Продолжительность сна и периодов «включения» в дневное/ночное время у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих ропинирол пролонгированного действия

Результаты исследования, опубликованные в мае 2011 года в журнале Parkinson's Disease, показывают, что прием пролонгированного ропинирола в качестве дополнительной терапии помогает обеспечить суточный контроль симптомов у пациентов с прогрессирующей БП.




Результаты исследования, опубликованные в мае 2011 года в журнале Parkinson's Disease, показывают, что прием пролонгированного ропинирола в качестве дополнительной терапии помогает обеспечить суточный контроль симптомов у пациентов с прогрессирующей БП.

Авторы:

Heinz Reichmann,1,* James Cooper,2 Katie Rolfe,3 and Pablo Martinez-Martin4

(Хайнц Райхманн, Джеймс Купер, Кэти Рольфе, и Пабло Мартинес-Мартин)

Впервые опубликовано в мае 2011 года в журнале Parkinson's Disease. Оригинал статьи доступен по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3109339/

Аннотация

Пациенты, в течение долгого времени находящиеся на терапии по поводу болезни Паркинсона (БП), часто отмечают моторные флуктуации и нарушения ночного сна. В следующем ретроспективном анализе мы исследовали влияние ропинирола пролонгированного действия на сон, частоту ночных пробуждений и на длительность периодов «включения» («on») на протяжении суток. Пациенты с прогрессирующей БП, недостаточно контролируемой с помощью L-допы, были рандомизированы на две группы: на 24 недели первой группе был назначен дополнительный прием ропинирола пролонгированного действия (2–24 мг/день), второй группе – плацебо. С помощью дневника фиксировались периоды сна и бодрствования, и на фоне бодрствования – периоды «включения» и «выключения». На 24-ой неделе (для выбывших ранее пациентов использовалось последнее документированное значение, LOCF) анализ показал отсутствие существенной разницы в продолжительности ночного или дневного сна у двух групп. В то же время, в группе, принимавшей ропинирол пролонгированного действия, у пациентов, имеющих тенденцию к ночным пробуждениям, отмечалось значимое уменьшение количества эпизодов по сравнению с группой плацебо. У пациентов, получавших ропинирол пролонгированного действия, отмечалось и намного более значительное увеличение количества/процента времени в состоянии «on» или «on» без причиняющей неудобства дискинезии (включая ночное время и раннее утро) по сравнению с плацебо, как и более высокая вероятность пробуждения в состоянии «on». Однократный ежедневный дополнительный прием ропинирола пролонгированного действия может обеспечить суточный контроль симптомов у пациентов с прогрессирующей БП, плохо контролируемой с помощью L-допы.

1. Введение

Пациенты с болезнью Паркинсона (БП), находящиеся на длительной терапии, часто испытывают моторные флуктуации, из которых первым и наиболее частым осложнением является феномен истощения эффекта дозы. Это явление характеризуется нарушением моторного контроля между дозами, в результате чего некоторые симптомы, включая брадикинезию, ригидность и тремор, плохо поддаются контролю. Основной целью лечения прогрессирующей БП является уменьшение моторных флуктуаций и длительности периодов «выключения» или «включения» с серьезной дискинезией.

Пациенты с БП также часто страдают от ночных симптомов, как двигательных, так и недвигательных. Исследования населения показывают, что среди пациентов с БП нарушения сна наблюдаются в 60% случаев, тогда как у здоровой контрольной группы – только в 33%. [1, 2]. Среди причин нарушений сна можно выделить бессонницу, синдром беспокойных ног, моторные симптомы, боль, никтурию, недержание мочи и психоневрологические проблемы [3]. В анкетах, которые самостоятельно заполняли участники исследования, на бессонницу пожаловались 46% пациентов, синдром беспокойных ног отметили 42%, активность во время сна – 36%, интенсивные/яркие сны – 34%, дневную сонливость – 31% пациентов [4]. В результате нарушения сна качество жизни пациентов серьезно страдает [5, 6], но это часто упускается из виду в клинических условиях [7, 8].

Лечение агонистами дофамина может облегчить некоторые проблемы со сном при БП [9]. Однако считается, что эти препараты способствуют повышенной дневной сонливости и внезапному впадению в сон [10-12], а предварительные данные указывают, что они также являются причиной фрагментации сна или ночных пробуждений [13, 14]. Ранние утренние симптомы БП имеют тенденцию проявляться, если эффект предыдущей дозы дофаминергического препарата истощается.

Формула пролонгированного высвобождения агониста дофамина ропинирола обеспечивает пациентам непрерывную доставку действующего вещества и, соответственно, меньшие суточные колебания его содержания в плазме по сравнению с препаратом с немедленным высвобождением [15]. Ропинирол пролонгированного действия, который требуется принимать один раз в сутки, является эффективной вспомогательной терапией при БП. Было продемонстрировано, что препарат оказывает благотворное влияние на количество (и процент) времени бодрствования во «включенном» состоянии и времени бодрствования во «включенном» состоянии без выраженной дискинезии [16], а также на ночные симптомы (измерения проводились по шкале оценки сна при болезни Паркинсона [PDSS]). [16].

В предыдущем анализе данных из дневников, собранных во время EASE-PD Adjunct, за основу расчета общего количества периодов «включения» и «выключения» были приняты сутки. [16]. В текущем ретроспективном анализе дневниковых карт суточный период был разбит на более короткие отрезки для более внимательной оценки состояния пациентов в определенные периоды дня и ночи. Данная работа должна более детально показать влияние ропинирола пролонгированного действия на продолжительность сна и ночные пробуждения. Анализ позволит получить более четкое понимание пролонгированных суточных эффектов препарата путем изучения времени «включения» и «включения» без проблемной дискинезии в разные периоды дня и ночи, а также вероятности проснуться в состоянии «включения».

2. Методы

2.1. План исследования и пациенты

EASE-PD Adjunct (101468/169; NCT00381472) – это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое 24-х недельное многоцентровое исследование III фазы, которое было описано в других источниках [16].

В исследование были включены пациенты в возрасте от 30 лет с идиопатической БП (стадия II-IV по Хен и Яру), не оптимально контролируемой L-допой. На фоне приема стабильной дозы L-допы в течение, по меньшей мере, 4х недель симптомы контролировались недостаточно: ежесуточно период «выключения» во время бодрствования составлял не менее 3х часов.

Критериями исключения стали: инвалидизирующий вариант дискинезии, любое применение агонистов дофамина в течение 4х недель скрининга, значимые или декомпенсированные психиатрические, неврологические или другие медицинские расстройства, деменция, злоупотребление наркотиками или алкоголизм. Все пациенты предоставили подписанное информированное согласие, одобренное комитетом по этике или институциональным наблюдательным советом. Исследование проводилось в соответствии с правилами клинической практики, требованиями о соблюдении конфиденциальности пациентов и основополагающими принципами Хельсинкской декларации.

2.2. Лечение

Пациенты были рандомизированы 1:1 с использованием компьютеризованного алгоритма. В течение 24х недель первая группа получала в дополнение к основной терапии ропинирол пролонгированного действия, вторая группа, также в дополнение к L-допе – плацебо. В целях «заслепления» титрование осуществлялось с помощью пронумерованных дозировок исследуемого препарата. Обе группы получали одинаковую дозу. Таблетки ропинирола пролонгированного действия и плацебо были идентичны по внешнему виду и упаковке. Титрование и корректировка дозировок обоих препаратов, как и L-допы, проводились согласно указаниям лечащего врача.

Начальная доза исследуемого препарата составляла 2 мг/день. Далее доза титровалась до оптимальной терапевтической, вплоть до максимальной – 24 мг/день. По достижении дозы исследуемого препарата 8 мг/день, доза L-допы должна была соответственно уменьшаться, и также дальше, с каждым последующим увеличением дозы исследуемого препарата. Если контроль над симптомами был потерян, доза исследуемого препарата увеличивалась до следующего значения. Если улучшения не наступали после двух повышений дозы, дозу L-допы можно было также увеличить до (но не выше) базовой.

Прием селегилина, амантадина, антихолинергиков и ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы разрешался при условии стабильности дозы: как минимум, в течение 4х недель до скрининга и потом на протяжении самого исследования.

2.3. Методы оценки

Оценка пациентов проводилась в начале исследования и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 недели. В своих дневниковых картах (рис. 1) пациенты постоянно, на протяжении 24 часов с точностью до получаса, отмечали периоды сна и бодрствования, периоды «включения» и «выключения» (во время бодрствования), и эпизоды выраженной дискинезии в течение периодов «включения». Пациенты должны были заполнить два суточных дневника перед каждым визитом, предусмотренным исследованием. В течение 2 недель периода приема плацебо пациентов просили заполнить по две суточные дневниковые карты на каждой неделе в одни и те же 2 дня.

Чистый бланк дневника

Рисунок 1. Чистый бланк дневника.

Предыдущие анализы дневниковых карт исследовали суточный период в целом, в целях подсчета общего времени включения/выключения (использовалось среднее двух суточных дневников) [16]. В текущем ретроспективном анализе 24-часовой период был разбит на получасовые интервалы, сгруппированные по различным временным периодам: ночь (22:00 – 8:00), день (8:00 – 22:00), раннее утро (5:00 – 10:00), утро (8:00 – 13:00), после полудня (13:00 – 18:00) и вечер (18:00 до 22:00).

Записи в дневнике использовались для оценки в обеих группах продолжительности/процента сна, количества ночных пробуждений, периодов «выключения» и «включения», процента пациентов, просыпающихся во «включенном» состоянии, и времени, проведенного в состоянии «включения» без серьезной дискинезии,

2.4. Статистический анализ

2.4.1. Критерии оценки

Ретроспективному анализу подверглись изменения за время исследования следующих показателей: продолжительность сна днем, утром, после полудня, вечером и ночью; количество времени бодрствования в состоянии «включения» и «включения» без выраженной дискинезии в течение дня, утра, после полудня и вечером; процент времени бодрствования в состоянии «включения» и «включения» без выраженной дискинезии ночью и ранним утром.

Также на основании данных 24й недели исследования (LOCF) была ретроспективно оценена доля пациентов с уменьшением, по сравнению с исходным уровнем, количества пробуждений за ночь и доля пациентов, находящихся в состоянии «включения» при пробуждении по утрам (по данным обоих дневников).

2.4.2. Анализ

При обработке результатов считалось, что пациент проcнулся в состоянии «on», если это было верно для обоих дневниковых дней. В противном случае считалось, что пациент проснулся в состоянии «off». Такая установка стала причиной статистически низкой доли пациентов, просыпавшихся во «включенном» состоянии в начале исследования. Поэтому был также выполнен анализ чувствительности, согласно которому пациенты считались проснувшимися в состоянии «on», если это было верно для любого из дневниковых дней.

Ночное пробуждение было определено как период в течение ночи (с 10 вечера до 8 утра), когда пациенты отмечали свое состояние «включения» или «выключения» (один или несколько последовательных получасовых периодов бодрствования, независимо от состояния), предваряющее и завершающее зафиксированным периодом сна. Для оценки количества пробуждений за ночь использовалось максимальное количество пробуждений за два дневниковых дня при каждом визите, предусмотренном исследованием.

Анализ основывался на данных пациентов, включенных в исследование (всех, кто получил, по крайней мере, одну дозу изучаемого препарата, и кто прошел, по крайней мере, одну оценку эффективности после старта). Для изучения непрерывных конечных точек в качестве исходных параметров были приняты средние значения четырех зафиксированных пациентом суточных периодов между скринингом и началом исследования. Однако для оценки таких показателей, как частота утренних пробуждений в состоянии «on» и количество ночных пробуждений, в качестве базы использовались только две дневниковые карты за вторую неделю (то есть данные за неделю 0), чтобы методология согласовалась с таковой, используемой для данных, полученных непосредственно в ходе исследования. Все показатели в ходе основной работы рассчитывались с использованием среднего значения двух дневниковых дней, предшествующих очередному посещению.

Изменения параметров, от исходных до последних на 24й неделе (LOCF), были проанализированы на предмет различий между группами с использованием модели ковариантного анализа, адаптированной с учетом географии и исходных значений. Если модельные допущения, лежащие в основе параметрического анализа, не были соблюдены, то применялся непараметрический анализ (критерий Ван Элтерена), также с поправкой на страну. Географически скорректированная модель логистической регрессии была использована для анализа процента пациентов с уменьшением уровня количества пробуждений за ночь на 24й неделе (LOCF) по сравнению с исходным, и процента пациентов, «включенных» при утренних пробуждениях. Недостающие данные были восполнены внедрением последних задокументированных показателей.

3. Результаты

3.1. Пациенты

Изначальные параметры и характеристики представлены в Таблице 1. Данные дневниковых карт были недоступны для 26/391 пациентов на начальном этапе (11 – ропинирол пролонгированного действия, 15 – плацебо) и для 24/391 пациентов на 24й неделе (LOCF) (11 –ропинирол пролонгированного действия, 13 – плацебо). Таким образом, анализ включал 190 пациентов группы ропинирола пролонгированного действия и 175 пациентов группы плацебо.

Согласно более ранним публикациям [16], у 191/201 (95%) пациентов в группе ропинирола пролонгированного действия и у 174/190 (92%) пациентов в группе плацебо была уменьшена доза L-допы. Последующее восстановление дозы L-допы потребовалось у 14/191 (7%) и 49/174 (28%) пациентов соответственно. Снижение дозы L-допы в группе пролонгированного ропинирола было более существенным, чем в группе плацебо (изменение среднего ± стандартное отклонение по сравнению с исходным – 278 [193] мг/день по сравнению с – 164 [164] мг/день).

Демографические характеристики и данные исходного обследования (все включенные в исследование пациенты).

3.2. Продолжительность сна ночью и днем

В начале исследования средняя (± стандартное отклонение) продолжительность сна в течение ночи и дня была одинаковой для пациентов обеих групп (Таблица 1). На 24-й неделе (LOCF) средняя (± стандартное отклонение) продолжительность сна в ночное и дневное время составила 7,34 (1,47) и 0,9 (1,15) часа для пациентов в группе пролонгированного ропинирола и 7,22 (1,50) и 1,0 (1,24) часа в группе плацебо соответственно.

Продолжительность ночного сна увеличилась за время исследования в обеих группах. В группе ропинирола пролонгированного действия эта тенденция была несущественно выраженнее (скорректированная разность средних [AMTD], 0,16; 95% доверительный интервал [ДИ]: -0,09, 0,41; P = 0,2041). В обеих группах наблюдалось небольшое увеличение продолжительности дневного сна (приблизительно 6-7 минут), но между группами не было значительного различия (P = 0,4205; непараметрический критерий Ван Элтерена). Отмечались небольшие изменения продолжительности сна в отдельные периоды дня, также незначительно разнящиеся между группами.

3.3. Ночные пробуждения

Сравнение исходных данных и данных 24 недели (LOCF) показало, что лечение значительным образом не повлияло на показатель уменьшения количества ночных пробуждений (отношение шансов 1,43; 95% ДИ: 0,85, 2,39; P = 0,180). Однако в группе пролонгированного ропинирола большая доля пациентов отметила уменьшение числа эпизодов пробуждения (25%; 46/187), чем в группе плацебо (18%; 32/173). Этот относительно небольшой процент может объясняться значительным количеством пациентов в каждой группе, изначально не страдавших ночными пробуждениями (110/187 [59%] – пролонгированный ропинирол, 86/173 [50%] – плацебо). (Таблица 1).

Анализ, исключивший пациентов без ночных пробуждений, продемонстрировал более выраженный лечебный эффект, особенно в группе пролонгированного ропинирола: уменьшение количества ночных пробуждений за время исследования в этой группе составило 60% (46/77) против 37% (32/87) в группе плацебо. Различие статистически значимо (скорректированное [для страны] отношение шансов 2,46; 95% ДИ 1,29, 4,68; P = 0,0060).

3.4. Контроль двигательных симптомов

3.4.1. Продолжительность бодрствования в состоянии «on» ночью и ранним утром

На 24ой неделе исследования (LOCF) средняя (± стандартное отклонение) доля времени бодрствования в состоянии «включения» составила 57,0% (32,22) ночью и 64,5% (29,27) ранним утром для группы пролонгированного ропинирола и 43,6% (37,44) ночью и 53,7% (31,31) ранним утром для группы плацебо. У пациентов, получавших пролонгированный ропинирол, отмечалось статистически значимое большее увеличение процента времени бодрствования в состоянии «on» как ночью (AMTD 12,7%; 95% ДИ: 5,94, 19,41; P = 0,0002), так и ранним утром (AMTD 9,1%; 95% ДИ: 3,31, 14,84; P = 0,0021), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Рисунок 2).

Лечение ропиниролом на 24й неделе (LOCF) показало также статистически значимое преимущество в отношении процента времени бодрствования в состоянии «включения» без выраженной дискинезии ночью и ранним утром. У пациентов группы пролонгированного ропинирола период «включения» без проблемной дискинезии на фоне бодрствования был в среднем на 11% длиннее ночью (AMTD: 10,94; 95% ДИ: 4,21, 17,66; P = 0,0015) и на 8% — ранним утром (AMTD: 8,10; 95% ДИ: 2,28, 13,93; P = 0,0065), чем у пациентов группы плацебо.

Продолжительность сна и периодов «включения» в дневное и ночное время у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона, дополнительно получающих ропи

Рисунок 2. a Изменение (от исходных значений до показателей недели 24 LOCF) скорректированного среднего процента времени бодрствования в состоянии «on» ночью и ранним утром (пациенты, включенные в исследование).

3.4.2. Продолжительность бодрствования в состоянии «on» в дневное время

В начале исследования среднее (± стандартное отклонение) количество времени бодрствования в состоянии «включения» в дневное время (с 8:00 до 22:00) было одинаковым (приблизительно 8 часов) для пациентов, получавших пролонгированный ропинирол и плацебо (Таблица 1).

На 24 неделе исследования (LOCF) среднее (± стандартное отклонение) количество времени бодрствования в состоянии «включения» в дневное время, составило 9,4 (3,09) часа для пациентов, получавших пролонгированный ропинирол, и 7,9 (3,16) часа для пациентов, получавших плацебо.

В группе пролонгированного ропинирола за время исследования отмечалось более выраженное статистически значимое увеличение количества времени бодрствования в состоянии «включения» в дневное время по сравнению с группой плацебо (AMTD: 1,45; 95% ДИ: 0,88, 2,03; P <0,0001; Рисунок 3 (а)). Статистически значимое положительное влияние лечения ропиниролом пролонгированного действия на длительность «периода включения» прослеживалось и для каждого из отрезков дневного времени (Рис. 3(b)).

 

Продолжительность сна и периодов «включения» в дневное и ночное время у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона, дополнительно получающих ропи

 

Рисунок 3. a Изменение (от исходных значений) скорректированного среднего количества времени бодрствования в состоянии «on» а) днем (с 8:00 до 22:00), б) в различные отрезки дня (пациенты, включенные в исследование).

Анализ данных 24й недели (LOCF) показал статистически значимую эффективность приема ропинирола пролонгированного действия в отношении длительности периода «включения» без выраженной дискинезии в дневное время (AMTD: 1,29; 95% ДИ: 0,71, 1,87; P < 0,0001) и в каждый из его отрезков: утро (AMTD: 0,54; 95% ДИ: 0,29, 0,78; P < 0,0001), после полудня (AMTD: 0,40; 95% ДИ: 0,15, 0,64; P = 0,0016) и вечер (AMTD: 0,39; 95% ДИ: 0,17, 0,60; P = 0,0004).

3.4.3. Вероятность пробуждения в состоянии «on»

Несмотря на строгость определения состояния «включения» (пациент должен пробуждаться в состоянии «on» оба дневниковых дня), можно отметить, что более одной трети (37%; 70/190) пациентов, получающих пролонгированный ропинирол, проснулись во «включенном» состоянии на 24й неделе (LOCF), в то время как в группе плацебо – 26% (46/177). Для пациента, получавшего пролонгированный ропинирол, скорректированные (с учетом страны) шансы проснуться утром в состоянии «включения» были в 1,65 (95% ДИ: 1,05, 2,59) раз выше, чем для пациента, получавшего плацебо, и эта разница статистически значима (P = 0,029).

Анализ чувствительности с менее строгим определением («включен» при пробуждении в любой из дней) показал, что более высокий процент пациентов в обеих группах просыпался в состоянии «on» на последнюю неделю исследования (LOCF): 52% [98/190] в группе пролонгированного ропинирола и 36 % [63/177] в группе плацебо. Это подтверждает первоначальный анализ (скорректированные шансы на состояние «включения» при утреннем пробуждении, 1,94 [95% ДИ: 1,27, 2,96]; P = 0,002).

4. Дискуссия

Ропинирол пролонгированного действия является неэрголиновым агонистом D2/D3 дофаминовых рецепторов. Как было показано, препарат эффективен при БП не только в качестве монотерапии [17], но и в качестве дополнения к L-допе при прогрессирующей БП [16]. Пролонгированный ропинирол облегчает моторные симптомы и позволяет снизить дозу L-допы (приблизительно на 30% [16]), что также благотворно сказывается на уменьшении дискинезии, нередко проявляющейся при начале дополнительной терапии. Первоначальный анализ исследования EASE-PD Adjunct показал, что ежедневный однократный прием пролонгированного ропинирола в качестве дополнения к L-допе увеличивает период «включения» в течение суток у пациентов с прогрессирующей БП, а также уменьшает ночные симптомы (согласно шкале оценки сна при болезни Паркинсона, PDSS) [16].

Данные этого исследования также продемонстрировали, что преимущества дополнительной терапии очевидны уже через 2 недели после ее начала [18]. Ретроспективный анализ дневниковых карт исследования EASE-PD, о которых мы упоминали выше, показывает статистически значимое увеличение периодов «включения» в ночное время и во все отрезки дня у пациентов группы ропинирола пролонгированного действия по сравнению с группой плацебо, несмотря на прием препарата только раз в сутки. Улучшение показателя не связано с уменьшением общей продолжительности сна, которая оставалась одинаковой в обеих группах. Пациенты, получавшие пролонгированный ропинирол, с большей долей вероятности просыпались утром в состоянии «on» по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эти данные подтверждают, что прием ропинирола пролонгированного действия один раз в день способен облегчать симптоматику БП на протяжении суток.

Насколько нам известно, данный анализ является первым, в котором 24-часовой период действия дозы был разделен на небольшие отрезки для оценки длительности эффекта пролонгированного высвобождения агониста дофамина. Такая методика помогла определить, прослеживается ли терапевтический эффект препарата последовательно в разные периоды дня и ночи, а также позволила изучить количественные аспекты сна, не охваченные шкалой оценки сна при болезни Паркинсона, PDSS.

В отношении продолжительности ночного и дневного сна значимых изменений не произошло. В целом, продолжительность ночного и дневного сна немного увеличились за время исследования, но изменения были незначительными и одинаковыми для обеих групп. Данные этого исследования позволяют предположить, что пролонгированный ропинирол не вызывает ни существенного сокращения ночного сна, ни увеличения продолжительности дневного сна у пациентов с прогрессирующей БП. Последний факт согласуется с ранее отмеченными незначительными различиями в изменениях показателей шкалы сонливости Эпворта в этом исследовании [16].

В группе плацебо у 18% пациентов наблюдалось снижение числа ночных пробуждений по сравнению с исходными данными. В группе пролонгированного ропинирола этот показатель составил 25%. Отсутствие статистической значимости изменений вероятно связано с изначально высокой долей пациентов в обеих группах (59% в группе пролонгированного ропинирола, 50% — в группе плацебо), не страдавших ночными пробуждениями. Соответственно, терапия не могла привести к снижению отсутствующего показателя. Это предположение подтверждается результатами дальнейшего анализа, который исключил пациентов, изначально не отмечавших ночных пробуждений. Пересчет показал, что снижение числа пробуждений от исходного уровня наблюдалось у значительно более высокой доли пациентов в группе пролонгированного ропинирола (60%), чем в группе плацебо (37%).

В течение 24 недель пациенты из группы пролонгированного ропинирола получали на 1,5 часа больше времени бодрствования в состоянии «on» в течение дня (с 8 утра до 10 вечера), чем пациенты из группы плацебо. Наиболее ярко положительный эффект пролонгированного ропинирола наблюдался утром, он сохранялся также на протяжении дня и вечера. Результаты анализа времени бодрствования в состоянии «включения» без проблемной дискинезии оказались благоприятными и для ночного, и для дневного времени, что согласуется с итогами оценки цельных суточных периодов [16].

Как отмечалось в основном анализе, пролонгированный ропинирол хорошо переносился пациентами в исследуемых группах. Зафиксированные же побочные эффекты были типичными для агонистов дофамина [16]. При назначении препаратов этой группы, включая ропинирол пролонгированного действия, важно помнить о побочных эффектах, включая расстройства привычек и влечений, эпизоды внезапного наступления сна [19], и принимать их во внимание наряду с потенциальным положительным воздействием.

Дневниковые карточки, которые заполняются самим пациентом, являются важным инструментом в клинических исследованиях [20], поскольку они точно отражают состояние пациента в определенный период времени и являются источником разнообразной информации в простой форме. Однако собранные данные имеют некоторые ограничения в своем применении. Ответы являются субъективными, и их достоверность зависит от точности заполнения дневников, которая, в свою очередь, зависит от психического статуса пациента. Например, ослабление памяти со временем может негативно повлиять на способность пациентов своевременно заполнять дневниковые карты. Без указания времени заполнения дневника показатель не может быть принят во внимание.

Другое потенциальная проблема заключается в том, что из-за структуры дневника данные собираются с 30-минутным интервалом. Таким образом, результаты могут быть нечувствительными к точному времени тех или иных событий. Например, четко ограниченные периоды времени не всегда подходят для отметок о засыпании и пробуждении, недостаточно точно отражая характер сна каждого отдельного пациента. Наименее чувствительным в таком случае будет измерение количества ночных пробуждений. Полисомнография, актиграфия или даже субъективные отчеты, скорее всего, выявили бы гораздо больше пробуждений, чем было зафиксировано при помощи метода дневниковых карт. Насколько нам известно, такие исследования с ропиниролом пролонгированного действия в больших масштабах не проводились, хотя некоторые результаты небольшого открытого исследования на подгруппе пациентов были опубликованы [21].

Кроме того, сами по себе дневниковые дни, необходимость заполнять дневниковую карточку точно и своевременно, могут являться причиной дополнительного беспокойства пациентов, что изменит привычный паттерн и исказит результаты.

Наконец, следует признать, что представленный здесь анализ были выполнен ретроспективно, поэтому при интерпретации результатов следует проявлять осторожность. Несмотря на методологические различия, результаты этого ретроспективного анализа соответствуют результатам основного анализа исследования [16].

5. Вывод

Несмотря на ретроспективность, этот новый анализ данных, полученных из дневниковых карт, доказывает предыдущий вывод: прием пролонгированного ропинирола один раз в день в качестве дополнительной терапии может помочь обеспечить суточный контроль симптомов у пациентов с прогрессирующей БП, не оптимально контролируемой L-допой. Эффективность препарата проявляется в течение дня, ночи и сразу после пробуждения. Выборка пациентов, включенных в это контролируемое исследование, представляется репрезентативной для пациентов с БП поздней стадии, наблюдаемых в повседневной практике, а потому результаты могут считаться релевантными и применимыми к реальным случаям.

Благодарности и авторы

Это исследование было поддержано GlaxoSmithKline (GSK) R&D и SkyePharma. Авторы хотели бы поблагодарить Кирсти Райнер (Kirsty Rayner, GSK) за статистический обзор.

Х. Райхманн (H. Reichmann) работал в консультативных советах, читал лекции и получал исследовательские гранты от Bayer Health Care, Boehringer-Ingelheim, Cephalon, Desitin, GSK, Merck-Serono, Novartis, Orion, Pfizer, Solvay, TEVA/Lundbeck, UCB Schwarz Pharma и Valeant.

П. Мартинес-Мартин (P. Martinez-Martin) выступал в качестве независимого научного консультанта в Novartis Pharmaceutical Spain, UCB и GSK, а также был спикером на спонсируемых мероприятиях Newron, Boehringer-Ingelheim, Novartis, GSK, UCB, Solvay и Cephalon. Он получил научную поддержку от Фонда Майкла Джей Фокса (США), Института Здоровья Карлоса III и CIBERNED (Испания).

Дж. Купер (J. Cooper) и К. Рольфе (K. Rolfe) являются сотрудниками и акционерами GSK.

Редакторская поддержка в виде написания набросков и первоначального черновика рукописи, составления таблиц и рисунков, сопоставления комментариев авторов была оказана доктором философии Джоанной Райт (Joanna Wright, DPhil), (Caudex Medical, Оксфорд, Великобритания), финансируемой GSK.

Список литературы

  1. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson’s disease: a community-based study. Movement Disorders. 1999;14(6):922–927. [PubMed] [Google Scholar]
  2. Karlsen K, Larsen JP, Tandberg E, Jørgensen K. Fatigue in patients with Parkinson’s disease. Movement Disorders. 1999;14(2):237–241. [PubMed] [Google Scholar]
  3. Chaudhuri KR. The basis for day and night-time control of symptoms of Parkinson’s disease. European Journal of Neurology. 2002;9(supplement 3):40–43. [PubMed] [Google Scholar]
  4. Martinez-Martin P, Schapira AHV, Stocchi F, et al. Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson’s disease in an international setting; study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients. Movement Disorders.2007;22(11):1623–1629. [PubMed] [Google Scholar]
  5. Damiano AM, Snyder C, Strausser B, Willian MK. A review of health-related quality-of-life concepts and measures for Parkinson’s disease. Quality of Life Research. 1999;8(3):235–243. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Karlsen KH, Tandberg E, Arsland D, Larsen JP. Health related quality of life in Parkinson’s disease: a prospective longitudinal study. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2000;69(5):584–589.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, Weiner WJ. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2002;8(3):193–197. [PubMed][Google Scholar]
  8. Chaudhuri KR, Yates L, Martinez-Martin P. The non-motor symptom complex of Parkinson’s disease: a comprehensive assessment is essential. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2005;5(4):275–283.[PubMed] [Google Scholar]
  9. Chaudhuri KR, Logishetty K. Dopamine receptor agonists and sleep disturbances in Parkinson's disease.Parkinsonism & Related Disorders. 2009;15(supplement 4):S101–S104. [PubMed] [Google Scholar]
  10. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, Gordon MF, Fahn S. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology. 1999;52(9):1908–1910. [PubMed] [Google Scholar]
  11. Dhawan V, Healy DG, Pal S, Chaudhuri KR. Sleep-related problems of Parkinson’s disease. Age and Ageing. 2006;35(3):220–228. [PubMed] [Google Scholar]
  12. Gjerstad MD, Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: is it the drugs or the disease? Neurology. 2006;67(5):853–858. [PubMed] [Google Scholar]
  13. Comella CL, Morrissey M, Janko K. Nocturnal activity with nighttime pergolide in Parkinson disease: a controlled study using actigraphy. Neurology. 2005;64(8):1450–1451. [PubMed] [Google Scholar]
  14. Högl B, Rothdach A, Wetter TC, Trenkwalder C. The effect of cabergoline on sleep, periodic leg movements in sleep, and early morning motor function in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychopharmacology.2003;28(10):1866–1870. [PubMed] [Google Scholar]
  15. Tompson DJ, Vearer D. Steady-state pharmacokinetic properties of a 24-hour prolonged-release formulation of ropinirole: results of two randomized studies in patients with Parkinson’s disease. Clinical Therapeutics.2007;29(12):2654–2666. [PubMed] [Google Scholar]
  16. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, et al. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology. 2007;68(14):1108–1115. [PubMed] [Google Scholar]
  17. Stocchi F, Hersh BP, Scott BL, et al. Ropinirole 24-hour prolonged release and ropinirole immediate release in early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, non-inferiority crossover study. Current Medical Research and Opinion. 2008;24(10):2883–2895. [PubMed] [Google Scholar]
  18. Hersh BP, Earl NL, Hauser RA, Stacy M. Early treatment benefits of ropinirole prolonged release in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations. Movement Disorders. 2010;25(7):927–931. [PubMed][Google Scholar]
  19. GlaxoSmithKline. Ropinirole XL prolonged-release tablets summary of product characteristics. February 2011, http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/20813/SPC/Requip+XL+prolonged-release+tablets/
  20. Reimer J, Grabowski M, Lindvall O, Hagell P. Use and interpretation of on/off diaries in Parkinson’s disease.Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2004;75(3):396–400. [PMC free article] [PubMed][Google Scholar]
  21. Dušek P, Bušková J, Ruzicka E, et al. Effects of ropinirole prolonged-release on sleep disturbances and daytime sleepiness in Parkinson disease. Clinical Neuropharmacology. 2010;33(4):186–190. [PubMed][Google Scholar]