Пульсовое давление (ПД), отражая эластические свойства магистральных сосудов и функцию левого желудочка сердца [9], представляет собой важнейший параметр гемодинамики, простой и доступный при измерении на плечевой артерии. Исследования последнего десятилетия убедительно продемонстрировали неблагоприятное прогностическое значение периферического ПД в увеличении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [3, 11, 13]. Это позволило экспертам Европейского общества по артериальной гипертонии (АГ) (ESH) в 2007 г. впервые отнести высокое ПД к факторам риска неблагоприятного прогноза у больных АГ старшего возраста [5].
Между тем в ряде клинических исследований было продемонстрировано отсутствие строгого параллелизма в степени снижения систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) на фоне гипотензивной терапии. Это может привести, в первую очередь, к нормализации ДАД, в то время как САД и ПД останутся неизмененными [7]. По некоторым данным, «сверхнормализация» ДАД вызывает прирост ПД, что может увеличивать сердечно-сосудистый риск [15]. Вместе с тем динамика ПД на фоне гипотензивной терапии до сих пор остается малоизученной. Соответственно, не разработаны и клинические рекомендации по «прицельному» снижению ПД.
Это определило цель работы: на фоне гипотензивной медикаментозной терапии амлодипином и карведилолом изучить динамику пульсового артериального давления (АД) во взаимной связи с жесткостью магистральных сосудов эластического типа у больных АГ пожилого и старческого возраста.
Материал и методы. Динамику ПД на фоне гипотензивного лечения изучали в двух подгруппах. В первой исследовали влияние блокатора медленных кальциевых каналов амлодипина, во второй — комбинированного альфа- и бета-адреноблокатора карведилола.
До начала исследования в случаях постоянного приема гипотензивных средств пациентам отменяли лечение на срок от 3 до 7 дней, но не менее чем на пять периодов полувыведения. По окончании «отмывочного» периода проводили суточное мониторирование АД (СМАД). Критериями включения были возраст старше 60 лет, уровень среднесуточного САД ≥125 мм рт. ст. и отсутствие противопоказаний к бета-адреноблокаторам или антагонистам кальция.
В подгруппу амлодипина было отобрано 30, в подгруппу карведилола — 50 пациентов. Подгруппы рандомизировали по методу конвертов, после чего открытым способом назначали амлодипин (Нормодипин®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в стартовой дозе 5 мг/сут или карведилол (Акридилол®, «Акрихин», Россия) в стартовой дозе 25 мг/сут. Каждые две недели проводили повторные осмотры, включающие контроль АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), регистрацию побочных эффектов и нежелательных явлений. В случаях недостижения целевого уровня офисного АД (< 140/90 мм рт. ст.) через две недели от начала лечения, дозы препаратов увеличивали вдвое (карведилол — до 50 мг/сут, амлодипин — до 10 мг/сут). Через 4 недели больным, не достигшим целевого уровня АД, к терапии добавляли ретардную форму индапамида в дозе 1,5 мг/сут, после чего лечение продолжали до восьми недель. По окончании восьминедельного курса всем пациентам осуществляли повторное СМАД.
Восьминедельный курс лечения закончили 69 человек: 26 — в подгруппе амлодипина и 43 — карведилола. Подгруппы были сопоставимы по полу, возрасту, исходным среднесуточным уровням САД, ДАД, ПД. ЧСС преобладала в подгруппе карведилола (табл. 1).
Исходно и по окончании курса лечения в каждой подгруппе рассчитывали и сравнивали следующие показатели:
-
cреднесуточные уровни САД, ДАД и ЧСС; cреднесуточные, среднедневные и средненочные значения ПД;
-
индекс AASI (Ambulatory Arterial Stiffness Index) как суррогатный маркер жесткости аорты и крупных сосудов эластического типа, который определяли по следующей методике. Для каждого пациента с помощью линейного регрессионного анализа устанавливали степень взаимосвязи САД и ДАД, полученных при СМАД. AASI считали по формуле: AASI = 1 — B, где B — коэффициент линейной регрессии [6];
-
кратковременные экстремальные подъемы АД (КЭПАД). С этой целью анализировали полученные при СМАД суточные кривые АД. Критерием кратковременных подъемов считали одновременное наличие двух признаков: 1) максимум САД и/или ДАД выше индивидуального среднедневного или средненочного значения АД на 2 и более стандартных отклонения; 2) максимум САД ≥ 140 и/или максимум ДАД ≥ 90 мм рт. ст. Началом КЭПАД считали момент перехода ЧСС, САД и ДАД от стабильного состояния на графике СМАД к их динамике в виде тренда [2]. Учитывали пиковые уровни ПД, САД, ДАД и ЧСС. Проводили сравнительный анализ динамики указанных параметров.
Так как распределение признаков отличалось от нормального, применяли непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде медиан (Ме) с интерквартильным интервалом (ИИ). Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну–Уитни, в зависимых — по Вилкоксону. Для сравнения групп по качественному признаку использовали критерий χ2.
Результаты
Средняя курсовая доза амлодипина составила 9,2 ± 1,8 мг/сут. При этом 5 мг амлодипина в течение всего курса лечения принимали 4 пациента (15,4%), у 22 (84,6%) суточная доза была увеличена до 10 мг. Комбинация амлодипин + индапамид использовалась у 4 больных (15,4%). Доза карведилола к окончанию 8-недельного периода составляла 40,1 ± 13,2 мг. У 14 пациентов (32,6%) — 25 мг/сут, у 27 (62,8%) — увеличена до 50 мг/сут. В двух случаях, в связи с брадикардией, суточная доза была уменьшена до 12,5 мг, при этом был добавлен индапамид. Всего комбинация карведилол + индапамид была назначена 20 пациентам (46,5%).
В табл. 2 приведены параметры СМАД и индексы AASI исходно и после 8 недель приема препаратов.
Как видно, на фоне приема амлодипина и карведилола показатели САД, ДАД и ПД достоверно снизились. В то же время не выявлено динамики ЧСС при использовании амлодипина, в отличие от карведилола, где отмечалось значимое урежение пульса.
Степень уменьшения среднесуточного ПД в подгруппе амлодипина составила 5,1 мм рт. ст. (8,3%), падение ПД зафиксировано в 22 случаях из 26 (84,6%), отсутствие динамики или его рост — у 4 больных (15,4%). В подгруппе карведилола ПД в среднем уменьшилось на 3,0 мм рт. ст. (6,0%), снижение ПД отмечено у 30 пациентов (69,8%), отсутствие динамики или его рост — у 13 (30,2%). Изменений жесткости аорты по индексу AASI в обеих подгруппах не отмечалось.
Перед началом приема амлодипина у 25 из 26 больных было выделено 68 КЭПАД (в среднем, по 2,7 за сутки мониторирования). После 8 недель лечения обнаружено 54 эпизода АГ у 25 пациентов. Среднее количество кратковременных подъемов АД за сутки уменьшилось до 2,2. В подгруппе карведилола исходно по суточным записям АД было выделено 90 КЭПАД у 42 пациентов (по 2,1 за сутки мониторирования). По истечении 8 недель приема карведилола обнаружено 75 эпизодов АГ у 38 пациентов (2,0 за сутки).
В табл. 3 приведены пиковые значения САД, ДАД, ПД и ЧСС на фоне приема препаратов.
Как оказалось, применение амлодипина приводило к достоверному снижению пиковых САД, ДАД и ПД. Максимальная ЧСС при этом не изменялась. Прием карведилола сопровождался снижением пиковых ДАД и ЧСС. Однако максимальные значения САД и ПД не изменились.
Сравнительная характеристика динамики показателей СМАД по результатам лечения амлодипином и карведилолом отображена в табл. 4.
Из таблицы следует, что амлодипин, по сравнению с карведилолом, в большей степени снижал уровень дневного ПД. Величина снижения среднесуточной ЧСС преобладала в подгруппе карведилола.
Обсуждение
Выбор препаратов для исследования был обусловлен наличием у амлодипина и карведилола отчетливого вазодилатирующего эффекта, что вызывает снижение диастолического АД. При этом механизмы влияния на тонус периферических сосудов у препаратов принципиально различаются: амлодипин оказывает прямое расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру сосудов [1], а карведилол обладает альфа-адреноблокирующей активностью [4]. Падение ДАД может закономерно приводить к увеличению ПД. Сравнительный анализ динамики ПД на фоне приема амлодипина и карведилола у больных АГ во взаимосвязи с жесткостью аорты ранее не проводился.
Результаты показали, что амлодипин и карведилол при курсовом приеме в одинаковой степени снижали среднесуточное САД и ДАД. Различной, как и ожидалось, была динамика ЧСС: при использовании карведилола отмечалось ее достоверное урежение, на фоне амлодипина — отсутствие сдвигов в частоте пульса. Наши данные согласуются с результатами субисследования CAFE-ASCOT, где гипотензивная терапия на основе атенолола приводила к уменьшению ЧСС в среднем на 13,2 мин-1, в то время как комбинация на основе амлодипина — всего на 2,6 мин-1 [16].
Сравнительный анализ продемонстрировал в два раза большую активность амлодипина по снижению дневного ПД, по сравнению с карведилолом (на 6,9 и 3,8 мм рт. ст. соответственно). Более того, в 30,2% случаев на фоне приема последнего отмечен рост ПД или отсутствие его динамики (в подгруппе амлодипина таких больных было вдвое меньше — 15,4%). Наши данные подтвердили сведения зарубежных исследователей о депрессорном влиянии амлодипина на уровень ПД [10, 12]. Изменения ПД при приеме карведилола исследованы в единичных работах. Их итоги оказались разноречивыми. По одним данным препарат достоверно снижал среднесуточное ПД [8], что согласуется с нашими результатами. По сведениям других авторов, прием карведилола у больных сердечной недостаточностью приводил к увеличению ПД [14].
Каковы вероятные причины меньшего влияния карведилола на уровень периферического ПД, по сравнению с амлодипином? Во-первых, возможно неодинаковое воздействие препаратов на жесткость аорты и крупных сосудов эластического типа. По нашим данным индекс AASI не изменялся в обеих подгруппах, что указывает на отсутствие динамики жесткости аорты. Аналогичные результаты при лечении амлодипином и атенололом получены в исследовании CAFE-ASCOT, где сосудистая жесткость оценивалась по скорости распространения пульсовой волны [16]. Во-вторых, причиной недостаточного снижения ПД может быть периферический вазоспазм, увеличивающий отраженную пульсовую волну. Однако карведилол, в отличие от большинства других бета-адреноблокаторов, обладает вазодилатирующим эффектом, что косвенно подтверждается выраженным (на 7,2 мм рт. ст.) снижением ДАД в подгруппе карведилола. По литературным сведениям карведилол в большей степени уменьшал ДАД, чем метопролол [14].
Таким образом, можно согласиться с мнением группы исследователей CAFE-ASCOT Trial о том, что наиболее вероятной причиной различного влияния режимов терапии, основанных на антагонисте кальция и бета-адреноблокаторе, является значимое замедление ЧСС под воздействием последнего [16]. Урежение пульса, с одной стороны, приводит к увеличению ударного объема, с другой — обусловливает возвращение отраженной пульсовой волны в систолу. Это может ослаблять эффективность снижения ПД в аорте под влиянием бета-адреноблокаторов.
Нами впервые изучены параметры кратковременных подъемов АД на фоне гипотензивного медикаментозного лечения. Под влиянием карведилола пиковые ПД и САД не изменялись, несмотря на уменьшение среднесуточных показателей СМАД. В то же время значительно снизилась максимальная ЧСС. Можно предполагать, что в условиях экстремальных повышений АД влияние карведилола на ПД и САД выражено в меньшей степени, что обусловлено урежением пульса на максимуме АД. Напротив, прием амлодипина приводил к достоверному снижению ПД и САД на высоте кратковременных эпизодов АГ. Это может уменьшать динамическую прессорную нагрузку на органы-мишени.
Выводы
Таким образом, при восьминедельном курсе лечения антагонист кальция амлодипин, в отличие от комбинированного адреноблокатора карведилола, приводит к большему снижению среднедневного ПД, уменьшению пульсового и систолического АД на высоте кратковременных эпизодов АГ и не влияет на уровень ЧСС. Амлодипин может быть рекомендован как один из гипотензивных препаратов для целенаправленного снижения ПД у больных АГ пожилого и старческого возраста.
