ по сравнению с больными с нормальным уровнем МК. Физическая активность была связана с уменьшением содержания в крови моноурата натрия (МУН) и увеличением ожидаемой продолжительности жизни на 4–6 лет, как у коморбидных больных, так и у пациентов без сопутствующих заболеваний.

Рекомендуется диета с высоким содержанием фруктов, овощей, орехов, бобовых, молочных продуктов и низким – соли, жира, цельного зерна, исключаются пищевые источники пуриновых оснований, алкоголь, напитки с фруктозой и курение. Проводится коррекция МС и массы тела. Снижение уровня МК на 1–1,3 мг/дл уже способствует значительному улучшению течения заболевания.

Медикаментозная терапия ГУ может включать фенофибрат по 145 мг 1 раз в день. Это производное фиброевой кислоты приводит к снижению концентрации МК приблизительно на 25%. Однако на фоне терапии статинами подключать фибраты не стоит.

Непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II гидрохлоротиазид в дозировке 50 мг в день вызывает уменьшение сывороточной концентрации МК, как правило, менее 0,4 мг/дл, сохраняющееся в ходе длительной терапии. Однако при достаточной эффективности лечения ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) переключаться на гидрохлоротиазид нет необходимости.

При применении ингибитора натрий-глюкозного котранспортера второго типа канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации МК (на 10,1% и 10,6% от исходного уровня соответственно). Максимальное снижение уровня МК наблюдалось на шестой неделе и сохранялось на протяжении всего периода терапии.

Так все-таки снижать содержание уратов у больных БГУ или нет? Пожалуй, это главный из нерешенных вопросов. Например, специальная комиссия Американской коллегии кардиологов (ACR) при голосовании в 2019 году сочла, что для большинства пациентов с БГУ, включая коморбидных больных с сопутствующими ХБП, ССЗ, мочекаменной болезнью или АГ, преимущества уратснижающей терапии (УСТ) не перевешивают потенциальные затраты на лечение или риски для большинства пациентов, у которых маловероятно развитие подагры. Это также относится к пациентам с БГУ с отложением кристаллов МУН, выявленных при ультразвуковом исследовании (УЗИ) или двухэнергетической компьютерной томографии (КТ). Причем решающим фактором в принятии такого решения было стремление минимизировать затраты на лечение, а не снизить сердечно-сосудистые или иные риски, с которыми ассоциируется гиперурикемия.

Несколько иначе смотрят на данную проблему и эксперты Объединенной академии диабета и эндокринных заболеваний (IDEA). В принятом ими консенсусе при БГУ в пределах 6,8–8,9 мг/дл при сохранной функции почек пациенту требуется лишь мониторинг его состояния. Назначать УСТ при данном уровне МК следует лишь при наличии мочекаменной болезни или 3–4 стадии ХБП. Пациенту с БГУ рекомендуется УСТ при уровне МК не менее 9 мг/дл (535 мкмоль/л). Академик В. И. Мазуров назвал такую позицию взвешенной и обоснованной.

Давно и успешно у больных с ГУ применяются ингибиторы ксантиноксидазы, в частности аллопуринол (Милурит), причем интерес к возможностям этого препарата у исследователей не ослабевает. Так, например, в 2020 году группа ученых из Италии закончила разрабатывать Критерии его назначения при БГУ, которые состоят из трех пунктов [15].

  1. Стойкие уровни МК выше 13 мг/дл (770 мкмоль/л) у мужчин или 10 мг/дл (600 мкмоль/л) у женщин. Эти значения повышают риск нефротоксичности, а аллопуринол способен замедлять прогрессирование заболеваний почек и предотвращать эти риски.
  2. Экскреция МК почками, превышающая 1100 мг в сутки, что на 50% увеличивает вероятность осаждения МК в виде камней, которое предотвращается путем снижения выведения МК почками до 800 мг в сутки.
  3. Подготовка пациента к лучевой или химиотерапии для профилактики нефропатии и других проявлений синдрома лизиса опухоли.

Докладчик отметил, что в эффектах, оказываемых аллопуринолом, сходятся интересы разных специалистов – кардиологов, нефрологов, и эндокринологов, а также привел данные нескольких исследований разных лет, проведенных рабочей группой Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению хронических коронарных синдромов (ХКС).

Так, в 2010–2013 годах у аллопуринола был обнаружен отчетливый антиишемический эффект. В рандомизированном перекрестном исследовании, результаты которого были опубликованы в журнале «Ланцет», назначение препарата в дозе 600 мг в сутки больным стабильной стенокардией увеличивало время до появления ишемической депрессии сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) и уменьшало число приступов болезни [16].

В 2019 году обсервационное исследование 29 298 случаев выявило связь между применением аллопуринола и уменьшением риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) у пожилых пациентов, особенно при использовании препарата в течение более чем 2 лет. Однако роль аллопуринола в снижении клинических исходов при ССЗ остается неясной. Предполагается несколько механизмов антиишемического действия препарата. В частности, он ингибирует образование АФК, вызывающих ишемическое повреждение миокарда в результате интенсивного распада АТФ. Аллопуринол блокирует перекисное окисление липидов, тормозит экспрессию факторов теплового шока и положительно влияет на антиоксидантное состояние кардиомиоцитов.

Подводя итог своего выступления, академик В. И. Мазуров еще раз напомнил, что в соответствии с последними клиническими рекомендациями [3], бессимптомная гиперурикемия требует уратснижающей терапии, и высказал мнение о том, что начинать УСТ при БГУ необходимо при уровне МК 535 мкмоль/л, добиваясь целевых значений 300–360 мкмоль/л. А возвращаясь к аллопуринолу, Вадим Иванович напомнил: «Это единственный препарат, в инструкции к которому написано, что он может применяться не только при подагре, но и при всех видах гиперурикемий (в отличие от того же флибуксостата). Я не согласен с мнением экспертов Американской коллегии кардиологов о дороговизне УСТ как поводе отказаться от ее проведения при ГУ. Как мы видим, даже у бессимптомной урикемии есть свои тревожные симптомы, а предотвратить ее многочисленные осложнения с помощью аллопуринола обойдется в любом случае гораздо дешевле, чем лечить от них пациента».

Патогенетические аспекты ГУ у пациентов с АГ

Этой теме посвятил свое сообщение доктор медицинских наук, заведующий кафедрой внутренних болезней Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Сергей Владимирович Недогода. Он напомнил приведенные предыдущим докладчиком цифры: 20% пациентов с ГУ в течение 5 лет заболевают подагрой. При этом 5–8% людей с нарушенной толерантностью к глюкозе за год заболевают сахарным диабетом. Это чуть больше, чем ежегодная конверсия гиперурикемии в подагру. Как только пограничные состояния между здоровьем и болезнью конвертируются в СД или подагру, на приеме мы получаем уже совсем другого – мультиморбидного пациента.

«Вспоминается одно исследование британских коллег, посвященное сопутствующей кардиологической терапии больных подагрой в связи с наличием у них АГ и нарушений липидного обмена, – продолжил докладчик. – Меня поразила одна цифра: среднее количество препаратов, которые получал такой пациент, равнялось 11 ± 9. Мы все представляем, какая это колоссальная нагрузка на печень! Лекарств могло быть и меньше, если бы терапия была начата раньше – на стадии БГУ. 10 лет назад в этой же аудитории я настаивал на необходимости лечения пограничной АГ, но понимания не встретил, потому что зарубежные рекомендации того времени говорили о необходимости динамического наблюдения и немедикаментозной терапии. Все это очень напоминает нынешние споры о том, назначать или нет УСТ при БГУ. Думаю, если на фоне бессимптомной гиперурикемии обнаруживаются те или иные отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), пора начинать УСТ. Меня поражает одна вещь: все мы понимаем, что нужно лечить предиабет, предгипертонию и предрак. Почему же тогда дожидаемся, когда пограничное по уровню МК состояние перейдет в подагру?»

Сергей Владимирович вывел на экран слайд с различными клиническими проявлениями и возможными коморбидностями ГУ, пояснив, что справа, где демонстрируются проявления подагры, а также связь с ИМ и инсультом, нам все известно, белых пятен нет. А вот слева, где иллюстрируется влияние ГУ на интеллект (подагрой страдали Александр Македонский, Черчилль и Эйнштейн) и ее ассоциация с болезнями Альцгеймера и Паркинсона, все не так однозначно.

Профессор С. В. Недогода сослался на очень интересную работу, опубликованную доктором Натаном Смитом Дэвисом в далеком 1887 году. В ней говорится о том, что жесткость сосудистой стенки при подагре связана с уровнем МК и токсическим ее влиянием на тонус ренальных артериол. Сказанное почти 135 лет назад верно и сегодня.

Нарушения обмена МК происходят вследствие ее гиперпродукции и гипоэкскреции. В норме при работающих в физиологическим режиме почках и обычном питании в организме образуется около 600 мг МК в сутки. Гиперпродукция свыше 800 мг в сутки обусловлена дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ), которую контролируют гены, расположенные в Х-хромосоме. 60–80% МК выводится почками, 20–40% – через ЖКТ. У более чем 90% пациентов с первичной подагрой нарушено выведение МК через почки, они являются гипоэкскректорами. Когда МК начинает задерживаться в почках, появляются разрывающие паренхиму кристаллы. Следует понимать, что ни уратный нефролитиаз, ни подагрические изменения почек не возникают автоматически, как по нажатию кнопки: накопление патологических изменений происходит постепенно.

К этиологическим факторам ГУ относятся [10]:

* Богатая пуринами пища, а именно – мясо, почки, печень, морепродукты, анчоусы, бобовые, грибы, шпинат, сладости;
* Голодание;
* Лекарства – гидрохлортиазид (принимали 90% пациентов с подагрой), рибоксин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), ниацин, циклоспорин, этамбутол;
* Инфекции, травмы, СД, ожирение, АГ, патология щитовидной железы и/или почек, саркоидоз;
* Дегидратация (в том числе и в результате посещения бани).

Профессор Недогода обратил внимание слушателей на список лекарств, способных вызвать ГУ. Большинство из них широко применяются в медицине. Весьма распространены комбинации гипотензивных средств с диуретиками, назначать которые можно лишь при уровне МК не выше 290 мкмоль/л [17].

ГУ ведет к гипертрофии левого желудочка, активизирует пролиферацию гладкомышечного слоя сосудистой стенки и повышает ее жесткость, а в сочетании с АГ увеличивает риски осложнений как минимум на 30%, а зачастую и значительно выше. Об этом свидетельствуют результаты ряда клинических исследований. В одном из них, PIUMA study, продолжавшемся в течение 12 лет при участии 1720 пациентов с АГ, было показано, что высокий уровень МК повышает риск развития ССО в 1,73 раза, а фатальных осложнений – почти вдвое (в 1,96 раза) [18]. В другом исследовании при участии 7978 пациентов с АГ, NEW YORK study, высокий уровень МК повышал риск развития ССО в 1,53 раза, превосходя по значимости курение (1,22) и ожирение (1,09) [19].

По данным еще одной исследовательской программы (The Worksite Treatment Program), в которую включили 8690 пациентов, повышение уровня МК на 1 мг/дл увеличивало риск ССО на 32%, что сопоставимо с ростом уровня холестерина на 46 мг/дл и систолического артериального давления (САД) – на 10 мм рт. ст. [20]. Кроме того, повышение уровня МК на 1 мг/дл на 75% увеличивает риск гипертрофии миокарда и вдвое – вероятность образования бляшек в сонных артериях. А сочетание АГ с ГУ повышает вероятность развития ССО в 5 раз [21, 22]. В частности, при ГУ значительно возрастают риски развития инсульта и ИМ.

На начальной стадии, когда гиперурикемия еще является бессимптомной, происходит обратимая вазоконстрикция. Докладчик подчеркнул, что УСТ, назначенная в этот момент, может обратить патологические изменения вспять и надолго задержать прогрессирование ГУ и связанных с ней осложнений. Когда же сосудистая стенка станет гипертрофированной и ригидной, а вазоконстрикция необратимой, окно терапевтических возможностей существенно сузится, но УСТ будет необходима и в этой непростой ситуации. В исследовании SHEP Trial показано, что кардиопротективное действие диуретиков исчезает при высоком уровне МК [23]. Авторы другой работы сообщают, что положительное антиоксидантное действие МК может быть частично перекрыто ее потенциальным негативным влиянием на ССС, а риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне ГУ повышается на 80% [24].

«Механизм повреждающего действия МК на почки многообразен, – продолжил Сергей Владимирович. – Понятно, что у нас, кардиологов, есть свои кардиологические препараты, но они не сопоставимы по эффективности с аллопуринолом. По нашим собственным данным, год комбинированной терапии зартанами и статинами дает примерно 75% эффективности лечения аллопуринолом (Милурит) 200 мг. Очень важно использовать возможности терапевтического окна еще на стадии БГУ, учитывая, что после клинической манифестации подагрической нефропатии до развития хронической почечной недостаточности в среднем проходит всего 12 лет».

Повышенный уровень МК способствует активации провоспалительных цитокинов, которые участвуют в развитии цитокинового шторма при COVID-19, а это значит, что пациенты с ГУ входят в группу риска по тяжелому течению и осложнениям новой коронавирусной инфекции.

В целом же выход МК за значение порогового показателя – 4 мг/мл должно служить «красным флагом», сигнализирующим о повышенном риске ССО, особенно при наличии ССЗ, подчеркнул докладчик.

«Необходимо сказать еще несколько слов об аллопуриноле, поскольку это очень важная терапевтическая опция, – подчеркнул профессор С. В. Недогода. – Примерно 8–9 лет назад американское кардиологическое сообщество всерьез рассматривало возможность включения аллопуринола в клинические рекомендации в качестве одного из основных препаратов для лечения ХСН, и это было бы вполне заслуженно. Препарат снижает риски развития не только ХСН, но и инфаркта миокарда и инсульта, благоприятно влияет на артериальное давление, ИР и уровни ключевых цитокинов (адипонектин и ФНО) у больных с метаболическими нарушениями, уменьшает активацию РАС. Перед нами стоит задача выработать междисциплинарный алгоритм лечения пациента с БГУ, чтобы терапевт, к которому такой больной придет на прием в поликлинику, четко представлял, какое обследование и какие препараты необходимо назначать в подобных случаях».

ГУ: фактор риска и предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с высоким ССР

Эту тему осветил в своем докладе заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии Казанского государственного медицинского университета, главный кардиолог Татарстана, доктор медицинских наук, профессор Альберт Сарварович Галявич, который начал свое выступление с описания патофизиологических механизмов АГ. Это активация симпатической нервной системы (СНС) и РАС, увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), повышение сердечного выброса и периферического сопротивления артерий. Клинически данные процессы проявляются учащенным сердцебиением, болью в голове и грудной клетке, одышкой, повышенной утомляемостью.

Среди провоцирующих факторов АГ огромное значение имеют психо-эмоциональный стресс, который активизирует и СНС, и РАС, а также высокие физические нагрузки, избыток жидкости и соли. Высокая распространенность данных факторов ведет к высокой распространенности АГ, занимающей первое место среди всех заболеваний внутренних органов. А ведь АГ – это не просто повышение артериального давления, но и фактор развития других кардиоваскулярных заболеваний, в том числе ИБС и сердечной недостаточности, которая может возникнуть даже при отсутствии инфаркта миокарда. Получается, что вроде бы незаметный фактор АГ, на которую мы порой не обращаем внимания, вносит огромный вклад в увеличение смертности населения от болезней системы кровообращения.

К факторам риска АГ относятся:

* Мужской пол;
* Возраст ≥ 55 лет у мужчин и ≥ 65 лет у женщин;
* Курение (в настоящем или прошлом);
* Дислипидемия (принимается во внимание каждый из представленных показателей липидного обмена):

  • общий холестерин (ОХС) >4,9 ммоль/л и/или
  • ХС липопротеинов низкой плотности >3,0 ммоль/л и/или
  • ХС липопротеинов высокой плотности у мужчин <1,0 ммоль/л, у женщин <1,2 ммоль/л
  • Триглицериды (ТГ) >1,7 ммоль/л

* Гипергликемия натощак (глюкоза плазмы)
* Глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л или НТГ;
* Избыточная масса тела (ИМТ 25–29,9 кг/м2) или ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2);
* Семейный анамнез развития ССЗ в молодом возрасте (<55 лет для мужчин и <65 лет для женщин);
* Мочевая кислота ≥360 мкмоль/л у женщин, ≥420 мкмоль/л у мужчин;
* Развитие АГ в молодом возрасте у родителей или в семье;
* Ранняя менопауза;
* Малоподвижный образ жизни;
* Психологические и социально-экономические факторы;
* Частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое >80 ударов в минуту.

Гиперурикемия относится к числу модифицируемых факторов АГ, на которые мы можем воздействовать с помощью диеты и медикаментозно. В минимальный набор обследований пациента с высоким АД помимо определения уровней гемоглобина, глюкозы сыворотки крови, липидов, триглицеридов и калия впервые введено измерение концентрации МК. С 1 января 2022 каждый врач, у которого есть пациент с АГ, должен будет проверить уровень МК в его крови.

Взаимосвязь гиперурикемии и ССЗ:

  1. ГУ способствует развитию эндотелиальной дисфункции [25, 26].
  2. МК способствует окислению липопротеинов низкой плотности (ЛНП) in vitro [27].
  3. МК может стимулировать адгезию гранулоцитов к эндотелию [28].
  4. Имеется взаимосвязь между повышенной концентрацией МК в сыворотке крови и маркерами воспаления [29-31].
  5. МК может проникать через поврежденные эндотелиальные клетки внутрь атеросклеротических бляшек и накапливаться в них в виде кристаллов [32].
  6. Ингибирование ксантиноксидазы способствует нормализации эндотелиальной дисфункции [33–35].

Интересно, что лишь 20% МК выводится из организма, остальные 80% всасываются обратно, утилизируются и все опять идет по кругу. Стоит в этом стройном механизме случиться небольшой поломке с нарушением выведения МК или ее реабсорбции, уровень МК тут же повышается.

«Посмотрите, – обратился к слушателям профессор А. С. Галявич, – с одной стороны мочевая кислота нужна в организме, без нее никак не обойтись. Она обладает антиоксидантными свойствами и защищает организм от свободных радикалов. Но, с другой стороны, МК имеет и разрушительные для организма прооксидантные свойства, которые реализуются при повышении АД, в стрессовых ситуациях, при повышенном потреблении алкоголя, мяса и фруктозы – аведь сладкие напитки на каждом шагу».

Далее Альберт Сарварович привел клинический случай.

Мужчина, 57 лет, со стажем АГ больше 10 лет. Из вредных привычек – употребление алкоголя раз в неделю (со слов пациента). Принимает лекарства нерегулярно – гидрохлоротиазид по 1 таблетке при давлении 160/110 мм рт. ст. Предъявляет жалобы на повышенную утомляемость, иногда с головными болями, головокружение, плохой сон.

Результаты лабораторного обследования. Общий анализ крови – норма. Глюкоза крови – 5 ммоль/л, гликированный гемоглобин – 5,5%, общий холестерин – 4,6 ммоль/л, ХС ЛПНП – 4 ммоль/л, ТГ – 2 ммоль/л, калий – 4 ммоль/л, МК – 491 мкмоль/л (норма – до 416), креатинин – 130 мкмоль/л (норма – до 115), СКФ – 59 мл/мин/1,73 м2. Мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) – 200 пг/мл (норма – до 125).

Инструментальное обследование. ЭКГ – синусовый ритм. ЭхоКГ с явлениями гипертрофии: МЖП – 1,6 см, ЗСЛЖ – 1,3 см, ЛП – 4,9 см, ФВ – 56%. УЗИ экстракраниальных артерий – бляшки 20% слева (ВСА, ОСА). Хотя эти бляшки гемодинамически не значимы, они свидетельствуют о системном атеросклерозе. МСКТ коронарных артерий – стенозов не выявлено. МРТ головы – признаки умеренной дисциркуляторной энцефалопатии.

Итак, у пациента имеются 4 фактора риска: мужской пол, возраст, дислипидемия, гиперурикемия и поражение двух органов-мишеней – сердца с гипертрофией левого желудочка и почек. Диагноз – ХБП выставлен на основании высокого уровня креатинина.

Окончательный клинический диагноз: «Гипертоническая болезнь, стадия 2, риск 3. Выраженная гипертрофия левого желудочка. Целевое давление – 130/80 мм рт. ст. ХБП. ГУ».

В октябре прошлого года пациент в легкой форме, практически на ногах, перенес COVID-19. Для усиления иммунитета ему порекомендовали есть больше мяса. Однако никто не проверял у него уровень МК, несмотря на вероятный диагноз ГУ, учитывая сопутствующие заболевания. Мясная диета еще в большей степени спровоцировала повышение уровня МК.

Что прописано в клинических рекомендациях для таких случаев? Модификация образа жизни, то есть изменение подхода к питанию, отказ от вредных привычек и избыточных нагрузок. Обычно пациентам с АГ советуют не употреблять лишнюю жидкость и соль. Однако, как оказалось, на уровень МК бессолевая диета влияет негативно.

Состояние больного улучшилось на фоне назначенной лекарственной терапии: диуретик для уменьшения ОЦК, β-адреноблокаторы для снижения активации СНС, а также блокатор РАС и антагонист кальция, то есть все основные классы антигипертензивных препаратов. Учитывая высокий уровень МК, был рекомендован аллопуринол (Милурит), 300 мг (табл. 4). Больного предупредили о необходимости в период лечения следить за суточным количеством потребляемой жидкости – не меньше 2 литров (под контролем диуреза), а также за давлением и пульсом, поскольку иногда на фоне приема аллопуринола возможен редкий побочный эффект – повышение АД и брадикардия. «Понимаю, что существует конкуренция между фирмами, – выразил свое недоумение профессор А. С. Галявич, – но почему-то мало говорят о вреде препарата фебуксостат, а ведь он приносит пациентам с ССЗ больше вреда, чем пользы. Об этом нужно знать. Ведь это объективные вещи [36]».

Таблица 4. Алгоритм ведения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гиперурикемией [3]

Шаг 1 Оценить уровень МК в сыворотке крови, считая высоким показатель > 6 мг/дл (360 мкмоль/л)
Шаг 2 Оценить наличие сопутствующих заболеваний, считая у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском целевым уровень МК < 5 мг/дл (300 мкмоль/л)
Шаг 3 Информировать пациента о фармакологических и эпидемиологических факторах, влияющих на ГУ, сопутствующих заболеваниях и сердечно-сосудистых факторах риска. Рекомендовать изменения образа жизни, диеты и снижение массы тела, а также строгую приверженность к назначенному лечению. Отменить по возможности препараты, влияющие на уровень МК.
Шаг 4 Начать терапию аллопуринолом в дозе 100 мг с последующей титрацией до 300–600 мг/сут до достижения целевого уровня МК.
Шаг 5 Контролировать уровень МК в сыворотке крови не реже 2 раз в год. У пациентов с АГ, ИБС, МИ в анамнезе, СД и ХБП, не достигших целевого уровня МК, рассмотреть возможность комбинированной терапии (аллопуринол + урокозурик).

Литература

  1. Мурашко М. А. Участникам Российского национального конгресса кардиологов. https://scardio.ru/content/activities/2021/Congress/ministr_letter.pdf
  2. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. // Системные гипертензии 2019; 16 (1): 6-31. doi: 10.26442/2075082X.2019.1.190179
  3. Чазова Е. И., Жернакова Ю. В., Кисляк О. А., Недогода С. В. и соавт. Консенсус по ведению пациентов с гипеурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском. // Системные гипертензии. 2019; 16 (4): 8–21. https://cyberleninka.ru/article/n/konsensus-po-vedeniyu-patsientov-s-giperurikemiey-i-vysokim-serdechno-sosudistym-riskom/viewer
  4. Yang W.X., Ma Y., Hou Y.I., 4, Wang Y.B., You C.G. Clin. Lab. 2019; 65 (8): 10, 7754/ Clin. Lab.2019, 190338.
  5. Chen-Xu M., Yokose C., Rai S. K., Pillinger M.H. and Choi H. K., 2019; Arthritis Rheumatol., 71: 991–999.
  6. Международная классификация болезней 10 (mkb-10.com). МКБ (Е79.0): https://mkb-10.com/index.php?pid=3314
  7. Tin A. et al. Nat. Genet.51, 1459–1474 (2019).
  8. Nakatochi et al. Commun. Biol. 2, 115 (2019).
  9. Reginato A.M., Mount D. B., Yang I., Choi H. K. Nat. Rev. Rheumatol.2012; 8 (10): 610–621
  10. Desideri G. et al. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014; 18: 1295–1306.
  11. Hongsha Wang, Haifeng Zhang, Lin Sun, Weieing Gup. Am. J. Transl. Res. 2018; 10 (9): 2749–2763.
  12. Yu W., Cheng J. D. Uric Acid and Cardiovascular Disease; an Update from Molecular Mechanism to Clinical Perspective / Front. Pharmacol 2020; 11: 582–680.
  13. Yu J., Sun H., Zhu J. et al. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2021; 14: 1367–1374.
  14. Fan S., Zhang P., Wang A. Y. et al. BMC Nephrol. 2019; 20 (1): 95.
  15. A. Brucato, F. Cianci, C. Carnovale. Management of hyperuricemia in asymptomatic patients: a critical appraisal // Eur. J. Intern. Med. 2020; 74: 8-17.
  16. N. Awsan, D. Ang, S. Ogston et al. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. // The Lancet 2010; June 08, Open AccessPublished https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60391-1/fulltext
  17. A. Maloberti, M. Bombelli, Rita Facchetti et al. Relationships between diuretic-related hyperuricemia and cardiovascular events: data from the Uric acid Right for heArt Health study. // J. Hypertension/ 2021; 2 (39): 156-163/
  18. Verdecchia P., Schillaci G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. // Hypertension. 2000; 36 (6):1072-8. doi: 10.1161/01.hyp.36.6.1072
  19. Michael H. Pillinger, Pamela Rosenthal et al. Hyperuricemia and gout: new insights into pathogenesis and treatment // Bull NYU Hosp Jt Dis.: 2007; 65 (3): 215-21.
  20. Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S. Distribution and determinants of cardiovascular events during 20 years of successful antihypertensive treatment. // J. Hypertens. 1998; 16: 761–769
  21. Bengtsson C., Lapidus L., Stendahl C., Waldenstrom J. Hyperuricemia and risk of cardiovascular disease and overall death. A 12-year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden // Acta med. Scand. 1988; 224: 549–555.
  22. Breckenridge A. Hypertension and hyperuricemia. // Lancet, 1966; 1: 15–18.
  23. Franse L.V. et al. Hypertension, 2000; 18: 1149–1154.
  24. Cullerton B. F. et al/ Ann. Intern. Med. 1999; 31: 7–13.
  25. Waring WS, Webb DJ, Maxwell SRJ. Effect of local hyperuricaemia on endothelial function in the human forearm vascular bed. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 511P.
  26. Britten MB, Elsner M, Walter DH, Schachinger V. Elevated uric acid levels in hypercholesterolaemia are associated with coronary endothelial dysfunction (Abstr). Circulation 1999; 100 (Suppl I): 6 (abstract no. 31)
  27. Bagnati M, Perugini C, Cau C, Bordone R, Albano E, Bellomo G. When and why a water-soluble antioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced low-density lipoprotein oxidation: a study using uric acid. Biochem J 1999; 340 (Pt 1): 143–52.
  28. Boogaerts MA, Hammerschmidt DE, Roelant C, Verwilghen RL, Jacob HS. Mechanisms of vascular damage in gout and oxalosis: crystal induced, granulocyte mediated, endothelial injury. Thromb Haemost 1983; 50: 576–80.
  29. Duff GW, Atkins E, Malawista SE. The fever of gout: urate crystals activate endogenous pyrogen production from human and rabbit mononuclear phagocytes. Trans Assoc Am Physicians 1983; 96: 234–45.
  30. Hutton CW, Collins AJ, Chambers RE, Whicher J, Dieppe PA. Systemic response to local urate crystal induced inflammation in man: a possible model to study the acute phase response. Ann Rheum Dis 1985; 44: 533–6.
  31. Leyva F, Anker SD, Godsland IF et al. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation. Eur Heart J 1998; 19: 1814–22
  32. Patetsios P, Rodino W, Wisselink W, Bryan D, Kirwin JD, Panetta TF. Identification of uric acid in aortic aneurysms and atherosclerotic artery. Ann NY Acad Sci 1996; 800: 243–5.
  33. Butler R, Morris AD, Belch JJ, Hill A, Struthers AD. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension 2000; 35: 746–51.
  34. Cardillo C, Kilcoyne CM, Cannon RO, III, Quyyumi AA, Panza JA. Xanthine oxidase inhibition with oxypurinol improves endothelial vasodilator function in hypercholesterolemic but not in hypertensive patients. Hypertension 1997; 30: 57–63.
  35. Farquharson C, Butler RA, Hill A, Belch JJF, Struthers AD. Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33 (Suppl A): 216A.
  36. Cardiology Journal 2018, Vol. 25, No. 5, 545–564. DOI: 10.5603/CJ.2018.0116

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт