Лишний вес как репродуктивная угроза

Ожирение представляет собой новую «неинфекционную» мировую эпидемию, ассоциированную со многими негативными последствиями – медицинскими, социальными, психологическими и демографическими [1]. Согласно данным 2022 г., ожирение диагностируется у 600 млн взрослых во всем мире и, по мнению экспертов ВОЗ, к 2030 г. это число увеличится до 1 млрд человек [2].

Ожирение ассоциировано не только с повышением риска сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, остеоартрита, различных злокачественных новообразований, но и с ухудшением репродуктивного потенциала современного человека [1, 3, 4]. Так, ожирение в четыре раза чаще сопутствует нарушениям менструальной функции: 45% женщин с аменореей имеют ожирение, и лишь у 9-13% пациенток с избыточной массой тела не отмечается нарушений менструальной функции [4]. Более того, при ожирении прослеживается прямая зависимость между увеличением массы тела и тяжестью нарушений овариальной функции, проявляющихся ановуляцией, неполноценностью лютеиновой фазы и снижением частоты наступления беременности [5, 6]. В Российской Федерации у более 20% женщин репродуктивного возраста выявлен индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 [2].

Связь между ожирением и репродуктивной функцией остается актуальным вопросом для исследований [7, 8]. На данный момент уже известно, что в основе репродуктивных расстройств у женщин с ожирением лежат нарушение секреции гонадотропинов, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые приводят к гиперандрогении, увеличение уровня лептина и нарушение нейрорегуляции оси гипоталамус-гипофиз-гонады, а также изменения в гомеостазе эндометрия [9–12]. Данные патологические механизмы могут объяснить развитие ановуляции, менструальных расстройств – гипоменструального синдрома, ациклических кровотечений на фоне гиперпластических процессов в эндометрии; бесплодия, увеличения риска прерывания и различных осложнений беременности, а также неблагоприятных исходов беременности и родов [4, 13, 14]. Нередко у женщин с ожирением отмечается более низкий овариальный резерв даже при отсутствии нарушений менструального цикла. Пациентки с лишним весом демонстрируют худшие результаты при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [15, 16].

Ожирение достоверно снижает репродуктивный потенциал не только у женщин, но и у мужчин, у которых дисбаланс половых гормонов, оксидативный стресс и хроническое воспаление, ассоциированные с ожирением, негативно влияют на процессы сперматогенеза и состояние сперматозоидов [17, 18].

Согласно данным ВОЗ, около 5% населения в мире страдает бесплодием и около 10-20% супружеских пар имеют проблемы с зачатием [19, 20]. Частота бесплодных браков в России составляет 15-17%, и это число продолжает расти, как и распространенность ожирения. Таким образом, тесная связь ожирения и бесплодия показывает, что терапия, направленная на снижение веса, может сыграть огромную роль в профилактике и лечении репродуктивных нарушений.

Патогенез репродуктивных нарушений при ожирении у женщин

Механизмы, обуславливающие снижения фертильности при ожирении, сложны и многофакторны [20]. Жировая ткань, по современным представлениям, является самостоятельным эндокринным органом, секретирующим целый ряд гормонов, ферментов и провоспалительных цитокинов. Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, ангиотензиноген, адипсин, адипонектин, лептин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-альфа и другие факторы [4, 21, 22].

Роль жировой ткани в развитии репродуктивных нарушений определяет присутствие в ней фермента ароматазы, осуществляющего превращение тестостерона в эстрадиол, а также наличие рецепторов к половым стероидным гормонам [23, 24]. У больных с избыточной массой тела и ожирением повышается уровень инсулина, который стимулирует синтез андрогенов в яичниках [25]. В условиях избытка жировой ткани андрогены ароматизируются в эстрогены с высокой скоростью, и избыток эстрогенов, по принципу отрицательной обратной связи, приводит к уменьшению выработки фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов [26]. Снижение выработки гонадотропных гормонов, в свою очередь, подавляет овариальный стероидогенез и уменьшает продукцию гранулезными клетками эстрадиола. При этом наблюдается остановка развития фолликулов, происходит формирование поликистозной структуры яичника и увеличение его объема. На фоне инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у пациенток с ожирением снижается уровень секс-стероидсвязывающего глобулина в печени, что также приводит к увеличению концентрации свободных андрогенов, нарушению секреции гонадотропинов и снижению уровня половых гормонов [4].

Ожирение и инсулинорезистентность тесно связаны с развитием системного окислительного стресса, который оказывает многогранное негативное влияние на репродуктивную систему и, в частности, на ооциты. Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс нарушают развитие фолликулов яичников и способствуют качественным и количественным дефектам созревания ооцитов, что достоверно снижает частоту зачатий и повышает риски невынашивания беременности [4, 27, 28]. Системный окислительный стресс на фоне ожирения и инсулинорезистентность также индуцируют эндотелиальную дисфункцию сосудов малого таза, ведущую к ухудшению маточного кровообращения. Кроме того, эндотелиальная дисфункция сосудов эндометрия и миометрия потенциально повышает риск возникновения фетоплацентарной недостаточности и нарушения формирования плаценты, а дефицит Д-гормона и половых стероидов ассоциируется с нарушениями функций яичников и жировым перерождением миометрия и т. д. [29, 30]. При этом инсулинорезистентность выступает и как промежуточный фактор реализации неблагоприятного влияния ожирения на репродуктивную функцию, и как самостоятельный патофизиологический механизм женского бесплодия, что лишний раз подчеркивает патогенетическое единство ожирения и инсулинорезистентности в индукции репродуктивных нарушений [4, 31].

Взаимосвязь ожирения и бесплодия на клиническом уровне

У пациенток, страдающих ожирением, согласно данным нескольких исследований, риск бесплодия в 3 раза выше, чем у женщин с нормальным ИМТ [32], причем их фертильность нарушается как в естественных, так и в поддерживаемых циклах [33]. Частота бесплодия в группе женщин с ожирением составляет, по разным данным, от 33% (по сравнению с 18% среди женщин с нормальной массой тела) до 48% [34-36].

Исследования показали, что у женщин с ИМТ >25 кг/м2 могут наблюдаться более длинная фолликулярная фаза, более короткая лютеиновая фаза и более низкие уровни фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и прогестерона, по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ [37]. Для пациенток с ожирением характерно увеличение времени, необходимого для достижения спонтанной беременности, и уменьшение частоты наступления беременности даже при регулярных овуляторных циклах [38]. Sh. Rajeshwai и соавт., изучавшие в своей работе репродуктивный потенциал 501 пары без установленного диагноза «бесплодие», продемонстрировали, что у женщин с регулярными менструациями и высоким ИМТ способность к оплодотворению значительно снижалась, даже если их партнеры-мужчины имели нормальную массу тела [39]. В работе других авторов было показано, что вероятность наступления беременности уменьшается на 5% на каждую единицу ИМТ, превышающую 29 кг/м2 [40].

Недавние исследования и метаанализы показали, что ожирение ухудшает результаты использования вспомогательных репродуктивных технологий, включая индукцию овуляции и лечение методами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида [1]. У женщин с избыточной массой тела, вступивших в протоколы ЭКО, достоверно чаще получают ооциты более низкого качества по сравнению с пациентками с нормальным ИМТ [15, 16].

Ожирение снижает не только частоту наступления беременности, но и показатели рождаемости, а также увеличивает показатели самопроизвольного прерывания беременности. Так, систематический обзор и метаанализ 44 когортных исследований продемонстрировали, что даже умеренное повышение ИМТ матери приводит к увеличению риска внутриутробной гибели плода, мертворождения и смертности новорожденных. На каждые 5 кг/м2 свыше идеального ИМТ матери повышение относительного риска внутриутробной гибели составило 1,21, мертворождения — 1,24, перинатальной смертности — 1,16 неонатальной гибели — 1,15, смертности новорожденных — 1,18 [33].

Снижение массы тела приводит к улучшению репродуктивных результатов: даже небольшая потеря веса в группе женщин с ожирением, бесплодием и ановуляцией приводит к возобновлению овуляторных циклов, повышает частоту наступления беременности и улучшает ее исходы [41]. Согласно рекомендациям Британского национального института здоровья (NICE) от 2014 г., женщинам с избыточным весом рекомендовано снизить вес на 5–10% в течение 3–6 мес. перед наступлением беременности. Данная резолюция была поддержана 22 европейскими странами [42].

Роль ожирения в развитии бесплодия у мужчин

Согласно определению ВОЗ, бесплодие – это неспособность сексуально активной, не использующей контрацепцию пары добиться беременности в течение 1 года [20]. В большинстве исследований по бесплодию основное внимание уделяется женщине, тогда как мужской фактор бесплодия присутствует почти у 51% пар, причем как исключительная причина бесплодия он встречается у 30-32% пар, а в сочетании с женским фактором – у 20% [43, 44].

Ожирение оказывает многофакторное воздействие на мужскую репродуктивную функцию: приводит к гормональным нарушениям, изменению количества и качества сперматозоидов, а также влияет на процесс терморегуляции яичек [45-47]. Репродуктивные нарушения и половая дисфункция у мужчин с ожирением связаны с нарушением секреции, инактивации и связывания с белками плазмы половых гормонов [48, 49]. Ароматаза избыточной жировой ткани активно превращает андрогены в эстрогены, которые, в свою очередь, подавляют секрецию гонадотропин рилизинг–гормона и лютеинизирующего гормона. В результате, уровень тестостерона в крови падает, развивается вторичный гипогонадизм [50]. Сниженная андрогенная активность плазмы поддерживает прогрессирование висцерального ожирения, замыкая, таким образом, порочный круг.

Метаанализ, суммарно включивший выборку из 13 тысяч мужчин достоверно подтвердил, что избыточный вес и ожирение у мужчин связаны с увеличением частоты олиго- или азооспермии и повышенным риском аномального количества сперматозоидов по сравнению с мужчинами с нормальным ИМТ [47]. Нормализация массы тела в результате изменения образа жизни, физических упражнений, фармакотерапии или бариатрических операций может привести к повышению уровня тестостерона в сыворотке крови и увеличению количества сперматозоидов в эякуляте [51].

Важным фактором, определяющим функциональную состоятельность сперматозоидов, является целостность их ДНК. Повышение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов до 25-30% и выше характеризуется риском бесплодия и привычного невынашивания беременности [52]. Несколькими исследованиями было подтверждено, что ожирение тесно ассоциировано с повреждением ДНК сперматозоидов [53, 54], причиной которого, по всей вероятности, становятся активные формы кислорода. Отсутствие систем антиоксидантной защиты и неполноценная репарация ДНК делают сперматозоиды особенно уязвимыми для действия активных форм кислорода и повышают риск нарушения оплодотворяющей способности и эмбрионального развития [52]. Кроме того, избыток активных форм кислорода у мужчин с ожирением может нарушать текучесть мембраны сперматозоида, что сказывается на подвижности и акросомальной реакции [52]. Стоит также отметить, что у пациентов с ожирением отмечено повышенное количество холестерина в сперматозоидах, что чревато аномальной морфологией, низкой подвижностью и преждевременной акросомальной реакцией [55].

Ожирение является независимым фактором риска мужского бесплодия, поэтому контроль массы тела стоит рекомендовать всем мужчинам, которые стремятся реализовать свою репродуктивную функцию. Важно отметить, что негативное влияние ожирения на мужскую фертильность, которое реализуется через оксидативный стресс сперматозоидов и нарушение акросомальной реакции, не всегда отражается в стандартных параметрах спермограммы [52].

Лечение и профилактика репродуктивных нарушений при ожирении

Снижение веса является «золотым стандартом» лечения женщин с повышенным ИМТ при подготовке к беременности [56]. Проведенные исследования позволили установить, что женщины с ожирением в возрасте до 30 лет, страдавшие бесплодием более 2 лет, в 67% случаев смогли зачать и родить ребенка после значимой потери веса – 10% от исходного значения [57]. Снижение массы тела даже на 5% клинически значимо и приводит к улучшению биохимических показателей и гормонального профиля: снижению базального уровня инсулина и биодоступной фракции андрогенов, увеличению уровня глобулина, связывающего половые стероиды [58].

Лечение ожирения для восстановления фертильности может потребоваться и мужчинам. Согласно данным исследований, при потере веса у мужчин с ожирением значимо увеличиваются общее количество сперматозоидов и процент сперматозоидов с нормальной морфологией [59].

Программа снижения веса при ожирении может включать в себя изменения в характере питания, физической активности, поведенческую терапию, фармакотерапию, а также бариатрическую хирургию при необходимости [1]. Снижения веса трудно достичь только диетой и физическими нагрузками, в частности, из-за наличия у пациентов нарушений пищевого поведения и низкой приверженности немедикаментозным методам лечения. Применение медикаментозной терапии облегчает соблюдение рекомендаций по питанию и способствует более быстрому и интенсивному снижению массы тела, а также помогает удержать достигнутые результаты и предотвратить развитие рецидива [1, 56].

Преимущества сибутрамина (Редуксина®) в лечении ожирения при бесплодии

Сибутрамин, ингибируя обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина, оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса: на поступление и расход энергии. Сибутрамин способствует изменению пищевого поведения, повышает активность центральных серотониновых 5-НТ-рецепторов и адренорецепторов, что приводит к увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции [1].

В РФ для лечения пациентов с ожирением и избыточным весом зарегистрирован и рекомендован к применению лекарственный препарат Редуксин® (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза), эффективность и безопасность которого оценивались в ряде крупных исследований. Так, масштабные всероссийские наблюдательные неинтервенционные программы мониторинга безопасности снижения веса при терапии больных с алиментарным ожирением в клинической практике «ВЕСНА» и «ПРИМАВЕРА» стали крупнейшими наблюдательными исследованиями в России, и суммарно охватили более 130 тысяч пациентов [60, 61].

Проведенные исследования дали возможность установить, что применение препарата Редуксин® в сочетании с диетическими рекомендациями в течение трех месяцев приводит к снижению веса на 7,5±2,82 кг. Терапия в течение 6 месяцев позволяет добиться целевого снижения веса на 10-14% (14,2±5,81 кг) и уменьшения окружности талии на 10,35±6,94 см, что свидетельствует об уменьшении количества висцерального жира [60-62]. Крайне важно, что снижение массы тела на фоне терапии Редуксином® сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП, снижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. В то же время, улучшаются показатели углеводного обмена: снижается уровень иммунореактивного инсулина, улучшается чувствительность к инсулину [63], падает концентрация гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной глюкозы [64].

Коррекция веса при бесплодии должна проводиться с учетом изложенных особенностей патогенеза нарушений репродуктивной функции. На фоне эффективного снижения массы тела у пациентов, принимающих Редуксин®, отмечается положительная динамика биохимических маркеров воспаления и оксидативного стресса, включая миелопероксидазу (МПО) и параоксоназу-1 (ПО-1), а также снижение уровня лептина и выраженное повышение уровня адипонектина [65].

Доказанная эффективность и безопасность Редуксина® (сибутрамина) позволила включить его в список препаратов, рекомендованных в РФ для снижения веса в рамках прегравидарной подготовки (протокол МАРС) [66].

Возможности Редуксина® в восстановлении репродуктивных функций у женщин и мужчин

Наблюдательная программа «ПРИМАВЕРА» позволила выявить возможность восстановления репродуктивных функций на фоне применения Редуксина® [67]. В рамках программы под наблюдением находились 62 женщины с репродуктивными дисфункциями: у 63 % из них отмечались нарушения менструального цикла, у 21% – ановуляция. У 66% наблюдалось также снижение либидо, и 51,6% считали себя сексуально не привлекательными. После 24 нед терапии Редуксином® (10 мг/сут) калорийность суточного рациона у пациенток уменьшилась на 20–28 % от исходной, а среднее снижение веса составило 8,9±1,6 кг. У 37% женщин отмечалось снижение массы тела на 5% и более, и у 63% – на 10% и более. Уменьшение окружности талии в рамках проводимой терапии составило 11,4±1,8 см. Нормализация менструального цикла произошла у 83,8% женщин, а восстановление овуляции – у 75,8%. Кроме того, у 48,3% женщин повысилось либидо, и у 35,4% – повысилась уверенность в себе как сексуальном партнере.

Интересна также работа, подчеркнувшая важность снижения массы тела в гинекологической практике до беременности. Авторы исследования сравнили исходы беременности у женщин с метаболическим синдромом и ожирением, которым на этапе подготовки к беременности не проводилась коррекция веса или проводилась коррекция массы тела с применением препарата Редуксин® [68]. В группе, принимавшей Редуксин®, отмечено снижение массы тела у пациенток на этапе подготовки к беременности на 3–15 кг. На гестационном этапе выявлено статистически значимое снижение частоты преэклампсии в 2 раза (с 63,3 до 32,0%), плацентарной недостаточности – в 1,5 раза (с 54,3 до 36,1%) в сравнении с аналогичными показателями экспериментальной группы. Таким образом, было выявлено, что терапия препаратом Редуксин® у пациенток с метаболическим синдромом способствует улучшению исходов беременности и родов для матери и плода.

Применение Редуксина® у мужчин с ожирением и сексуальной и репродуктивной дисфункцией позволяет в значительной степени скорректировать гормональный и метаболический дисбаланс. В исследовании, проведенном отечественными специалистами [69], было выявлено, что на фоне 6-месячной терапии Редуксином® отмечается снижение уровней лептина и триглицеридов, повышение общего и свободного тестостерона, уменьшение симптомов выраженного андрогенодефицита, нормализация эректильной функции. Пациенты также отметили полное исчезновение симптомов тревоги и депрессии.

Заключение

На данный момент четко установлена связь между ожирением и репродуктивными нарушениями у женщин: нарушениями менструального цикла, снижением частоты наступления спонтанных беременностей и эффективности лечения бесплодия различными методами. Ожирение у мужчин чревато гормональными нарушениями и изменением количества и качества сперматозоидов, что также препятствует зачатию и формированию нормального плода. Таким образом, снижение массы тела при ожирении является обязательной мерой для повышения фертильности и улучшения исходов беременности и родов. Применение Редуксина® для терапии ожирения способствует повышению эффективности снижения массы тела и позволяет влиять на основные патогенетические факторы: липотоксичность, инсулинорезистентность, оксидативный стресс и хроническое воспаление. Снижение веса на фоне применения Редуксина® позволяет добиться улучшений в репродуктивной сфере: нормализовать менструальный цикл и частоту овуляций у женщин и улучшить результаты при лечении бесплодия, сбалансировать гормональный статус и улучшить качество сексуальной жизни как у женщин, так и у мужчин.

Используемая литература

1. Демидова Т.Ю., Грицкевич Е.Ю. Роль ожирения в развитии репродуктивных нарушений и возможности преодоления рисков. РМЖ. 2018;11(II):105-109.
2. World Obesity Atlas, 2022. URL: https://www.worldobesity.org/resources/resource-library/world-obesity-atlas-2022 (дата обращения 08.06.2023)
3. Бекбаева И.В., Муковникова Е.В., Кыртиков С.И., Зокирова Н.М., Хаддад Х., Кузьмина Е.А., Оразмурадова А.А. РЕПРОДУКТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2023. №S. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/reproduktivnyy-potentsial-zhenschin-s-ozhireniem (дата обращения: 05.06.2023).
4. Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А. Влияние ожирения и инсулинорезистентности на репродуктивное здоровье женщин // МС. 2015. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-ozhireniya-i-insulinorezistentnosti-na-reproduktivnoe-zdorovie-zhenschin (дата обращения: 09.06.2023).
5. Bates GW, Whitworth NS. Effect of body weight reduction on plasma androgens in obese, infertile women. Ferltl. Steril, 2009, 38: 406.
6. Correa H, Jacoby J. Nutrition and fertility some iconoclastic results. Am J. Chn. Nutr, 2008, 31: 1431-6.
7. Rogers J., Mitchell G.W. The relation of obesity to menstrual disturbances // N. Engl. J. Med. 1952. Vol. 247. P. 53–56.
8. Андреева Е.Н., Григорян О.Р. Ожирение и репродуктивная функция // Трудный пациент. 2011 URL: http://t-pacient.ru/articles/6692/ (дата обращения: 08.06.2023).
9. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R., Moley K.H. Obesity and reproductive functions // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2012. Vol. 39. P. 479–493.
10. Pasquali R., Pelusi C., Genghini S. et al. Obesity and reproductive disorders in women // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 4. P. 359–372.
11. Linne Y. Effects of obesity on women’s reproduction and complications during pregnancy // Obes. Rev. 2004. Vol. 5. P. 137–143.
12. Bellver J., Melo M.A., Bosch E. et al. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium // Fertil. Steril. 2007. Vol. 88. P. 446–451.
13. Giviziez C., Sanchez E., Approbato M. et al. Obesity and anovulatory infertility: A review // JBRA Assist. Reprod. 2016. Vol. 20(4). P. 240–245. DOI:10.5935/1518-0557.20160046.
14. Aune D., Saugstad O.D., Henriksen T., Tonstad S. Maternal body mass index and the risk of fetal death, stillbirth, and infant death: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 1536.
15. Bellver J. BMI and miscarriage after IVF // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 34, N 3. P. 114-121.
16. Kawwass J.F., Kulkarni A.D., Hipp H.S., Crawford S., Kissin D.M., Jami-eson D.J. Extremities of body mass index and their association with pregnancy outcomes in women undergoing in vitro fertilization in the United States // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106, N 7. P. 1742-1750. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.028 Epub 2016 Sep 22. PMID: 27666564.
17. Chavarro JE, Toth TL, Wright DL et al. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic. Fertil. Steril., 2010, 93:2222-31.
18. Hammoud AO, Wilde N, Gibson M et al. Male obesity and alteration in sperm parameters. Fertil. Steril., 2008, 90: 2222-5.
19. Rafique M., Nuzrat A. Role of obesity in female infertility and assisted reproductive technology (ART) outcomes // Saudi J. Obes. 2016. Vol. 4, N 2. P. 76-79.
20. Коннон Сетонде Ромео Дамиен, Союнов Мухаммедназар Аманович. Бесплодие в эру ожирения: эпидемиология и методы его преодоления // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2018. №3 (21). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/besplodie-v-eru-ozhireniya-epidemiologiya-i-metody-ego-preodoleniya (дата обращения: 09.06.2023).
21. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br. J. Nutr., 2004, 92: 347-55.
22. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О. Ожирение и метаболический синдром у мужчин. М.: Практическая медицина, 2014.
23. Jung CH, Kim MS. Molecular mechanisms of central leptin resistance in obesity. Arch. Pharm. Res., 2013, 36(2): 201-7.
24. Paz-Filho G, Mastronardi C, Franco CB et al. Leptin: molecular mechanisms, systemic proinflammatory effects, and clinical implications. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol, 2012,; 56(9): 597-607.
25. Lalnez N.M., Coss D. Obesity, neurolnflammatlon, and reproductive function // Endocrinology. 2019. Vol. 160, N 11. P. 2719-2736. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2019-00487
26. Goldsammler M., Merhi Z., Buyuk E. Role of hormonal and inflammatory alterations in obesity-related reproductive dysfunction at the level of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16. P. 45. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0366-6
27. Nasiri N, Moini A, Eftekhari-Yazdi P, Karimian L, Salman-Yazdi R, Zolfaghari Z, Arabipoor A. Abdominal obesity can induce both systemic and follicular fluid oxidative stress independent from polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2015, 184: 112-6.
28. Crujeiras AB, Casanueva FF. Obesity and the reproductive system disorders: epigenetics as a potential bridge. Hum Reprod Update, 2014, 20. pii: dmu060. [Epub ahead of print]].
29. Chirayath HH, Wareing M, Taggart MJ, Baker PN. Endothelial dysfunction in myometrial arteries of women with gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract., 2010, 89(2): 134-40.
30. Paffoni A, Ferrari S, Vigano P, Pagliardini L, Papaleo E, Candiani M, Tirelli A, Fedele L, Somigliana E. Vitamin D deficiency and infertility: insights from in vitro fertilization cycles. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(11): 2372-6.
31. Tanvig M. Offspring body size and metabolic profile — effects of lifestyle intervention in obese pregnant women. Dan Med J. 2014;61(7):B4893; Seif MW, Diamond K, Nickkho-Amiry M. Obesity and menstrual disorders. BestPractResClinObstetGynaecol. 2014 Nov 1. pii: S1521-6934(14)00222-3.
32. Rich-Edwards J.W., Goldman M.B., Willet W.C. et al. Adolescent body mass index and infertility caused by ovulation disorders // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 171. P. 171–177.
33. Luke B., Brown M.B., Stern J.E. et al. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. P. 245–252.
34. Колода Ю.А. Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением: дис... . канд. мед. наук. М., 2010. 117 с.
35. Cong J., Li P., Zheng L. et aL. PrevaLence and risk factors of infertiLity at a ruraL site of Northern China // PLoS One. 2016. VoL. 11, N 15. URL: https://doi.org/10.1371/journaL.pone.0155563.
36. KutLu R., Ozberk D.I., GorkemLi H. Incidence of metaboLic syndrome and Long-term chronic heaLth probLems in infertiLe women // IstanbuL Med. J. 2017. VoL. 18. P. 210-217. doi: 10.5152/imj.2017.55823.
37. KLenov V., Jungheim E.S. Obesity and reproductive function: a review of the evidence // Curr. Opin. Obstet. GynecoL. 2014. VoL. 26, N 6. P. 455-460. doi: 10.1097/GCO.0000000000000113.
38. Wise L.A., Rothman K.J., Mikkelsen E.M. et al. An internet-based prospective study of body size and time-topregnancy // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. P. 253–264.
39. Sundaram R., Mumford S.L., Buck Louis G.M. Couples' body composition and time-to-pregnancy // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 3. P. 662-668. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex001 PMID: 28158570; PMCID: PMC5400044.
40. Van der Steeg J.W., Steures P., Eijkemans M.J. et al. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile ovulatory women // Hum Reprod. 2008. Vol. 23. P. 324–328.
41. Clark A.M., Thornley B., Tomlinson L. et al. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. P. 1502–1505.
42. Courtney Scott and al. No global consensus: a cross-sectional survey of maternal weight policies // BMC Pregnancy Childbirth. 2014. Vol. 14. P. 167.
43. Pan M.D., Hockenberry M.S., Kirby E.W. et al. Male infertility: diagnosis and treatment in the era of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection // Med. Clin. North Am. 2018. Vol. 102, N 2. P. 337-347. doi: 10.1016/j.mcna.2017.10.008.
44. Vander M., Wyns B.C. FertiLity and infertiLity: definition and epidemioLogy. 2018. URL: https://doi.org/10.1016/j.cLinbiochem.2018.03.012.
45. Craig J.R., Jenkins T.G., CarreLL D.T. et aL. Obesity, maLe infertiLity, and the sperm epigenome // FertiL. SteriL. 2017. VoL. 107, N 4. P. 848-859.
46. Ferramoscam A., Di Giacomo M., MoscateLLi N. et aL. Obesity and maLe infertiLity: roLe of fatty acids in the moduLation of sperm energetic metaboLism // Eur. J. Lipid Sci. TechnoL. 2018. VoL. 120, N 4. URL: https://doi.org/10.1002/ejLt.201700451.
47. Sermondade N., Faure C., Fezeu L. BMI in relation to sperm count: an updated systematic review and collaborative meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2013. Vol. 19. P. 221-231. doi: 10.1093/humupd/ dms050.
48. Bacon C.G., Mittleman M.A., Kawachi I. et al.//Sexual Function in Men Older Than 50 Years of Age: Results from the Health Professionals Follow-up Study// Ann Intern Med.-2003.-Vol. 139.-P. 161-168.
49. Кондрашкина Ольга Викторовна. Влияние сибутрамина на половую функцию у мужчин с ожирением: диссертация кандидата медицинских наук: 14.00.25 / Кондрашкина Ольга Викторовна; — Москва, 2007.- 79 с.: ил. (http://www.dslib.net/farmakologia/vlijanie-sibutramina-na-polovuju-funkciju-u-muzhchin-s-ozhireniem.html)
50. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом. Диагностика. Дифференциальная диагностика. Лечение. – М., 2003.
51. Palmer NO, Bakos HW, Owens JA, et al. Diet and exercise in an obese mouse fed a high-fat diet improve metabolic health and reverse perturbed sperm function. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(7):E768-780. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00401.2011
52. Гамидов Сафар Исраилович, Шатылко Тарас Валерьевич, Гасанов Натиг Гасанович Мужское здоровье и ожирение — диагностика и терапевтические подходы // Ожирение и метаболизм. 2019. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/muzhskoe-zdorovie-i-ozhirenie-diagnostika-i-terapevticheskie-podhody (дата обращения: 09.06.2023).
53. Duale N, Steffensen IL, Andersen J, et al. Impaired sperm chromatin integrity in obese mice. Andrology. 2014;2(2):234-243. doi: https://doi.org/10.1111/j.2047-2927.2013.00178.x
54. Fariello RM, Pariz JR, Spaine DM, et al. Association between obesity and alteration of sperm DNA integrity and mitochondrial activity. BJU Int. 2012;110(6):863-867. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2011.10813.x
55. Schisterman EF, Mumford SL, Chen Z, et al. Lipid concentrations and semen quality: the LIFE study. Andrology. 2014;2(3):408-415. doi: https://doi.org/10.1111/j.2047-2927.2014.00198.x
56. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В., Бойцов С.А. Борьба с ожирением: «золотой стандарт» и новые горизонты // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. № 12(4). С. 450–458
57. Kort J.D., Winget C., Kim S.H., et aL. A retrospective cohort study to evaLuate the impact of meaningfuL weight Loss on fertiLity outcomes in an overweight popuLation with infertiLity. FertiL SteriL. 2014; 101 (5): 1400-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.036.
58. Чеботникова Т.В., Бутрова С.А., Мельниченко Г.А. Контроль массы тела — ключ к успеху лечения больных с синдромом поликистозных яичников // Вестник репродуктивного здоровья. 2007. № 1. C. 7–18
59. Hakonsen L.B., Thulstrup A.M., Aggerholm A.S. et al. Does weight loss improve semen quality and reproductive hormones? Results from a cohort of severely obese men // Reprod. Health. 2011. Vol. 8. P. 24.
60. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №2. — С. 12-16.
61. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
62. Романцова Т.И. Основные принципы регуляции энергетического баланса. Consilium Medicum. Эндокринология, 2014, 4 (16): 98.
63. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
64. Абдулкадирова Ф. Р., Покровская Р. А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №3. — C. 96.
65. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):218 -228. https://doi.org/10.14341/omet12498
66. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0. URL: https://praesens.ru/broshyury/protokol-mars-PP/?ysclid=l88xnomxnv387672604)
67. Андрианова Ольга Леонидовна, Мирсаева Гульчагра Ханифовна, Ибрагимова Людмила Александровна, Ибрагимова Ольга Юрьевна Современные подходы к повышению эффективности лечения ожирения и нарушений репродуктивной функции у женщин // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2014. №4 (9). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-podhody-k-povysheniyu-effektivnosti-lecheniya-ozhireniya-i-narusheniy-reproduktivnoy-funktsii-u-zhenschin (дата обращения: 09.06.2023).
68. Савельева И.В., Баринов С.В. Cнижение веса как необходимый этап прегравидарной подготовки для улучшения гестационных исходов у больных с метаболическим синдромом // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. C. 63–66
69. Комплексное лечение эректильной дисфункции у мужчин с ожирением. А.С. Аметов, М.В. Стельмах. Фарматека №16 (289)2014