Проблема депрессивных расстройств не теряет своей актуальности. Около 280 млн людей во всем мире страдают депрессией, и чаще – это женщины. Например, симптомы депрессии испытывает каждая десятая беременная или только что родившая женщина. Особенно острой проблему эмоциональных расстройств в целом и депрессии в частности делает тенденция к хронизации и высокий риск суицида: ежегодно более 700 тыс. человек умирают в результате самоубийства. В обзоре лекции Леонида Владимировича Климова, к.м.н., врача-невролога, старшего научного сотрудника Института цереброваскулярной патологии и инсульта «Федерального центра мозга и нейротехнологий» ФМБА России детально обсуждается алгоритм диагностики депрессивных расстройств различной тяжести и главные принципы выборы терапии в зависимости от клинического течения заболевания.
Депрессия в практике врача первичного звена
Ключевой вопрос при ведении пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами в рамках первичного звена здравоохранения – к какому специалисту следует направлять пациента? Согласно закону «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании» (от 02.07.92 г. №3185), врач-терапевт или невролог может вести и назначать лечение пациентам с субпороговой, легкой или умеренной степенью выраженности психопатологии. Аналогично, актуальным остается приказ МЗ РФ, который гласит, что врач имеет право назначить адекватное психотропное лечение в рамках показаний к назначению конкретных препаратов (от 20.12.2012 г. №1175н). Помимо этого, антидепрессанты, содержащие в составе малые количества психотропных компонентов и их прекурсоров, выписываются на обычном рецептурном бланке (107-1/н; приказ МЗ РФ от 14.91.2019 г. №4н), а при наличии медицинских показаний, таких как индивидуальная непереносимость или другие жизненные показания, по решению врачебной комиссии лекарственный препарат может назначаться не только по МНН, но и по торговым наименованиям (приказ МЗ РФ от 14.91.2019 г. №4н).
Характерной особенностью депрессии является так называемая «депрессивная триада»: ангедония (снижение настроения и утрата способности переживать радость), нарушения мышления (негативные суждения, пессимистический взгляд на происходящее и т.д.) и двигательная заторможенность. Все вместе они формируют клиническую картину депрессивного расстройства, которое сопровождается отрицательным эмоциональным фоном, общей пассивностью поведения, изменением мотивационной сферы и когнитивных представлений. Эксперты выделяют ряд факторов, повышающих вероятность развития депрессии:
- Пережитые в течение года стрессы (повышают вероятность в 3-4 раза).
- Женский пол (депрессия в 2.2 раза чаще встречается у женщин, что в том числе обусловлено социальными и семейными проблемами и гендерными физиологическими особенностями).
- Пожилой возраст (повышение риска в 1.5 раза на 10 лет жизни).
- Зависимости (алкогольная и наркотическая).
- Инвалидность.
- Низкий уровень образования.
На нейрофизиологическом уровне в основе патогенеза депрессии лежит дисрегуляция моноаминовой системы («моноаминовая» гипотеза развития депрессии), сопряженная со снижением высвобождения и взаимодействия серотонина, норадреналина и дофамина с постсинаптическими рецепторами. В частности, согласно трехчастной модели депрессии, дефицит серотонина способствует развитию тревоги, приступов паники, тахикардии, потливости, тахипноэ сухости слизистых, нарушений пищеварения и сна. При дефиците норадреналина наблюдается повышенная утомляемость, нарушение внимания и концентрации, двигательная заторможенность и замедление мыслительных процессов, а также болевой синдром. Дефицит дофамина проявляется ангедонией, нарушением плавности и содержательности мышления и трудностями в мотивации.
Серотонин участвует в поддержании гомеостаза посредством противодействия нарушениям в циклах обмена веществ. Если нарушение этих циклов связано с избытком возбуждения, серотонин выступает как тормозящий нейротрансмиттер, подавляя этот избыток. Если же в нервной системе «недостаточно» возбуждения в сенсорных и исполнительных органах, серотонин обеспечивает энергетическую поддержку.
Норадреналин участвует мобилизации энергетических ресурсов организма (реакция «бей или беги»), отвечает за общую активацию деятельности мозга (например, торможение центров сна), увеличение двигательной активности, снижение болевой чувствительности (обезболивание), улучшение обучения («учит» побеждать опасности) и формирование положительных эмоций.
Дофамин участвует в формировании мотивационной важности и ощущения предвкушения от получения результата или нежелания его получения. Он вырабатывается в больших количествах во время положительного, по субъективному представлению человека, опыта (прием вкусной пищи, приятные телесные ощущения).
Помимо моноаминовой модели существуют дополнительные модели депрессии. Например, стресс-диатезная модель предполагает генетическую предрасположенность к аффективным расстройствам и повышенную уязвимость к стрессогенным воздействиям. В патогенезе депрессии также важную роль может играть десинхронизация циркадных ритмов с циклом сон-бодрствование и снижение нейропластичности мозга. В основу реабилитации пациентов часто входит биопсихосоциальная или поведенческая модель депрессии.
Алгоритм диагностики депрессии
Установление диагноза депрессии всегда носит комплексный характер и должно включать данные опроса и учет предъявляемых пациентом жалоб, наблюдение за поведением и внешним обликом пациента, а также данные анамнеза, в том числе наличие стрессорного воздействия, послужившего триггером к снижению настроения, частота и длительность периодов снижения настроения в прошлом, семейный анамнез аффективных нарушений, суицидальные попытки у пациента и близких родственников, соматические расстройства и др. Основные диагностические критерии депрессивного эпизода включают:
- Пониженное или печальное настроение.
- Утрату интересов или чувства удовольствия.
- Снижение энергии и повышенная утомляемость.
Дополнительно следует обращать внимание на:
- сниженную способность к сосредоточению внимания,
- наличие идей виновности и самоуничижения,
- снижение самооценки и неуверенность в себе,
- мрачное видение будущего,
- расстройства аппетита,
- суицидальные мысли или действия,
- нарушения сна.
При наличии трех основных и четырех дополнительных симптомов устанавливается диагноз тяжелого депрессивного эпизода, двух основных и трех дополнительных – среднего и двух основных и двух дополнительных – легкого депрессивного эпизода. При этом, при постановке диагноза ключевую роль играет временной промежуток, в течение которого манифестируют указанные симптомы. Чтобы отличить депрессию от ситуативных флуктуаций настроения, «достаточным» для постановки диагноза считается период симптомов длительностью от 1 месяца и большую часть дня.
При диагностике эмоциональных расстройств также крайне важен дифференциальный подход, позволяющий отличить депрессию от других, в том числе соматических расстройств. Основные проблемы дифференциальной диагностики обусловлены атипичным характером течения депрессии, при котором пациенты не предъявляют жалобы на снижение настроения, а также проявлением депрессии в виде соматизированных или алгических симптомов различной локализации («маски» депрессии). Помимо этого, диагностику может затруднять скрытие симптомов депрессии, связанное в том числе со страхом стигматизации психических расстройств, наличия идеи виновности, социальная отгороженность пациента и снижение самооценки, ведущие к вербальному отказу от помощи.
Для диагностики соматизированных депрессий и депрессий, коморбидных соматическому заболеванию, важно выявить отдельные, но наиболее значимые симптомы депрессии, такие как тоска, патологический суточный ритм, идеи самообвинения, суицидальные мысли, а также периодичность манифестации болезненной симптоматики. Вместе с этим, отсутствие объективных признаков соматического заболевания, периодичность (в том числе суточная с улучшением состояний во второй половине дня) или сезонность манифестации болезненной симптоматики и отсутствие результатов лечения соматической патологии вместе с улучшением состояния с началом приема антидепрессантов служат надежными критериями для установления маскированных депрессий.
Для диагностики эмоциональных нарушений врачу доступен широкий арсенал инструментов и тестов: шкала Гамильтона, шкала Монтгомери-Асберг, шкала Бека, шкала Цунга, PHQ-9, Госпитальная шкала тревоги и депрессии и др. Шкалы особенно удобны в случае, если пациент не готов или испытывает трудности с описанием симптомов при вербальной коммуникации.
Терапия депрессии
Лечение депрессии опирается на пять основных принципов.
- Активный подход к диагностике и лечению: пациенты часто имеют предыдущий анамнез и склонны к низкой приверженности терапии (особенно длительной).
- Длительность лечения зависит от вероятности рецидива и составляет от 4-6 мес. до 1-5 лет. Вероятность рецидива при этом выше при обсессивных и фобических расстройствах.
- Следует добиваться полной ремиссии депрессивных симптомов.
- После ремиссии требуется поддерживающая терапия.
- В рамках медикаментозной терапии предпочтение отдается монотерапии антидепрессантом.
Основу медикаментозной терапии депрессии составляют психотропные лекарственные средства, антидепрессанты. У пациента с депрессией они оказывают тимолептическое действие, т.е. улучшают настроение, снижают апатию, раздражительность, эмоциональное напряжение и тревогу, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит и психическую активность, в то время как у людей без депрессии многие антидепрессанты, как правило, не вызывают подобных эффектов. Несмотря на и так относительно короткую историю использования (антидепрессивное действие лекарственных препаратов было впервые открыто в 1951 г. во время клинических испытаний противотуберкулезных средств, а сам термин «антидепрессанты» был введен в 1953 г.), селективные ингибиторы моноаминоксидазы и селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина были синтезированы только в 1960-х годах. Со временем стали появляться препараты с меньшим количеством побочных эффектом и более селективным действием.
Терапия депрессии включает три основных этапа: купирующая, стабилизирующая и противорецидивная терапия. В острую фазу заболевания терапия направлена на достижения ремиссии – отсутствие признаков и симптоматики текущего эпизода депрессии и восстановление функций. В поддерживающую фазу приоритетом становится предотвращение рецидивов и развития хронической формы. При повторном обострении симптомы могут возвращаться. Как правило, это происходит в течение шести месяцев после ремиссии. Выздоровление наблюдается, когда пациент становится полностью работоспособен и возвращается к нормальному функционированию. Рецидив, т.е. новый эпизод депрессии может происходить после полного выздоровления. Ответ на терапию считается положительным при снижении симптомов депрессии более чем на 50% (как минимум, умеренная степень общего улучшения). Частичный ответ соответствует снижению симптомов на 25-50%, а отсутствие ответа – менее чем 25%.
В острой фазе целью фармакотерапии является достижение ремиссии симптомов в период от 8 до 12 недель. Раннее улучшение (более чем на 20-30% по сравнению с исходными показателями депрессии через 2-4 недели) предсказывает ответ и ремиссию через 6-12 недель. При легкой и умеренной степени тяжести депрессии пациентам следует предлагать психосоциальное вмешательство или психотерапию. Решение о необходимости назначения антидепрессантов в качестве первоначальной меры следует принимать при наличии в анамнезе депрессии средней или тяжелой степени и отсутствии реакции на немедикаментозные вмешательства, а также по предпочтению пациента и предшествующей реакции на антидепрессанты. Важно помнить, что пациент всегда должен находиться под пристальным наблюдением врача и быть назначен на повторный прием в течение двух недель.
Как выбирать антидепрессанты?
Выбор антидепрессантов определяется клинической картиной депрессивного расстройства. А.В. Снежневский в своей клинической классификации выделяет антидепрессанты со стимулирующим (флуоксетин, моклобемид, нортриптилин, бупропион, аминептин и др.), седативным (амитриптилин, доксепин, азафен, амоксипин, тразодон и др.) или сбалансированным (мапротилин, сертралин, пароксетин, мелитрацен, досулеин и др.) действием. По мишеням воздействия выделяют антидепрессанты селективного («одинарного»), двойного и тройного действия. К антидепрессантам тройного действия относят трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, кломипрамин). Препараты двойного действия включают ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН; дулоксетин, милнаципран, венлафаксин и др.), антагонисты пресинаптических альфа-2 адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (ААСР; миртазапин), ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина (ИОЗДН; буспирон). Антидепрессанты селективного действия также включают широкий спектр терапевтических средств, например, селективные ингибиторы обратного захвата дофамина (СИОЗД; этилфенидат, модафинил), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН; мапротилин, ребоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина (СИОЗНАН; миаксерин) и ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; сертралин, циталопрам, пароксетин, флувоксамин, эсциталопрам, флуоксетин).
В четверку наиболее эффективных антидепрессантов (по данным систематического обзора и мета-анализа сравнительной эффективности и переносимости 21 антидепрессанта, применяемого для купирующей терапии большого депрессивного расстройства) вошел Венлафаксин (Велаксин). Его эффективность и скорость наступления эффекта была сопоставима и, в ряде исследований, выше, чем у эталонных трициклических антидепрессантов: антидепрессивное действие венлафаксина при быстрой эскалации дозы (≥200 мг/сут) у пациентов с тяжелой депрессией регистрировалось уже на 4-й день лечения. Через месяц лечения у каждого второго пациента с клинической депрессией была отмечена клиническая ремиссия – выраженность депрессии снижалась в 2.5 раза. Через три месяца терапии ремиссия достигалась у 80% больных, что позволяло переходить на поддерживающую терапию. При умеренной депрессии ремиссия и купирование тревожных симптомов наблюдались у 80% больных на 3-4 неделю терапии по сравнению с другими препаратами (ремиссия у 50% больных на 5-6 неделю).
Венлафаксин и его активный метаболит, о-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина (в очень высоких дозах). Механизм антидепрессивного действия связан со способностью венлафаксина усиливать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в ЦНС. Венлафаксин и ОДВ влияют на обратный захват данных нейромедиаторов: повышают их концентрацию в синаптической щели, не обладая при этом сродством к холинергическим мускариновым, гистаминовым, альфа-1-адренергическим, опиоидным и бензодиазепиновым рецепторам, а также не подавляют активность моноаминоксидазы. За счет тройного действия венлафаксин потенцирует передачу нервного импульса от нейрона к нейрону и, благодаря дозозависимому эффекту на три нейромедиаторные системы, способен устранять симптомы депрессии любой степени тяжести. В дозировке 75-125 мг препарат действует преимущественно на серотониновую систему и позволяет корректировать легкие депрессивные расстройства, которые сопровождаются гипотимией, тревогой, обсессиями и компульсиями; в дозировке 125-225 мг венлафаксин действует и на норадреналиновую систему и купирует состояния с психомоторной заторможенностью и рассеянностью; в дозировке 225-375 мг препарат начинает действовать на дофаминовую систему и применяется для лечения психотической депрессии. В последнем случае лечение стоит проводить в условиях стационара. Наличие двух форм, таблеток (37.5 и 75 мг) и капсул пролонгированного действия (75 мг и 150 мг), позволяет титровать препарат согласно выбранной схеме лечения. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 75 мг в два приема в форме таблеток (по 37.5 мг 2 раза в день) или 1 капсула пролонгированного действия 75 мг (утром или вечером). Поддерживающее лечение может продолжаться более 6 месяцев. Прекращение приема препарата следует проводить постепенно (например, при курсе терапии в течение 6 недель и более период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 недель, в зависимости от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента).
В случае отсутствия эффекта монотерапии в течение периода, достаточного для развития специфического эффекта, т.е. 6-8 недель (а именно, эффекта от двух последовательных курсов монотерапии антидепрессантами с разным механизмом действия при условии их применения в адекватных терапевтических дозах, при этом установление эффективности при использовании трициклических антидепрессантов избавляет врача от необходимости выбора препаратов в группе СИОЗСН и СИОЗС, так как их механизм действия поглощается действием трициклических антидепрессантов, также тормозящих обратный захват моноаминов), невозможности применения высокоэффективных антидепрессантов из-за риска развития побочных эффектов и наличии сложных коморбидных тревожно-депрессивных расстройств (предполагают высокую вероятность наличия общих патогенетических звеньев) возможно назначение комбинированной антидепрессивной терапии. Следует помнить правила комбинированной терапии:
- Суммация: назначения препаратов, механизм действия которых не имеет общих точек формирования эффекта (тианептин, адеметионин или агомелатин в комбинации с другими антидепрессантами).
- Потенцирование: для усиления действия препаратов, значительно превосходящего суммирование их эффектов. В данном случае назначают средства, имеющие варианты взаимодействия на нейрохимическом уровне с усилением результирующих эффектов (например, накопление серотонина и катехоламинов, когда с ингибиторами обратного захвата совместно применяют ИМАО). Однако при этом следует иметь в виду, что эффекты одного из препаратов могут поглощаться действием более высокопотентного средства, результатом чего будет отсутствие потенцирования.
Коморбидное течение тревоги и депрессии указывает на вовлечение серотониновых рецепторов 5-НТ1А, которые являются важнейшим звеном патогенеза обоих состояний. В данном случае для купирования тревоги возможно назначение дополнительных препаратов (например, буспирон, который в составе комбинированной терапии оказывает мультитаргетное анксиолитическое и антидепрессивное действие посредством модуляции активности серотонинергической и дофаминергической систем).
