Лишний вес и неалкогольная жировая болезнь печени: патогенетическая взаимосвязь и возможности терапии

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание, основным признаком которого является накопление жира в гепатоцитах, не связанное со злоупотреблением алкоголем, — является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире, затрагивая около 25% населения [1, 2]. В Российской Федерации, по данным исследований DIREG 1 и DIREG 2, частота выявления НАЖБП с 2007 г. по 2014 г. возросла более чем на 10%(с 27% до 37,1%), в результате чего она заняла первое место среди заболеваний печени (71,6%) [3].

НАЖБП представляет собой комплекс патологических изменений от стеатоза до прогрессирующего воспаления — неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), с возможным формированием в исходе цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [4, 5]. Многочисленные исследования демонстрируют, что рост заболеваемости НАЖБП происходит параллельно с увеличением распространенности ожирения и с нарастанием его тяжести [2, 6, 7], и индекс массы тела (ИМТ) является независимым предиктором развития жировой инфильтрации печени [8, 9]. Так, ИМТ выше 30 кг/м2 в 95-100% сопровождается развитием стеатоза печени и в 20-47% — неалкогольного стеатогепатита [10-12]. Высокая частота развития НАЖБП при ожирении обусловлена единым патогенезом обоих заболеваний, главную роль в котором играет инсулинорезистентность (ИР) [13]. Именно ИР, наряду с такими факторами как гипертриглицеридемия и висцеральное ожирение, способствует развитию стеатоза печени и его прогрессированию в стеатогепатит с последующим развитием фиброза, а затем и цирроза печени [5, 14].

В последние годы пристальное внимание уделяется изучению вклада неалкогольной жировой болезни печени в развитие кардиометаболических заболеваний при ожирении. Несмотря на то, что НАЖБП ассоциируется с увеличением печеночной смертности, основной причиной смерти этих больных, как и пациентов с ожирением, являются сердечно-сосудистые заболевания, что необходимо учитывать при планировании профилактических и лечебных мероприятий [13, 15, 16]. На сегодняшний день не существует стандартного метода лечения НАЖБП, основанного на доказательной базе, поэтому современная тактика ведения таких пациентов предусматривает комплексное воздействие на все факторы риска развития метаболических, кардиоваскулярных и печеночных осложнений данного заболевания, и терапия ожирения является первым и важнейшим ее этапом [13, 17, 18].

НАЖБП: эпидемиология и ассоциированные риски

Более 40 лет назад Ludwig J. (1980) описал заболевание, сходное с алкогольным стеатогепатитом, у пациентов, не употребляющих алкоголь, и назвал его неалкогольным стеатогепатитом [11]. В наши дни неалкогольная жировая болезнь печени приобрела масштаб эпидемии, сопоставимой по масштабу с «эпидемиями» ожирения или сахарного диабета 2 типа (СД2) [19].

Согласно популяционным исследованиям, стеатоз печени имеется у 20-35% населения, НАСГ – у 3%, и у каждого третьего из последних патологический процесс прогрессирует до стадии цирроза [20]. По данным клинико-эпидемиологического исследования, проведенного в РФ и охватившего более 30 тыс человек [3, 21], НАЖБП диагностируется у 27% обследованных: стеатоз имели 80,3%, НАСГ — 16,8%, цирроз — 2,9%. При ожирении распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и колеблется от 75 до 100% (при морбидном ожирении). При этом НАСГ определяется у 18,5-26% пациентов, цирроз печени у 9-10% [22]. Ведущими факторами риска НАЖБП у населения России оказались метаболический синдром, частота которого у пациентов с НАЖБП составила 31,8% против 5,8% у лиц без НАЖБП, а также его компоненты: абдоминальное ожирение (56,2% против 28,4%), гипертриглицеридемия (47% против 11,5%), гипергликемия (20,7% против 3,8%), СД2 (23,1% против 3,7%) и артериальная гипертония (б9,9% против 31,4%) [23].

У большинства больных НАЖБП представлена в форме относительно доброкачественного стеатоза или неалкогольной жировой дистрофии печени, но в ряде случаев заболевание может прогрессировать до более агрессивно протекающего НАСГ с исходом в цирроз печени и/или гепатоцеллюлярную карциному [13]. Так, при естественном течении патологического процесса через 8–13 лет у 12–40% пациентов с НАЖДП возникает НАСГ, у 15% больных НАСГ развиваются цирроз печени и печеночная недостаточность, а у 7% больных циррозом печени в течение 10 лет – гепатоцеллюлярная карцинома [24].

По данным Всемирной гастроэнтерологической организации, у пациентов с НАЖБП и ожирением показатели смертности намного выше, чем в общей популяции, в первую очередь из-за сердечно-сосудистых осложнений, а также цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [25]. Печеночный стеатоз связан с кардиоваскулярными заболеваниями и изменениями, включая увеличение толщины комплекса интима-медиа, нарушенную вазодилатацию, опосредованную током крови, увеличение жесткости артериальной стенки, увеличение кальцификации коронарных артерий [26]. Наиболее частыми причинами смерти на фоне НАЖБП являются сердечно-сосудистые заболевания (смертность от 13 до 30%), онкологические заболевания (смертность от 6 до 28%) и смерть, связанная с заболеваниями печени (от 2,8 до 19%) [27].

Патогенетическая общность ожирения и НАЖБП

Патогенез прогрессирования заболевания от стеатоза до фиброза и цирроза был изначально представлен в виде теории «двух ударов» [28]. «Первым ударом» является накопление триглицеридов в печени, или стеатоз, который делает печень восприимчивой ко «второму удару», представляющему собой комбинированное воздействие провоспалительных цитокинов, митохондриальной дисфункции и оксидативного стресса. Сейчас теория модифицирована в теорию «множественных ударов», первым из которых является инсулинорезистентность [26, 29]. Более того, сегодня ИР рассматривается как самостоятельный фактор, который способен определить развитие и прогрессирование НАЖБП [20].

Гиперинсулинемия, вызванная ИР, приводит к избыточному липогенезу de novo в печени и нарушенному ингибированию липолиза в жировой ткани, что влечет за собой избыточное поступление свободных жирных кислот из жировой ткани в печень. Накопление в печени жирных кислот делает ее более восприимчивой к действию последующих «ударов», приводящих к печеночному повреждению и прогрессированию до стадии НАСГ. К этим «ударам» относятся оксидативное повреждение, апоптоз гепатоцитов, активация профиброгенных факторов, дисрегуляция адипокинов и активация стеллатных клеток [26, 29].

• При ожирении адипоцитокины и медиаторы воспаления, секретируемые жировой тканью (лептин, фактор некроза опухолей альфа, адипонектин, интерлейкины-6, -8 и др.), могут способствовать развитию ИР, а также оказывать самостоятельное влияние на процессы ангиогенеза и атерогенеза [20]. Многочисленные исследования свидетельствуют о протективной роли адипонектина в отношении развития стеатоза, стеатогепатита и их прогрессирования, но у пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени [5, 20].
• В прогрессировании НАЖБП и развитии фиброза печени участвуют различные факторы роста, стимулирующие хроническое воспаление и фиброгенез путем усиления образования коллагена и соединительной ткани в печени, такие как трансформирующий фактор роста-в (TGF-P), инсулиноподобный фактор роста (ЮБ-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) [20].
• Индукция оксидативного стресса, чья роль в патогенезе НАЖБП уже не вызывает сомнений, по всей вероятности связана с уменьшением продукции оксида азота эндотелием в результате нарушения чувствительности к инсулину в эндотелиоцитах, что сопровождается дефицитом его антиатерогенных, противовоспалительных и антиапоптотических эффектов [13, 30].

Между прогрессией ожирения и НАЖБП существует двусторонняя связь – висцеральное ожирение приводит к нарушению баланса адипоцитокинов, а гепатоциты в ответ на избыточное поступление СЖК продуцируют гепатокины, которые также участвуют в патогенезе НАЖБП. В частности, гепатокин фетуин-А значимо усиливает воспаление печеночной ткани и ИР, ингибируя тирозинкиназу рецептора инсулина как в печени, так и в скелетных мышцах [13, 31].

Стоит также отметить, что экспериментальные исследования продемонстрировали роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме глюкозы, липидов, воспалении и развитии фиброза (напр.: MiRNA-10b, PNPLA3, ENPP1/PC-1) в повышении риска развития НАЖБП независимо от наличия ожирения и СД2 [5, 20]. Кроме того, в последние годы активно обсуждается вклад в развитие НАСГ микробиоты пищеварительного тракта [20, 32]. Дисбаланс нормальной и патогенной микрофлоры в тонкой кишке может привести к развитию синдрома избыточного бактериального роста и эндотоксемии. Высокие концентрации эндотоксинов способствуют нарушению проницаемости кишечного барьера, повышенной продукции этанола и развитию оксидативного стресса в печени — ключевого механизма неалкогольного стеатогепатита [20].

Таким образом, патогенез НАЖБП включает большое количество патогенетических механизмов, ассоциированных с абдоминальным ожирением и ИР: оксидативный стресс, эндотелиальную дисфункцию, хроническое сосудистое воспаление и изменение секреции адипоцитокинов, и именно эти нарушения являются основными точками приложения патогенетической терапии НАЖБП [13, 20].

Диагностика НАЖБП и ее проблематика

С учетом высочайшей частоты НАЖБП у пациентов с ожирением, скрининг НАЖБП в этой группе должен быть обязательным компонентом обследования, а ее выявление и ранняя коррекция имеют важное прогностическое значение [13]. В частности, было показано, что сочетание избыточного веса и других компонентов метаболического синдрома со стеатозом печени является сильным предиктором развития НАСГ и коррелирует с повышенным риском развития фиброза печени [33].

НАЖБП, как правило, характеризуется бессимптомным течением и нередко заболевание выявляется случайно. В большинстве случаев (48—100%) жалобы у пациентов или отсутствуют, или носят неспецифический характер (слабость, утомляемость, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области) [20]. На стадии цирроза печени появляются признаки, свидетельствующие о развитии печеночной недостаточности и портальной гипертензии, однако чаще всего симптомы НАЖБП не коррелируют с ее клиническими формами [4].

Возможности клинической диагностики малоперспективны, так как нормальные показатели трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных и фиброзных изменений в печени [13, 20]. По данным исследований, повышение уровней АЛТ, АСТ отмечается лишь у 20% пациентов со стеатозом печени и 70% — с НАСГ. У абсолютного большинства больных с НАЖБП выявляются различные метаболические нарушения, такие как дислипидемия, гипертриглицеридемия, нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, которые, однако, не дают представления о текущем состоянии печени [20].

Визуальные методы диагностики НАЖБП (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография печени) обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза печени, однако ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности [20]. «Золотым стандартом» диагностики НАЖБП является пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать НАЖБП и ее стадию, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза и прогнозировать течение заболевания [13, 18, 20]. По данным исследований, практическая значимость диагностики до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50% [20]. Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений и проводится в амбулаторных условиях. Биопсия проводится при необходимости уточнения диагноза НАЖБП в неясных случаях, пациентам с повышенный риском трансформации стеатоза в НАСГ и прогрессирующий фиброз печени, а также при стойком повышении уровней печеночных трансаминаз [4, 33].

Общие принципы терапии НАЖБП

В настоящее время, несмотря на прогресс, достигнутый в понимании патогенеза, клинического течения и прогноза НАЖБП, лекарств, способных вылечить НАЖБП, по-прежнему не существует [18]. Тем не менее, неалкогольная жировая болезнь печени является потенциально обратимым состоянием, и в ряде случаев воздействие на различные звенья патогенеза этого заболевания позволяет добиться стабилизации процесса [34].

Терапия НАЖБП должна быть направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных кардиометаболических нарушений. Основными задачами лечения пациентов с НАЖБП являются: уменьшение выраженности стеатоза и активности НАСГ, предотвращение прогрессирования заболевания до стадии цирроза и печеночно-клеточной недостаточности, коррекция нарушений липидного и углеводного обменов [20, 35]. Поэтому сегодня спектр средств, рекомендуемых для комплексного лечения НАЖБП включает препараты для снижения веса, инсулиносенситайзеры, гиполипидемические и антиоксидантные средства, а также гепатопротекторы, обладающие противовоспалительным, антиапоптотическим и антифибротическим эффектами (эссенциальные фосфолипиды, бетаин, витамин Е, урсодезоксихолевая кислота) [18, 20].

Согласно рекомендациям NICE (Национальный институт здоровья и оказания помощи, Великобритания), факторами риска, которые имеют наибольшее прогнозирующее значение для НАЖБП и, соответственно, должны стать приоритетными целями терапии, являются ИМТ ≥ 30 кг/м², окружность талии ≥ 102 cм для мужчин, ≥ 88 cм для женщин, уровень триглицеридов (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (< 1,0 ммоль/л у мужчин, < 1,3 ммоль/л у женщин), наличие СД2 и МС [33]. Таким образом, модификация образа жизни и снижение веса, способные оказать влияние практически на все перечисленные факторы, закономерно представляются основным и главным этапом лечения пациентов с НАЖБП [18, 33, 36].

Снижение массы тела как основной компонент комбинированной терапии НАЖБП

Согласно действующим отечественным рекомендациям по ведению НАЖБП, снижение массы тела – одна из наиболее эффективных стратегий лечения данного заболевания [18]. Снижение массы, каким бы путем оно не было достигнуто, ассоциировано с уменьшением уровней трансаминаз, степени воспаления, стеатоза и фиброза печени [18]. Согласно данным Американской ассоциации гастроэнтерологов, снижение массы тела даже на 3-5% приводит к улучшению показателей НАСГ (снижение уровня АЛТ, АСТ и улучшение гистологии печени), а на 10% — к уменьшению выраженности некро-воспалительной активности в печени [37]. При уменьшении массы тела на 10 кг также отмечаются снижение общей смертности на 20%, снижение систолического и диастолического артериального давления на 10 мм рт. ст., снижение гипергликемии натощак у 50% больных, увеличение ЛПВП на 8%, снижение ТГ на 30% [38, 39]. Немаловажно, что, согласно результатам систематического обзора 76 исследований (6742 участника), снижение массы тела в среднем на 1,1 кг в месяц оказывает большой вклад в снижение уровня провоспалительных цитокинов [40, 41].

Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30% от суточной калорийности, гипокалорийное на этапе снижения веса и эукалорийное на этапе его поддержания [20]. Увеличение физической активности в виде ежедневных умеренных аэробных физических нагрузок (например, ходьба 30—40 мин в день), при сочетании с рациональным питанием, значимо улучшает уровни биохимических показателей и гистологическое состояние печени при НАЖБП [20].

Важно отметить, что при НАЖБП необходимо снижать вес постепенно, так как уменьшение массы тела на 0,5-1 кг в неделю сопровождается положительной динамикой метаболических показателей и морфологической картины печени, тогда как быстрое снижение массы тела может привести к неблагоприятным гистологическим изменениям [33, 35].

Модификация образа жизни, однако, редко позволяет достичь хороших устойчивых результатов, в частности, по причине наличия у пациентов с ожирением различных нарушений пищевого поведения и низкой приверженности немедикаментозной терапии. Длительного эффекта без фармакотерапии достигают только 4-5% пациентов [42]. При неэффективности консервативных методов лечения ожирения возможно использование фармакологических препаратов, при отсутствии противопоказаний [18]. К примеру, данные выполненных исследований свидетельствуют о высокой эффективности применения сибутрамина у пациентов с ожирением и НАЖБП: отмечается значимое снижение массы тела, активности АЛТ и АСТ и уменьшение стеатоза печени по данным УЗИ [20].

Перспективы применения сибутрамина у пациентов с ожирением и НАЖБП

Сибутрамин – препарат для снижения веса с более чем 20-летним опытом применения [40]. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина, оказывает комплексное воздействие: с одной стороны, усиливает и пролонгирует чувство насыщения, способствуя нормализации пищевого поведения [43, 44], а с другой, – усиливает термогенез, увеличивая энергозатраты организма [45, 46]. Одним из преимуществ сибутрамина является увеличение приверженности пациентов немедикаментозным мерам по модификации образа жизни, поскольку даже после завершения курса 90% пациентов продолжают придерживаться сформированного пищевого поведения [47]. Препарат обладает огромной доказательной базой, подтвердившей не только его эффективность в отношении снижения веса [40, 48], но и положительное влияние на маркеры воспаления и основные адипокины, участвующие в реакциях воспаления. Метаанализ, объединивший 7 рандомизированных исследований, показал, что применение сибутрамина сопровождается отчетливым снижением уровня С-реактивного белка и лептина, повышением содержания адипонектина [49]. Были проведены и работы, проанализировавшие перспективы применения сибутрамина у пациентов с ожирением и НАЖБП. Так, исследование T. Sabuncu и соавт. [37] продемонстрировало, что в результате шестимесячной терапии сибутрамином в сочетании с низкокалорийной диетой среднее снижение массы тела составило 10,2%, снижение инсулинорезистентности – 47%, АСТ – 41%, АЛТ – 59%, ГГТ – 27%. У 84% пациентов, по данным УЗИ, уменьшились проявления стеатоза.

Редуксин® – отечественный препарат, в состав которого наряду с сибутрамином входит микрокристаллическая целлюлоза. Эффективность Редуксина® в отношении лечения ожирения была продемонстрирована в масштабных наблюдательных программах «Весна», «ПримаВера», «Аврора», охвативших около 140 тысяч пациентов [50-52]. Программа «ПримаВера» – самая крупномасштабная в России и мире наблюдательная программа по применению Редуксина®, объединившая почти 100 тыс. участников, включая 862 пациента с НАЖБП [50], показала, что 3 месяца терапии Редуксином® позволяют снять диагноз ожирение у 25% пациентов, а 12 месяцев – почти у 50%. Немаловажно, что снижение веса на фоне применения Редуксина® происходило во многом за счет абдоминального жира, о чем свидетельствует динамика показателей окружности талии (ОТ): за 3, 6, 12 ОТ снизился на 6,3, 10,6 и 16 см соответственно. Способность сибутрамина уменьшать висцеро-абдоминальные отложения жира была продемонстрирована и в других работах [43, 53, 54], в частности, с помощью магнитно-резонансной томографии [55].

Снижение веса при использовании Редуксина® сопровождается нормализацией не только ИМТ и ОТ, но и других факторов риска развития и прогрессирования НАЖБП. Так, назначение Редуксина® обеспечивает положительное влияние на основные параметры гликемического контроля и липидного обмена: показатели гликемии натощак снизились на 7%, уровни ТГ и липопротеидов низкой плотности – на 14%, общего холестерина – на 13%; уровень липопротеидов высокой плотности возрос на 14% [50, 56]. Терапия Редуксином® также сопровождается снижением уровня иммунореактивного инсулина, как базального, так и стимулированного при стандартной нагрузке глюкозой, и улучшением чувствительности к инсулину [42]. У пациентов уменьшились проявления стеатоза печени по данным УЗИ [20, 38]. На фоне эффективного снижения массы тела у пациентов, принимающих Редуксин® также отмечалось значимое уменьшение уровня лептина, выраженное повышение уровня адипонектина, положительная динамика биохимических маркеров неинфекционного воспаления и оксидативного стресса, что свидетельствует об улучшении кардиометаболического прогноза у этих пациентов [57].

Заключение

Неалкогольная жировая болезнь на сегодняшний день занимает первое место среди заболеваний печени. Патогенез НАЖБП тесно связан с ожирением, и общие патогенетические механизмы развития этих заболеваний включают инсулинорезистентность, оксидативный стресс, эндотелиальную дисфункцию, хроническое сосудистое воспаление и изменение секреции адипоцитокинов. На данный момент терапия ожирения представляется одним из наиболее перспективных методов профилактики прогрессирования НАЖБП и развития его печеночных и кардиометаболических осложнений. Редуксин®, в рамках крупномасштабных исследований, показал свою эффективность в отношении снижения ИМТ, объема висцерального жира, коррекции липидного и углеводного профиля, воздействия на показатели оксидативного стресса и секреции адипокинов, — то есть, основных ключевых факторов развития НАЖБП.

Литература:

1. Farrell G.C., Wong V.W., Chitturi S. NAFLD in Asia-as common and important as in the West // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013. Vol. 10 (5). P. 307–318.
2. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016.Vol. 64 (1). P. 73–84.
3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DI-REG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. № 6. С. 31–44 [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maev I.V. i dr. Rasprostranennost’ nealkogol’noj zhirovoj bolezni pecheni u pacientov ambulatorno-poliklinicheskoj praktiki v Rossijskoj Federacii: rezul’taty issledovanija DI-REG 2 // Rossijskij Zhurnal Gastrojenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2015. № 6. S. 31–44 (in Russian)].
4. Буеверов А.О. Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей. — М.: «МИА»; 2013. [Bueverov AO. Khronicheskie zabo-levaniya pecheni. Kratkoe rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachey. Moscow: «MIA»; 2013. (In Russ).]
5. Dowman JK, Tomlinson J, Newsome P. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Qjm. 2010;103(2):71-83.
6. Loomba R., Sanyal A.J. The global NAFLD epidemic // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013. Vol. 10 (11). P. 686–690.
7. Caballería L.l., Auladell A.M., Torán P. et al. Prevalence and factors associated with the presence of non alcoholic fatty liver disease in an apparently healthy adult population in primary care units // BMC Gastroenterology. 2007. Vol. 7. P. 41.
8. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129(1):113-21.
9. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346(16):1221-31.
10. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol. 1989;20(6):594-8.
11. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55(7):434-8.
12. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990;11(1):74-80.
13. Бабенко А.Ю., Лаевская М.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени – взаимосвязи с метаболическим синдромом. РМЖ. 2018;1(I):34-40.
14. Musso G, Gambino R, Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obesity Reviews. 2010;11(6):430-45.
15. Dunn W., Xu R., Winard D.L. et al. Suspected nonalcoholic fatty liver diseases and mortality risk in a population-based cohort study // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103 (9). P. 2263–2271.
16. Adams L.A., Harmsen S., St Sauver J.L. et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: A community-based cohort study // Am J Gastroenterol. 2010. Vol. 105 (7). P. 1567–1573.
17. Dietrich P., Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014. Vol. 28 (4). P. 637–653.
18. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104-140. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140
19. Sanyal AJ. NASH: A global health problem. Hepatol Res. 2011;41(7):670-674. https://doi.org/10.1111/j.1872-034X.2011.00824.x
20. Комшилова К.А., Трошина Е.А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция // Ожирение и метаболизм. 2015. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozhirenie-i-nealkogolnaya-zhirovaya-bolezn-pecheni-metabolicheskie-riski-i-ih-korrektsiya (дата обращения: 13.11.2023).
21. Елисеева Л.Н., Буданова Т.М., Долганова Т.Ю., Бочарникова М.И. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике. Российские медицинские вести. 2009; XIV: 1: 31-36. / Eliseeva L.N., Budanova T.M., Dolga-nova T.Ju., Bocharnikova M.I. Osobennosti vyjavlenija nealko-gol'noj zhirovojbolezni pecheni v klinicheskoj praktike. Rossijskie medicinskie vesti. 2009; XIV: 1: 31-36. [in Russian]
22. Драпкина О, Смирин В, Ивашкин В. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2010;(3):2-4.
23. Маев ИВ, Цуканов ВВ, Лукичева ЭВ, Самсонов АА, Васютин АВ, Никушкина ИН. Распространенность, патогенез и принципы лечения неалкогольной жировой болезни печени. Фарматека. 2011;(12):12-5.
24. De Alwis N.M., Day C.P. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears// J Hepatol. 2008. Vol. 48 (1). P. 104–112.
25. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. New England Journal of Medicine. 2010;363(14):1341-50
26. Мишина Е.Е., Майоров А.Ю., Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Боголюбова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности? Сахарный диабет. 2017;20(5):335-343. https://doi.org/10.14341/DM9372
27. Pagadala MR, McCullough AJ. The relevance of liver histology to predicting clinically meaningful outcomes in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2012;16(3):487-504. https://doi.org/10.1016/j.cld.2012.05.006
28. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? Gastroenterology. 1998;114(4):842-845. https://doi.org/10.1016/S0016-5085(98)70599-2
29. Jung U, Choi MS. Obesity and Its Metabolic Complications: The Role of Adipokines and the Relationship between Obesity, Inflammation, Insulin Resistance, Dyslipidemia and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2014;15(4):6184-6223 https://doi.org/10.3390/ijms15046184
30. Libby P., Nahrendorf M., Weissleder R. Molecular imaging of atherosclerosis: a progress report // Tex Heart Inst J. 2010. Vol. 37 (3). P. 324–327.
31. Lee S., Norheim F., Gulseth H.L. et al. Interaction between plasma fetuin‐A and free fatty acids predicts changes in insulin sensitivity in response to long‐term exercise // Physiol Rep. 2017. Vol. 5. e13183.
32. Lau E, Carvalho D, Freitas P. Gut Microbiota: Association with NAFLD and Metabolic Disturbances. BioMed Research International. 2015. doi:10.1155/2015/979515
33. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. 2012. Vol. 55 (6). P. 2005–2023.
34. Звенигородская Лариса Арсеньевна Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений, патогенетические акценты, подходы к терапии // Трудный пациент. 2015. №10-11. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/nealkogolnaya-zhirovaya-bolezn-pecheni-evolyutsiya-predstavleniy-patogeneticheskie-aktsenty-podhody-k-terapii (дата обращения: 11.11.2023).
35. Adams L, Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgraduate medical journal. 2006;82(967):315-22. doi:10.1136/pgmj.2005.042200
36. Oh S., Tanaka K., Tsujimoto T. et al. Regular exercise coupled to diet regimen accelerates reduction of hepatic steatosis and associated pathological conditions in nonalcoholic fatty liver disease // Metab Syndr Relat Disord. 2014. Vol. 12 (5). P. 290–298.
37. Sabuncu T, Nazligul Y, Karaoglanoglu M, Ucar E, Kilic FB. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steato-hepatitis. Rom J Gastroenterol. 2003;12(3): 189-92.
38. Павленко Ольга Алексеевна Ожирение как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени // Альманах клинической медицины. 2015. №S1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozhirenie-kak-faktor-riska-nealkogolnoy-zhirovoy-bolezni-pecheni (дата обращения: 11.11.2023).
39. Задионченко ВС, Адашева ТВ, Демичева ОЮ, Ромашкин АВ, Заседателева ЛВ. Метаболический синдром и ожирение. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии. Consilium medicum. 2004;6(9):663-8. (Zadionchenko VS, Adasheva TV, Demiche-va OYu, Romashkin AV, Zasedateleva LV. [Metabolic syndrome and obesity. Arterial hypertension in metabolic syndrome: pathophysiology and basics of treatment]. Consilium medicum. 2004;6(9):663-8. Russian).
40. Романцова Татьяна Ивановна, Сыч Юлия Петровна. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении // Ожирение и метаболизм. 2019. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunometabolizm-i-metavospalenie-pri-ozhirenii (дата обращения: 11.11.2023).
41. Bianchi VE. Weight loss is a critical factor to reduce inflammation. Clin Nutr ESPEN. 2018;28:21-35. doi: https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2018.08.007
42. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
43. Appolinario JC, Bacaltchuk J, Sichieri R. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of bingeeating disorder. // Archives of General Psychiatry. 2003;60(11):1109-16.
44. Hainer V., Kabrnova K., Aldhoon B. et al. Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibition and Eating Behavior.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1083(1): 252 — 269.
45. Smith I.G., Goulder M.A. Randomized placebo-controlled trial of longterm treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. // J Fam Pract. 2001; 50:505-12.
46. Walsh KM, Leen E, Lean ME. The effect of sibutramine on resting energy expenditure and adrenaline-induced thermogenesis in obese females. // International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 1999; 23: 1009-1015.
47. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. // Obes Res. 2000; 8:71-82.
48. Arterburn DE, Crane PK, Veenstra DL. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review. Arch Intern Med. 2004;164(9):994-1003. doi: https://doi.org/10.1001/archinte.164.9.994
49. De Vincentis A, Pedone C, Vespasiani-Gentilucci U, et al. Effect of Sibutramine on Plasma C-Reactive Protein, Leptin and Adipon ectin Concentrations: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Contr olled Trials. CurrPharm Des. 2017;23(6):870-878. doi: https://doi.org/10.2174/1381612822666161006122934
50. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
51. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №2. — С. 12-16.
52. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):48-58. https://doi.org/10.14341/omet10076
53. Berkowitz R.I, Fujioka K., Daniels S.R. et al // Effects of sibutramine treatment in obese adolescents.// Ann Int Med 2006; 145:81-90
54. Fujioka K., Seaton T.B., Rowe E. et al. Weight loss with sibutramine improves glycemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Obes Metab 2000; 2:175-187.
55. 36. Luque C.A, Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. // Eur J Pharmacol 2002; 440,119-128
56. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения — путь борьбы с Diabetes Mellipidus. // Эффективная фаракотерапия. Эндокринология. — 2013. — Спецвыпуск 3. — С. 7-11. [Ametov AS. Effektivnoe lechenie ozhireniya — put' bor'by s Diabetes Mellipidus. Effektivnaya farakoterapiya. Endokrinologiya. 2013;(S3):7-11. (In Russ.)]
57. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):218 -228. https://doi.org/10.14341/omet12498