Репродуктивное здоровье у женщин с метаболическим синдромом

Ожирение — новая эпидемия XXI века и важнейшая проблема здоровья современного общества. Ожирение можно определить как рецидивирующее многофакторное заболевание, характеризующееся избыточным отложением жира в организме. За последнее десятилетие частота ожирения удвоилась. 30–60% женщин репродуктивного возраста имеют избыточную массу тела (МТ), а 25–27% страдают ожирением [1, 4, 7]. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 году ожирением будут страдать 50% женщин. Почему женщины так уязвимы? Для женщин характерны личностные особенности, проявляющиеся перфекционизмом (нетерпимостью к своим недостаткам), психологической зависимостью от оценки окружающих, эмоциональной неустойчивостью (тревога, депрессия, импульсивность).

Очень важная роль в формировании метаболического синдрома (МС) отводится стрессорным факторам, к которым, как известно, мужчины и женщины относятся по-разному. В частности, для мужчин характерны активные действия, а для женщин — внутренние переживания в связи с такими, например, житейскими ситуациями, как: болезнь близких, супружеская измена, ситуация развода, конфликты в семье или на работе; периоды обострения переживаний из-за несложившейся жизни, «ненужности», «некрасивости» и т. д. Таким образом, формируется эмоциогенное пищевое поведение, или гиперфагическая реакция на стресс («пищевое пьянство»): женщины употребляют пищу, потому что тревожны, подавлены, обижены, им скучно и одиноко, и потому они «заедают» свои горести и несчастья. Постепенно формируется «синдром ночной еды» — нарушение суточного ритма приема пищи: утренняя анорексия, нарушение сна, приводящее к вечерней и ночной булимии. Формируется ограничительное пищевое поведение, заключающееся в соблюдении бессистемных строгих диет; эпизоды голодания чередуются с перееданием и интенсивным набором МТ, затем чувство вины, снижение самооценки, в связи с чем развивается «диетическая агрессивность», которая замыкает порочный круг нарушений пищевого поведения.

МС у женщин репродуктивного возраста практикующие врачи ранее знали как нейрообменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Кушинга. У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции. Доказано, что причинами формирования МС является воздействие различных стрессорных факторов. В результате нарушается нейроэндокринный контроль секреции кортиколиберина, активируется система гипоталамус–гипофиз–надпочечники и, как следствие, повышается продукция кортизола и адренальных андрогенов, ответственных за формирование висцерального ожирения, инсулинорезистентности (ИР). В сложные механизмы патогенеза вовлекаются несколько систем: гипоталамус–гипофиз–надпочечники, гипоталамус–гипофиз–яичники и аутокринная эндокринная система висцеральной жировой ткани. Наиболее значимым в патогенезе МС можно считать избыточную продукцию кортизола в надпочечниках. Гиперкортицизм способствует специфическому ожирению, так называемому «висцеральному» (синонимы: центральное, кушингоидное, мужское, андроидное ожирение) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой.

Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность бета-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность альфа-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую — к антилиполитическому действию инсулина, обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение. Повышенная липолитическая активность в висцеральной жировой ткани приводит к тому, что в портальную систему поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Инфильтрация печени жирами приводит к нарушению ее функции, в частности, метаболизма самого инсулина. Поступление в печень повышенных концентраций СЖК стимулирует синтез и высвобождение богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение содержания в крови СЖК способствует резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза–жирные кислоты, т. е. тормозит поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью.

Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность липопротеинлипазы скелетных мышц и жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм ЛПОНП, богатых триглицеридами. Уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом; при этом уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) уменьшаются вследствие понижения активности метаболизма ЛПОНП. В результате перечисленных выше изменений формируется «липидная» триада (увеличение концентраций триглицеридов, ЛПОНП и снижение содержания ЛПВП), способствующая формированию атеросклероза и артериальной гипертонии [1, 2, 6].

Таким образом, развитие висцерального ожирения формирует и поддерживает порочный круг метаболических нарушений, вызванных гиперинсулинемией и гипертриглицеридемией. В свою очередь, кортизол непосредственно способствует ИР — снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину. Как следствие ИР, развивается гиперинсулинемия в результате гиперфункции бета-клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии. Следующим этапом — как результат гиперинсулинемии — является нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующееся повышением атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ЛПОНП) и снижением уровня ЛПВП, что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии. Причем последовательность развития метаболических нарушений происходит соответственно длительности заболевания. Поэтому артериальная гипертония, обязательный компонент метаболического синдрома, проявляется, как правило, после 35–40 лет.

Висцеральному ожирению также способствует булимия (повышенный аппетит и, как следствие, избыточное потребление пищи), причиной которой является нарушение нейромедиаторного контроля за функцией центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе. Многочисленными исследованиями показано, что висцеральное ожирение имеет гипоталамический генез. Периферической ИР также способствуют надпочечниковые андрогены и тестостерон, продуцирующийся в жировой ткани. Количество внегонадно синтезирующихся андрогенов положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Известно, что андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину. Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Кроме того, инсулин подавляет продукцию половых стероидов, связывающих глобулины (ПССГ) в печени, тем самым повышая в крови биологически активные свободные фракции тестостерона. Гиперинсулинемия снижает продукцию в печени инсулиноподобного фактора роста, связанного с протеином (ИФР СП), что приводит к повышению биодоступности ИФР, который, как и инсулин, усиливает синтез андрогенов в тека-клетках яичников. Все эти механизмы, в конечном счете, усугубляют гиперандрогению [5].

Вклад МС в нарушение репродуктивной функции очевиден и доказан. Это нарушение овариальной функции, ранние потери беременности, формирование вторичных поликистозных яичников (ПКЯ), т. е. эндокринного бесплодия. Частота данной патологии составляет примерно 30–35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия; частота ранних потерь беременности возрастает до 40–50% [5–7].

Ожирение нарушает репродуктивную функцию не только через механизмы овуляции:

• способность к зачатию в течение I цикла была снижена на 8% при избыточном весе и на 18% при висцеральном ожирении;
• снижение фертильности отмечалось и у пациенток с овуляторными регулярными циклами;
• последние исследования (Lei Zhang et al., 2008) показали, что гиперандрогения приводит к развитию локальной ИР в эндометрии, что рассматривается как независимый фактор риска для прерывания беременности;
• комплексное воздействие психосоциальных факторов: и ожирение, и бесплодие сопровождаются депрессивным синдромом, что способствует стрессорной пролактинемии и отражается на нормальном росте и созревании преовуляторного фолликула, овуляции и функции желтого тела, предимплантационной подготовке эндометрия.

Ожирение в репродуктивном возрасте помимо нарушений генеративной функции сопровождается косметологическими проблемами (андрогензависимые дерматопатии), способствующими психосоциальному дискомфорту, что снижает качество жизни. И, самое главное, метаболические нарушения, свойственные висцеральному ожирению, ответственны за гиперпластические процессы и рак эндометрия; а это уже угроза здоровью и жизни женщины. Известно, что риск развития злокачественных новообразований репродуктивных органов у женщин с МС повышается в два и более раза [8, 9].

Клиническая картина всем хорошо известна. Напомним, что кардинальным признаком МС является нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прогрессирующей прибавки МТ на 10–30 кг.

Диагностика также не представляет сложности и основана на клинических и биохимических методах определения метаболических нарушений:

Методы определения ожирения включают: ИМТ, соотношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ), висцеральное ожирение (ОТ > 80 см), % содержания жира (ДЕХА).

По определению ВОЗ (1995): избыточный вес — ИМТ 25–29,9, ожирение — ИМТ ≥ 30.

Гормональные исследования не являются решающими в диагностике МС и характеризуются повышением в крови концентраций адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, пролактина. Кроме того, характерно увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) в крови. Это зачастую приводит к необоснованному назначению глюкокортикоидов (дексаметазона), что при гиперкортицизме не является патогенетически обоснованной терапией надпочечниковой гиперандрогении, поскольку у этих пациенток и так повышены концентрации кортизола. Поскольку снижена продукция ПССГ за счет гиперинсулинемии, в крови повышаются свободные фракции тестостерона и эстрадиола, которые более информативно определять по ИСА и ИСЭ.

Диагностика метаболических нарушений основана на проведении перорального глюкозотолерантного теста с определением базальных и стимулированных глюкозой (через 2 часа после приема 75 г глюкозы) концентраций инсулина и глюкозы. Пик инсулинемии наблюдается на 60 мин, а через 120 мин исследуемые показатели приходят к исходным значениям или незначительно превышают референтные уровни инсулина, но не глюкозы. Кроме того, лабораторными критериями ИР является концентрация базального уровня инсулина 12,2 мМЕ/л и более. Информативным также можно считать определение индекса HOMA (математическая модель), значения которого более 2,5 свидетельствуют об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5.

Суммируя клинические и лабораторные данные, можно представить следующие признаки ИР: висцеральное ожирение, ОТ > 80 см, ОТ/ОБ > 0,85, «негроидный акантоз»; гиперинсулинемия постнагрузочная, уровень инсулина натощак 12,2 мМЕ/л и более, индекс НОМА > 2,5.

Почему в реальной практике не все лечат пациенток с ожирением:

• не уверены, что ожирение — это медицинская проблема;
• уверены, что ожирение — это эндокринное заболевание. Такого же мнения придерживаются пациентки, требуя от врача немедленной эффективной терапии, при этом долго доказывая, что они ничего не едят, а «пухнут с голоду». Кстати, по поводу последнего: действительно имеется патофизиологическая основа — нарушение нейромедиаторного обмена в центральной нервной системе (ЦНС), что приводит к изменениям психоповеденческих реакций и, как следствие, неадекватной оценке количества потребляемых калорий;
• не имеют достаточно знаний о методах лечения ожирения;
• не уверены в успехе лечения (достаточно весомый аргумент).

И все же основной мотивацией обращения к врачу женщин с МС являются репродуктивные проблемы, поэтому они в первую очередь приходят к гинекологу. К сожалению, не все гинекологи хотят заниматься такими пациентками и отправляют их к гинекологу-эндокринологу. Тот в свою очередь, возможно, по причине трудностей терапии ожирения, необходимости длительной беседы, нехватки времени отправляет пациентку к общему эндокринологу и т. д. Поэтому именно специалисты-гинекологи должны быть четко осведомлены не только о репродуктивных нарушениях, связанных с ожирением, но и о том, как решать эти проблемы. Сложно, но возможно!

Полагаем уместным привести цитату Ибн Сина (Авиценна, 1024 г.): «В лечении каждой болезни борьбу с избыточным весом следует считать первым шагом».

Да, действительно, лечение представляет определенные трудности, поскольку восстановление репродуктивного здоровья можно добиться только на фоне нормализации МТ. Наиболее частой ошибкой практических врачей является стимуляция овуляции на фоне ожирения.

Таким образом, основная цель лечения — нормализация МТ, как результат — восстановление метаболического и гормонального гомеостаза, что способствует не только реализации генеративной функции, но и снижению риска для здоровья, выработке долговременных навыков здорового образа жизни.

При беседе с пациенткой необходимо выяснить: длительность наличия избыточного веса, попытки снижения МТ, эффективность этих мероприятий.

Важно оценить заинтересованность и мотивацию пациентки. Это позволит выяснить, сможет ли она соблюдать режим лечения.

Рекомендуются следующие принципы рационального питания:

• Режим питания — дробный, небольшими порциями.
• Три основных приема пищи (завтрак, обед, ужин) и два дополнительных — 2-й завтрак и полдник.
• Последний прием пищи в 19 часов.
• Расчет калорийности рациона.

На 1-м этапе необходимо добиться снижения МТ (3–6 мес). На 2-м этапе — удержать достигнутую МТ и на 3-м этапе рекомендуется дальнейшее снижение МТ. Используется тактика умеренного постепенного снижения МТ, что позволяет уменьшить частоту рецидивов заболевания. Оптимально снижение МТ на 0,5–1 кг в неделю.

Расчет калорийности суточного рациона, предложенный ВОЗ:

• 18–30 лет: (0,0621 ´ вес в кг + 2,0357) ´ 240 ´ коэфф. физической активности;
• 31–60 лет: (0,0342 ´ вес в кг + 3,5377) ´ 240 ´ коэфф. физической активности;
• старше 60 лет: (0,0377 ´ вес в кг + 2,7545) ´ 240 ´ коэфф. физической активности.

Низкая физическая активность (умственная, сидячая, домашняя нетяжелая работа) — коэфф. = 1.

Умеренная физическая активность (работа, связанная с ходьбой, занятия физкультурой не менее трех раз в неделю) — коэфф. 1,3.

Высокая физическая активность (тяжелая физическая работа, занятия спортом) — коэфф. 1,5.

Для снижения МТ полученную величину калорийности суточного рациона уменьшают на 20% (500–600 ккал/день).

Упрощенная методика: пациентке с ожирением для поддержания веса необходимо 22 ккал на 1 кг веса. Для снижения МТ полученную суточную калорийность уменьшают на 700 ккал.

Во избежание появления чувства голода и ухудшения психического состояния первоначальное уменьшение калорийности не должно превышать 500–600 ккал. Нижний порог ограничения калорийности у женщин 1200 ккал.

Предлагаемый состав рациона [3, 4]:

• Содержание жира в рационе ограничивается 25–35% от калорийности суточного рациона. Насыщенные жиры — менее 7%, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) — до 10% и мононенасыщенные жиры — менее 20% от общей калорийности, холестерин — менее 200 мг/сут.
• Ограничиваются продукты с высоким содержанием жира, нежелательны скрытые жиры (колбасы, сосиски, творожная масса, полуфабрикаты).
• Углеводы — 55–60% от суточной калорийности. Основу рациона должны составлять продукты, содержащие неусвояемые (клетчатку, растительные волокна) и медленноусвояемые (крахмал) Углеводы — овощи, фрукты, ягоды, бобовые, изделия из муки грубого помола, крупы. Овощи должны включаться в рацион 3–4 раза в день, фрукты — 2–3 раза.
• Ограничиваются продукты, содержащие быстроусвояемые углеводы (глюкоза, сахароза, фруктоза, лактоза, мальтоза): сахар, варенье, мед, шоколад, кондитерские изделия, сладкие напитки, виноград, бананы, финики, дыня.
• Белки — 15% от калорийности рациона.
• Животный белок: нежирные сорта мяса и рыбы, птица, молочные продукты менее 2,5% жирности, нежирные сорта сыра, морепродукты.
• Растительный белок: соя, фасоль, горох.
• Белок грибов.

Медикаментозная терапия. Поскольку у всех пациенток отмечается висцеральное ожирение, которое всегда характеризуется инсулинорезистентностью, то патогенетически обоснованной терапией является назначение метформина (Метформин, Глюкофаж, Сиофор) по 1500 мг/сут 3–6 мес в зависимости от исходной МТ и темпов ее снижения. Препарат повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, не влияя на функцию бета-клеток поджелудочной железы. Практикующим врачам следует помнить, что при назначении тех или иных препаратов пациентка должна быть информирована (в доступной форме) о механизме их действия. Это очень важный фактор в успехе лечения, поскольку на сегодня всем доступны СМИ, информация в которых подается зачастую в достаточно неграмотной и извращенной форме.

Современные технологии позволяют успешно решить проблему лечения ожирения при помощи медикаментозных средств. Однако пациентка четко должна понять необходимость рационального питания, а не рассчитывать на «таблетку». Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин (Меридиа) — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС, который усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом, подавляя аппетит; стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии.

К нейротропным препаратам относится также бромокриптин (Парлодел) по 2,5–5 мг/сут, который воздействует на дофаминергический обмен и, таким образом, нормализует синтез и выделение не только пролактина, но и АКТГ.

Длительность приема нейромедиаторов — 3–6 мес и более в зависимости от исходной МТ и темпов ее снижения.

К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относятся орлистат (Ксеникал) и Бодимарин.

Орлистат — ингибитор желудочно-кишечных липаз. Не имеет системного действия. Препятствует расщеплению и всасыванию 30% жиров, поступающих с пищей, способствуя снижению МТ. Оптимальная доза — 360 мг/день. Принимается по 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение часа после еды. Побочные эффекты — это проявления механизма действия препарата: учащенный жирный стул. При содержании жира в рационе 30% от суточной калорийности эти явления минимальны.

Бодимарин — состоит из двух компонентов: в первом флаконе 810 мг хитозана и 15 мг витамина С, во втором флаконе — витаминный комплекс (витамины А, D, Е и омега-3 жирные кислоты). Механизм действия основан на расщеплении и полном выведении жиров, поэтому диарея и жирный стул не наблюдаются.

Кроме этого, рекомендуются умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению МТ, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину.

У пациенток с МС на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуются гормональные контрацептивы последнего поколения, в частности, Джес или Нова-Ринг. Это очень важный аспект комплексной терапии, поскольку несвоевременное наступление беременности до нормализации метаболических параметров рискованно ее потерей.

После снижения МТ на фоне диеты и/или медикаментозной терапии у части женщин восстанавливается овуляторный менструальный цикл и фертильность, что свидетельствует о функциональной стадии МС. Ановуляция после нормализации МТ и метаболических показателей указывает на формирование вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция овуляции консервативным или хирургическим путем.

Таким образом, многофакторый патогенез МС с вовлечением многих систем в организме обуславливает сложность и малую эффективность терапии, основой которой должно быть изменение образа жизни с соблюдением принципов рационального питания. Однако в последние годы использование медикаментозных средств в лечении ожирения позволяют успешно решить данную проблему. Своевременная коррекция метаболических нарушений на первой (функциональной) стадии заболевания до формирования вторичных ПКЯ более эффективна в восстановлении репродуктивного здоровья и профилактике развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинонезависимого сахарного диабета — последствий МС, ухудшающих здоровье и качество жизни женщин, поднимающихся на следующую ступень своей жизни — климактерий.

Литература

1. Бессесен Д. Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. М.: Бином. 2004.
2. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.: Медпрактика. 2002, с. 23–25.
3. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение. М.: МИА. 2004, с. 43–55.
4. Мельниченко Г. Г., Романцова Е. И. Ожирение. М. 2004, с. 67–71.
5. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: ГЕОТАРМЕДИА. 2006.
6. Linne Y. Obes Rew. 2004, 5, р. 137–143.
7. Wong J. X., Davies M. J., Norman R. J. // Obes Res. 2002, 10, р. 551–554.
8. Genazzani А., Gambacciani M. // Gynecol Endocrinol. 2006; 22: 145–150.
9. Updated practical recommendation for HRT in peri-and postmenopause // Climacteric. 2008, 11, 108–123.

Ключевые слова: висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, индекс массы тела, индекс НОМА, репродуктивный возраст, режим питания.

М. А. Геворкян, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Манухина
МГМСУ, Москва