Поздний гипогонадизм, метаболический синдром и сердечно-сосудистая патология

Поздний гипогонадизм — это связанный с возрастом синдром, характеризующийся типичными клиническими симптомами, обусловленными низким уровнем тестостерона в крови. Наличие позднего гипогонадизма может ухудшать качество жизни больного и приводить к нарушению функции многих органов и систем. Данный термин заменяет такие понятия, как андропауза, андрогенная недостаточность в пожилом возрасте, частичный андрогенный дефицит стареющих мужчин. Возрастное снижение уровня тестостерона связано с нарушением функции как яичек, так и гипоталамо-гипофизарной системы. При этом уровень тестостерона с возрастом уменьшается у мужчин в среднем на 1–2% в год, хотя меньшая концентрация тестостерона по сравнению с нижней границей нормы для здорового молодого мужчины наблюдается лишь у части пациентов пожилого возраста.

Снижение тестостерона взаимосвязано с нарушением липидного обмена, ожирением, артериальной гипертонией и резистентностью к инсулину, являющимися составляющими метаболического синдрома и сердечно-сосудистой патологии. Низкий уровень тестостерона не только ассоциирован с уже имеющимися вышеперечисленными состояниями, но также предрасполагает к их развитию. В ходе лабораторных тестов у пациентов с низким уровнем тестостерона были выявлены: резистентность к инсулину, повышение уровня общего холестерина, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), понижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышение уровня ингибитора активатора плазминогена [1] и фибриногена [2, 3, 4]. Также наблюдается повышение уровня лептина, инсулина и свободных жирных кислот и повышаются показатели количества жировой ткани: индекс массы тела, окружность талии, степень висцерального ожирения [2, 3, 4].

В свою очередь, доказана связь между низким уровнем тестостерона в плазме и увеличением риска развития атеросклероза [5, 6] и ишемической болезни сердца [7].

Метаболический синдром и дефицит тестостерона

Метаболический синдром включает несколько компонентов: резистентность к инсулину и гиперинсулинемия, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертония, дислипидемия, ранний атеросклероз и ишемическая болезнь сердца [8]. Все эти компоненты тесно взаимосвязаны между собой [4, 8, 9]. По данным последних исследований к составляющим метаболического синдрома следует добавить и низкий уровень тестостерона [4, 9, 10, 11, 12]. В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (MMAS) у 950 мужчин в течение 15 лет проводился мониторинг развития дефицита андрогенов путем анализа уровней тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и клинической симптоматики [9]. Была выявлена достоверная взаимосвязь между дефицитом тестостерона и метаболическим синдромом. У лиц с низким уровнем тестостерона риск развития метаболического синдрома увеличивался в 2–4 раза.

В популяционном исследовании, проведенном в Финляндии, было показано, что у мужчин с низким уровнем тестостерона увеличивается вероятность развития как метаболического синдрома, так и сахарного диабета [10]. Из 702 мужчин, находящихся под наблюдением в течение 11 лет, в группе с самым низким уровнем тестостерона риск метаболического синдрома и сахарного диабета оказался в 2,3 раза выше, чем у остальных мужчин.

При определении чувствительности к инсулину у 21 здорового мужчины была выявлена достоверная взаимосвязь низкого уровня тестостерона с инсулинорезистентностью [11].

Исследование на 103 мужчинах показало, что у большинства мужчин с сахарным диабетом 2-го типа выявлялся гипогонадотропный гипогонадизм [12]. Была выявлена обратная зависимость между индексом массы тела и уровнем общего тестостерона.

При исследовании с участием 803 мужчин с сексуальной дисфункцией, у 236 из них был диагностирован метаболический синдром. Именно в этой группе были выявлены достоверно наиболее низкие уровни общего и свободного тестостерона и наиболее выраженные нарушения эректильной функции.

В популяционном исследовании 400 здоровых мужчин в возрасте от 40 до 80 лет выявлена обратная взаимосвязь между уровнями тестостерона, ГСПГ и метаболическим синдромом, а также инсулинорезистентностью [8]. Было показано, что при увеличении уровня общего тестостерона на 1 единицу (одно стандартное отклонение, или 5,3 нмоль/л) риск метаболического синдрома снижался на 57%.

Исходя из вышеупомянутых данных, можно предположить, что заместительная гормональная терапия при метаболическом синдроме вполне обоснована [4]. Своевременное лечение препаратами тестостерона могло бы снижать вероятность развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и эректильной дисфункции [4].

Сердечно-сосудистые заболевания и дефицит тестостерона

Последние исследования демонстрируют значимую роль гипогонадных состояний в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [9]. В Дании исследование 508 мужчин (средний возраст 53 года) показало, что снижение уровня тестостерона достоверно взаимосвязано с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [13]. Так, у мужчин с низким уровнем общего тестостерона были выявлены низкие уровни ЛПВП, высокие уровни ЛПНП и высокие уровни триглицеридов.

Достоверная взаимосвязь низкого уровня тестостерона и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний была подтверждена в ходе сравнительного исследования на молодых французских мужчинах [14]. В группе мужчин с низким уровнем тестостерона было выявлено достоверное повышение систолического артериального давления, а также высокие уровни глюкозы натощак, инсулина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов по сравнению с группой мужчин с нормальными показателями тестостерона в плазме крови.

При изучении толщины стенки сонных артерий у 239 мужчин (средний возраст 57 лет) оказалось, что достоверно максимальная толщина интимы наблюдалась у мужчин с пониженными уровнями тестостерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ) [7].

Недавние исследования показывают, что при заместительной терапии препаратами тестостерона снижается уровень артериального давления, снижаются уровни глюкозы и инсулина, нормализуются показатели свертывающей системы крови, а также уменьшаются кардиальные симптомы [1].

В двух независимых исследованиях было показано, что введение препаратов тестостерона приводило к увеличению диаметра коронарных сосудов и улучшению показателей артериального кровотока [5, 6].

Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме

Наличие клинических симптомов гипогонадизма и низкий уровень тестостерона, подтвержденный при лабораторном исследовании, являются показанием для назначения заместительной гормонотерапии. Препараты тестостерона могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими средствами.

Характеристика основных препаратов тестостерона

В настоящий момент представлены разнообразные лекарственные формы тестостерона, имеющие доказанную эффективность и безопасность. Для успешного проведения гормонотерапии врач должен четко представлять особенности фармакокинетики препаратов тестостерона, с учетом риска осложнений и противопоказаний, хотя выбор той или иной формы лекарства зависит также от предпочтений пациента.

Препараты для орального применения

Тестостерона ундеканоат хорошо усваивается при оральном применении, однако из-за быстрого распада в печени не позволяет адекватно поддерживать достаточный уровень тестостерона в крови. 17-альфа-алкилированные производные тестостерона (особенно метилтестостерон) устойчивы к печеночным ферментам, однако их применение в настоящее время ограничено из-за доказанной гепатотоксичности.

Инъекционные формы тестостерона длительного действия

Благодаря эффекту эстерификации была получена гидрофобная молекула тестостерона, позволяющая продлить действие препарата. При внутримышечном введении масляного депо гидрофобного тестостерона происходит его медленное высвобождение, обуславливающее пролонгированное действие.

Тестостерона энантат и ципионат обладают сходными фармакокинетическими свойствами. При передозировке данных препаратов уровни эстрадиола и дигидротестостерона в крови могут превышать нормальные значения. Обычная доза препаратов составляет 100 мг в неделю. Вводится 200–300 мг тестостерона энантата каждые 2–3 недели. Максимальный уровень тестостерона в крови достигается через 5 суток после введения препарата, возвращаясь к исходному уровню на 10–14 сутки. Преимуществом данных препаратов является низкая стоимость лечения и возможность получения высоких концентраций тестостерона в крови. К недостаткам относятся боль в месте инъекции и необходимость частых визитов к врачу для повторного введения препарата.

В настоящее время разработана новая парентеральная форма тестостерона ундеканоата, позволяющая получить длительное, устойчивое повышение уровня тестостерона в крови. После двух вводных доз 1000 мг препарата с интервалом в шесть недель последующие инъекции производят каждые 12 недель, что позволяет поддерживать нормальный уровень тестостерона в крови у подавляющего большинства больных гипогонадизмом. В некоторых случаях интервалы между инъекциями можно увеличить до 14 недель.

Трансдермальные препараты тестостерона

Трансдермальные формы тестостерона представлены в виде пластырей и гелей. Для достижения наилучшего эффекта показано их ежедневное применение. Суточная доза тестостерона при таком способе введения составляет 5–10 мг. Преимуществом трансдермальных препаратов является возможность получения стабильных уровней тестостерона в течение всего времени действия. Наиболее частым побочным эффектом при использовании пластырей является раздражение кожи в месте аппликации, что не характерно для гелевой формы. Индивидуальные особенности кожной абсорбции могут потребовать удвоения суточной дозы.

Рекомендуемые схемы заместительной терапии тестостероном

• Внутримышечное введение 75–100 мг тестостерона энантата или ципионата еженедельно, либо от 150 до 200 мг каждые 2 недели.
• Внутримышечное введение тестостерона ундеканоата 1 раз в три месяца или сначала 2 раза через шесть недель, затем через 12 недель.
• Аппликация на ночь одного или двух 5-миллиграммовых пластырей с тестостероном на кожу спины, бедра или плеча.
• Аппликация 5–10 г/сут геля, содержащего тестостерон, на кожу.
• Применение буккальных биоадгезивных таблеток в дозе 30 мг 2 раза в сутки.

Данную схему следует рассматривать как рекомендуемую для начала заместительной терапии тестостероном; затем дозу следует подвергнуть коррекции, опираясь на данные о концентрации тестостерона в плазме крови каждого пациента.

Мониторинг терапии тестостероном у мужчин с дефицитом андрогенов

Мужчины, получающие препараты тестостерона, должны наблюдаться в соответствии со стандартной схемой мониторинга. Это позволит как можно раньше выявить побочные эффекты терапии. При наблюдении мужчин с гипогонадизмом, получающих терапию тестостероном, определенные трудности представляет определение показаний к проведению биопсии предстательной железы. По данным систематических обзоров после начала терапии тестостероном уровень простат-специфического антигена (ПСА) в среднем увеличился на 0,3 нг/мл у молодых мужчин с гипогонадизмом и на 0,44 нг/мл у старшей возрастной группы. Увеличение уровня ПСА через 3–6 месяцев при терапии тестостероном у мужчин с дефицитом андрогенов более 1,4 нг/мл не характерно. В этом случае следует обратить внимание на состояние предстательной железы, выполнить ультразвуковое сканирование простаты трансректальным датчиком (ТРУЗИ), при выявлении сомнительных участков по периферии железы показана биопсия простаты. При более длительном наблюдении, если менее чем за 3 года скорость увеличения ПСА составляет более 0,4 нг/мл в год, следует провести детальное обследование и установить более тщательное наблюдение за пациентом.

Возможные побочные эффекты заместительной терапии тестостероном

Нежелательные эффекты, для которых доказана связь с применением тестостерона

• Эритроцитоз.
• Акне и жирная кожа.
• Проявление субклинического рака предстательной железы.
• Рост метастатического рака предстательной железы.
• Уменьшение продукции спермы и фертильности.

Редкие эффекты, для которых связь с использованием тестостерона не столь очевидна

• Гинекомастия.
• Гнездная алопеция (наследственная).
• Прогрессирование симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
• Рост опухоли молочной железы.
• Появление или прогрессирование синдрома обструктивного ночного апноэ.

Специфические нежелательные эффекты различных форм препаратов тестостерона

• Таблетки для орального применения.
• Влияние на функции печени и уровень холестерина (метилтестостерон).
• Имплантируемые гранулы.
• Инфекционные осложнения, экспульсия имплантируемых гранул.
• Внутримышечные инъекции тестостерона энантата или ципионата.
• Колебания настроения и либидо.
• Боли в местах инъекций.
• Выраженный эритроцитоз (особенно у пожилых мужчин).
• • Кожный пластырь.
• Кожные реакции в месте применения.
• Кожный гель.
• Потенциальный риск переноса тестостерона на кожу другого человека (необходимо предупреждать пациента о необходимости закрывать участки кожи, на которые наносится гель, одеждой и мыть эти участки кожи и руки с мылом перед близким контактом с другим человеком).
• Буккальные таблетки тестостерона.
• Изменения вкусовых ощущений.
• Раздражение слизистой оболочки десен.

Противопоказания к применению препаратов тестостерона

• Очень высокий риск серьезных нежелательных эффектов.
• Метастатический рак предстательной железы.
• Рак молочной железы.
• Умеренный или высокий риск неблагоприятных эффектов.
• Недиагностированные узловые образования или индуративный процесс в предстательной железе.
• Повышение уровня ПСА неясной этиологии.
• Эритроцитоз (гематокрит > 50%).
• Выраженные симптомы обструкции нижних мочевыводящих путей, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, более 19 баллов по шкале IPSS.
• Нестабильная тяжелая сердечная недостаточность (III и IV функционального класса).

Заключение

Последние исследования доказывают наличие достоверных взаимосвязей между метаболическим синдромом, сердечно-сосудистой патологией и гипогонадизмом. Составляющие метаболического синдрома: ожирение, резистентность к инсулину, нарушения липидного обмена способствуют развитию сердечно-сосудистой патологии и в то же время ассоциированы с низким уровнем тестостерона в плазме крови.

Заместительная терапия препаратами тестостерона по поводу гипогонадизма оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, нормализует артериальное давление, улучшает показатели липидного обмена, повышает чувствительность к инсулину и т. п.

Необходимы дальнейшие мультицентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, которые изучили бы роль заместительной терапии препаратами тестостерона в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа.

Литература

1. Matsumoto A. M. Andropause: clinical implications of the decline in serum testosterone levels with aging in men // J. Gerontol., 2002; 57 A: 76–99.
2. Von Eckardstein A., Wu F. C. W. Testosterone and atherosclerosis. Growth Harm IGF Res., 2003; 13: 72–84.
3. Shabsigh R., Katz M., Yan G., Makhsida N. Cardiovascular issues in hypogonadism and testosterone therapy // Am. J. Cardiol., 2005; 96 (Suppl): 67–72.
4.  Makhsida N., Shah J., Yan G., Fisch H., Shabsigh R. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy // J. Urol. 2005; 174: 827–834.
5. Webb C. M., McNeill J. G., Hayward C. S., de Zeigler D., Collins P. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease // Circul., 1999; 100: 1690–1696.
6. Ong P. J., Patrizi G.,Chong W. C.,Webb C. M.,Hayward C. S., Collins P. Testosterone enhances flow-mediated brachial artery reactivity in men with coronary artery disease // Am. J. Cardiol., 2000; 85: 269–272.
7. Makinen J., Jarvisalo M. J., Pollanen P., Perheentupa A., Irjala K., Koskenvuo M. et al. Increased carotid atherosclerosis in andropausal middleaged men // J. Am. Coll. Cardiol., 2005; 45: 1603–1608.
8. Muller M., Grobbee D. E., den Tonkelaar I., Lamberts S. W., van der Schouw Y. T. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 2618–2623.
9. Kupelian V., Page S. T., Araujo A. B., Travison T. G., Bremner W. J., McKinlay J. B. Low sex hormone_binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 843–850.
10. Laaksonen D. E., Niskanen L., Punnonen K., Nyyssonen K., Tuomainin T. P., Valkonen V. P. et al. Testosterone and sex hormonebinding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men // Diabetes Care., 2004; 27: 1036.
11. Pitteloud N., Hardin M., Dwyer A. A., Valassi E., Yialamas M., Elahi D. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men // Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 2636–2641.
12. Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M.,Bandyopadhyay A.,Chaudhuri A.,Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 5462–5468.
13. Gyllenborg J., Rasmussen S. L., Borch_Johnsen K., Heitmann B. L., Skakkebaek N. E., Juul A. Cardiovascular risk factors in men: the role of gonadal steroids and sex hormone_binding globulin // Metabolism., 2001; 50: 882–888.
14. Simon D., Charles M. A., Nahoul K., Orssaud G., Kremski J., Hully V. et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthyadult men: the Telecom Study // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 682–685.

Ключевые слова: гипогонадизм, снижение тестостерона, артериальная гипертония, резистентность к инсулину, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, дефицит тестостерона, заместительная гормонотерапия.

Б. Р. Гвасалия, кандидат медицинских наук
П. А. Щеплев, доктор медицинских наук, профессор
ФГУ НИИ физико-химической медицины, Москва