Полипозный риносинусит и бронхиальная астма: взаимосвязь и лечение

Несмотря на очевидные достижения последнего десятилетия в области фармакотерапии бронхиальной астмы (БА), врачи нередко сталкиваются с пациентами, у которых казалось бы оптимальное лечение, соответствующее современным рекомендациям, не приводит к желаемым результатам: сохраняются симптомы заболевания, потребность в короткодействующих бета-агонистах (КДБА), сниженная толерантность к физической нагрузке и, как результат, — низкое качество жизни. Помимо возможных дефектов фармакотерапии одной из важных причин недостаточной эффективности лечения БА является коморбидная патология и, в частности, сопутствующие заболевания верхних дыхательных путей: аллергический ринит (АР), синусит и полипозный риносинусит (ПРС) [1, 2, 3].

Взаимосвязи АР и БА в последнее десятилетие уделяется очень большое внимание. Достаточно сказать, что экспертами ВОЗ разработана программа ARIA (Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму) [1], всесторонне освещающая эту проблему, в том числе и вопросы эффективного лечения АР, сочетающегося с БА. Крупное отечественное многоцентровое эпидемиологическое исследование НАБАТ (НАциональное исследование Бронхиальной Астмы Тяжелого течения) подтвердило, что АР оказывает неблагоприятное влияние на течение в том числе и тяжелой БА [4]. Наконец, следует привести данные Crystal-Peters J. et al. [5], показавших на материале более четырех с половиной тысяч больных, что терапия АР сокращает почти в три раза частоту обострений БА.

В отличие от АР взаимоотношениям ПРС и БА уделяется гораздо меньше внимания. Вместе с тем ПРС относится к широко распространенным заболеваниям, а его частая ассоциация с БА выводит эту патологию за рамки только оториноларингологии, обусловливая междисциплинарной подход с участием ЛОР-специалистов, пульмонологов, аллергологов. Популяционные исследования, проведенные в различных странах, свидетельствуют о наличии ПРС у 1–2,7% населения, а среди обращающихся к оториноларингологам или аллергологам удельный вес пациентов с ПРС составляет 4–5% [6,7]. У больных БА частота ПРС значительно выше, чем в популяции, составляя 7–15% и, наоборот, среди пациентов с ПРС астма диагностируется в 29–70% случаев [8, 9]. Однако только частым сочетанием ПРС и БА проблема их коморбидности не исчерпывается. Хорошо известная связь между этими заболеваниями длительное время рассматривалась с позиции ринобронхиального рефлекса, что определяло целесообразность полипэктомий при БА. Современные данные, касающиеся механизмов воспаления при ПРС и, прежде всего, активной роли эозинофилов и провоспалительных цитокинов, дополнили и углубили представления о патогенезе ПРС и его взаимосвязях с БА.

Несмотря на значительное количество опубликованных материалов, вопросы этиологии ПРС во многом остаются нерешенными. Имеющиеся в настоящее время сведения о возможных причинах и патогенетических механизмах развития ПРС позволяют считать его многофакторным заболеванием. В качестве этиологически значимых факторов рассматриваются врожденные или приобретенные нарушения мукоцилиарной системы, местный иммунодефицит, инфекция, в том числе вирусная, бактериальная, грибковая. Большое число работ посвящено роли аллергии в патогенезе ПРС, и хотя не все исследователи отводят ей значимую роль, в ряде публикаций придается существенное значение аллергии в развитии данного заболевания [10, 11]. Наши исследования также подтверждают возможную роль аллергии при ПРС у значительной части больных [12]. При обследовании 112 пациентов, включающем назальные провокационные тесты с различными аэроаллергенами, аллергический характер заболевания был подтвержден в 62,4% случаев. При этом у 42,8% больных респираторная аллергия сочеталась с непереносимостью Аспирина. В целом же непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов среди больных ПРС составила 61,6%.

Характеризуя патогенез ПРС, следует отметить, что, независимо от его этиологии, ключевое значение принадлежит эозинофильному воспалению. В рекрутировании и активировании эозинофилов основная роль отводится цитокинам (IL-5, IL-3, ФНО-a), под влиянием которых происходит активация эозинофилов в костном мозге, ингибирование их апоптоза, увеличение ими продукции провоспалительных медиаторов и, в частности, эозинофильного катионного протеина [13, 14]. Важное значение придается также дисбалансу ферментных систем, регулирующих метаболизм арахидоновой кислоты. Нарушение обмена арахидоновой кислоты сопровождается накоплением в слизистой оболочке носа лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов, фактора некроза опухоли (ФНО-a) и некоторых хемокинов, которые, в свою очередь, стимулируют миграцию в очаг воспаления эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов. Являясь источником провоспалительных медиаторов, обладающих выраженным токсическим действием на мерцательный эпителий, активированные клетки играют важную роль в персистировании воспалительных изменений при ПРС.

Показано, что медиаторы воспаления, продуцируемые эозинофилами и другими эффекторными клетками в полипозной ткани, могут инициировать или усиливать воспаление в нижних дыхательных путях, формируя или усиливая тем самым бронхиальную гиперреактивность. Предполагается, что своего рода «воспалительный ринобронхиальный рефлекс» может быть обусловлен либо гравитационными механизмами попадания назального содержимого в нижние отделы дыхательных путей, либо за счет системного эффекта цитокинов, способствующих вторичному рекрутированию эозинофилов и других клеток воспаления в бронхиальное дерево [2]. Приведенные данные хорошо согласуются с известными клиническими особенностями астмы, сочетающейся с ПРС: тяжелым, часто неконтролируемым течением и резистентностью к терапии [15].

Для оценки возможного влияния ПРС на течение БА нами проведено сравнительное исследование в 2 группах больных. В 1-ю группу вошли 84 больных с тяжелым персистирующим течением БА без ПРС и во 2-ю — 47 больных, аналогичных по степени тяжести астмы, но с сопутствующим ПРС. Полученные результаты показали, что на фоне ПРС у больных достоверно чаще регистрируются симптомы БА и ее обострения, больные с ПРС чаще и на более продолжительный срок госпитализируются, им чаще назначаются системные кортикостероиды (СКС), в том числе и на постоянной основе (рис. 1). Таким образом, проведенное исследование хорошо согласуется с представлениями о том, что ПРС в значительной степени утяжеляет течение БА, увеличивает частоту и выраженность ее симптомов, способствует формированию стероидозависимого фенотипа заболевания.

Представление о ключевой роли воспаления в патогенезе ПРС явилось предпосылкой для его лечения топическими назальными кортикостероидами (НКС). Контролируемые исследования, основанные на клинико-функциональных, эндоскопических и рентгенологических методах оценки, доказали их высокую эффективность. Более того, сравнительные исследования эффективности хирургического и медикаментозного лечения ПРС показали, что во многих случаях терапия НКС может рассматриваться как альтернативный метод лечения [16, 17]. Только отсутствие эффекта от полноценной консервативной терапии должно являться показанием для оперативного лечения, которое, в свою очередь, должно дополняться НКС [6, 18].

Как показали наши наблюдения, на фоне применения Фликсоназе (флутиказон) наблюдается статистически достоверное снижение наиболее выраженных симптомов ПРС [19]. В значительной степени это касается проявлений назальной обструкции, которая после лечения регистрировались в 12 раз реже, уменьшения частоты и интенсивности патологических выделений из носа (в 9 раз), парестезий в полости носа, чихания, глазных симптомов (в 1,5–2 раза). Следует подчеркнуть, что регресс субъективной симптоматики в процессе лечения ПРС сопровождается положительной динамикой показателей назальной вентиляции. При этом наблюдалось увеличение в 1,5 раза объемного и скоростного назальных потоков и двукратное снижение носового сопротивления (р < 0,001). Многомесячное наблюдение за больными в процессе фармакотерапии ПРС показало, что эффективность лечения в значительной степени зависит от его продолжительности. Максимальное снижение симптомов заболевания и восстановление назальной вентиляции до нормальных величин по данным риноманометрии происходит у подавляющего числа больных не ранее чем через 6–9 месяцев лечения. В то же время прекращение лечения Фликсоназе у больных ПРС в группе сравнения через 3 месяца от его начала приводит к быстрому (в течение 2–3 недель) рецидиву клинико-функциональных проявлений заболевания.

Анализ эффективности лечения ПРС, рассматриваемого в качестве фактора риска неконтролируемого течения астмы, не должен ограничиваться только назальной симптоматикой, важное значение имеет оценка влияния НКС и на течение БА. Однако этому аспекту проблемы уделяется недостаточное внимание, что затрудняет выработку единых подходов к ведению больных с сочетанной патологией — БА и ПРС — врачами разных специальностей: аллергологами, пульмонологами, терапевтами и оториноларингологами. Исходя из сказанного, в нашей клинике проведено изучение влияния терапии ПРС Фликсоназе на течение БА [12]. В исследование были включены 73 больных 18–69 лет со среднетяжелым или тяжелым течением БА, сочетающейся с ПРС. Атопическая БА была у 47 больных (67,1%), интолерантность к ацетилсалициловой кислоте и/или другим нестероидным противовоспалительным препаратам отмечена у 50 пациентов (71,4%), при этом в 36 случаях (51,4%) она сочеталась с атопией. Таким образом, только у 9 (12,8%) пациентов астма и ПРС не имели аллергического характера или не сочетались с непереносимостью Аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Несмотря на регулярное лечение различными ингаляционными кортикостероидами (ИКС) в суточной дозе 400–1200 мкг, у всех пациентов сохранялись ежедневные дневные симптомы и/или ночные — не реже 1 раза в неделю.

Обследование больных включало оценку клинического, аллергологического и функционального статуса. Анализировались частота дневных и ночных симптомов, потребность в КДБА, характер предшествующей терапии. Диагностика ПРС осуществлялась ЛОР-врачом и помимо риноскопии включала рентгенографию или компьютерную томографию придаточных пазух носа. Назальные симптомы (блокада носового дыхания, снижение обоняния, ринорея, чихание, зуд в носу) оценивались по 4-балльной шкале. Нарушения носового дыхания изучались с помощью передней активной риноманометрии, позволяющей количественно оценить назальный объемный поток (НОП) и назальное сопротивление (НС). Для определения уровня эозинофилии назального секрета анализировалась риноцитограмма.

Исследование проведено в 2 этапа (рис. 2): первый — вводный период на протяжении 3 месяцев и второй — период поддерживающей терапии длительностью 12 месяцев. Больным во вводном периоде назначались назальный КС Фликсоназе 400 мкг в сутки и ингаляционный КС Фликсотид 500 мкг в сутки в сочетании с длительно действующим b2-агонистом Cеревентом (салметерол) в суточной дозе 100 мкг. Фликсотид и Серевент назначались или раздельно, или в одном ингаляторе в виде комбинированного препарата Серетид (флутиказон/салметерол). По потребности использовались КДБА и интраназальные деконгестанты (ИнД). Во время лечения больные вели дневники для ежедневного мониторинга астматических и назальных симптомов, частоты использования КДБА и ИнД, пиковой скорости выдоха (ПСВ), измеряемой пикфлоуметром. На 2-й этап исследования не включались больные, у которых во вводном периоде имели место обострения БА или ПРС, требующие назначения системных КС.

В зависимости от согласия/несогласия на 12-месячную комбинированную терапию назальными и ингаляционными КС, больные, включенные на второй этап исследования, были подразделены на 2 группы. В 1-ю вошли 42 человека, получающие лечение Фликсоназе и Фликсотидом в сочетании с Серевентом, во 2-й группе 19 больных получали только противоастматическую терапию Фликсотидом и Серевентом без НКС. Суточная доза Фликсоназе в период поддерживающей терапии была снижена до 200 мкг. Дозовый режим Фликсотида пересматривался каждые 3 месяца: при сохранении критериев контролируемой БА не менее 1 месяца перед очередным визитом, суточная доза препарата снижалась до 375–250 мкг, при отсутствии хорошего контроля — увеличивалась до 750–1000 мкг. Эффективность терапии анализировали каждые 3 месяца: учитывали динамику симптомов БА и ПРС, потребность в симптоматических средствах, показатели ПСВ, ОФВ1, НОП и НС, назальную эозинофилию. Кроме того, в качестве критерия эффективности лечения оценивались дозы Фликсотида, обеспечивающие достаточный контроль БА в сравниваемых группах.

Результаты. Проводимое 3-месячное лечение во вводном периоде сопровождалось положительной динамикой клинико-функциональных показателей как со стороны ПРС, так и БА. На фоне Фликсоназе достоверно снижалась интенсивность всех симптомов ПРС и уменьшалась потребность в ИнД более чем в 12 раз. Следует подчеркнуть высокий эффект Фликсоназе в отношении одного из наиболее тяжелых проявлений ПРС — блокады носового дыхания, степень которой снизилась в среднем в 2,2–2,5 раза. В целом же к окончанию вводного периода отмечено более чем двукратное снижение выраженности симптомов ПРС. Анализ параметров назальной вентиляции подтвердил клинический эффект Фликсоназе: по сравнению с исходными значениями НОП увеличился более чем в 1,5 раза (р < 0,001), а НС снизилось в 2 раза (p < 0,05). Помимо отмеченных клинико-функциональных эффектов лечение Фликсоназе сопровождалось снижением в назальном секрете числа эозинофилов почти в 4 раза. Уменьшение их количества в наибольшей степени происходило у пациентов с исходно высоким уровнем назальной эозинофилии. Противоастматическая терапия сопровождалась снижением частоты дневных и ночных симптомов, потребности в КДБА, увеличением показателей утренней ПСВ и ОФВ1.

Наблюдение за больными в период 12-месячной поддерживающей терапии показало, что при исходно близких клинико-функциональных показателях в дальнейшем между сравниваемыми группами формируются отчетливые различия. Так, если в 1-й группе больных терапия Фликсоназе не только поддерживает результаты, достигнутые во вводном периоде, но и существенно их улучшает, то совершенно иная ситуация складывается у больных 2-й группы (табл. 1). У них нарастает выраженность симптомов ПРС и частота использования ИнД, снижается НОП и возрастает НС уже в течение первых 3 месяцев после прекращения приема Фликсоназе. К окончанию наблюдения перечисленные клинико-функциональные параметры существенно не отличались от таковых в период включения больных в исследование. Следует подчеркнуть, что за весь период наблюдения у больных 1-й группы по сравнению со 2-й выраженность симптомов ПРС была достоверно ниже, а показатели назальной вентиляции выше, что безусловно подтверждает эффективность Фликсоназе. На это же указывают и низкие показатели назальной эозинофилии у больных 1-й группы и четырехкратно возрастающие во 2-й группе.

Произошли ли изменения в течении БА у больных после отмены Фликсоназе? Из табл. 2 видно, что на старте поддерживающей терапии и по клиническим, и по функциональным параметрам, и по дозам Фликсотида различия между сравниваемыми группами больных отсутствовали. Однако уже через 3 месяца утренние значения ПСВ становились более низкими у больных, не получающих Фликсоназе. Через 6 месяцев различия нарастали: кроме более низкого уровня ПСВ в этой же группе больных снижался ОФВ1, чаще регистрировались дневные и ночные симптомы БА. Отмеченная закономерность — более низкий контроль БА у больных, не получающих Фликсоназе, сохранялась на протяжении всего периода поддерживающей терапии. Следует особо подчеркнуть еще одно важное обстоятельство. При сочетанной терапии Фликсоназе и Фликсотидом последний поддерживает контролируемое течение БА в значительно меньших дозах по сравнению с таковыми во 2-й группе больных. К окончанию исследования в период поддерживающей терапии доза Фликсотида у больных, получающих Фликсоназе, была снижена относительно исходных значений в среднем на 29%, тогда как в сравниваемой группе она возросла на 32%.

Итак, данная работа еще раз показала высокую эффективность Фликсоназе при ПРС, что обусловлено местным противовоспалительным действием препарата. Однако только интраназальным эффектом терапия топическими КС не ограничивается. Полученные результаты демонстрируют влияние Фликсоназе и на течение БА, сочетанной с ПРС (рис. 3). Помимо локального действия — восстановления носового дыхания и снижения назальной эозинофилии — терапия НКС увеличивает эффект противоастматического лечения, оказывая своего рода аддитивное действие: у больных, получающих Фликсоназе, достоверно ниже частота симптомов БА и выше показатели бронхиальной проходимости. При этом лучший контроль БА обеспечивают меньшие дозы Фликсотида.

Каковы же механизмы «противоастматического» эффекта Фликсоназе? Исходя из данных о патогенетическом влиянии заболеваний верхних дыхательных путей на БА, наиболее вероятным представляется подавление «воспалительного» ринобронхиального рефлекса. Уменьшая воспаление в слизистой оболочке носа, придаточных пазух и полипозной ткани, НКС ингибируют продукцию ряда провоспалительных медиаторов, поддерживающих воспаление не только верхних, но и нижних дыхательных путей [2, 8]. Косвенным подтверждением этих представлений является снижение уровня назальной эозинофилии в наших наблюдениях у больных, получающих Фликсоназе.

Таким образом, рассматривая подходы к лечению коморбидных заболеваний респираторного тракта — ПРС и БА — можно сделать вывод о том, что длительное применение НКС и Фликсоназе, в частности, оптимизирует лечение астмы и способствует достижению ее контролируемого течения. Неадекватная терапия ПРС, а тем более ее отсутствие, напротив, приводит к обострению и более тяжелому течению БА.

Литература

1. ARIA. Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму // Аллергология. 2001 (Приложение). № 3. С. 43–56.
2. The Nose and Lung Diseases / Ed. By B. Wallaert, P. Chanez, P. Godard. Eur. Resp. Monograph. 2001. 183 p.
3. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma // Allergy Asthma Proc. 1996. Vol. 17. Р. 243–249.
4. Чучалин А. Г., Огородова Л. М., Петровский И. Ф. и др. Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых: результаты Национального многоцентрового исследования НАБАТ // Терапевтический архив. 2005. № 3. С. 36–43.
5. Crystal-Peters J., Neslusan C., Crown W. H. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits // J. Allergy Clin Immunol. 2002. № 1. P. 57–62.
6. Лопатин А. С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита // Consilium medicum. 2002. № 9. С. 461–468.
7. Slavin R. G. Nasal polyps and sinusitis // JAMA. 1997. № 22. P. 1849–1854.
8. Samolinski B., Szczesnowicz-Dabrowska P. Relationship between inflammation of upper and lower respiratory airways // Otolaryngol. Pol. 2002. Vol. 56. Р. 49–55.
9. Grigoreas C., Vourdas D., Petalas K. et al. Nasal polyps in patients with rhinitis and asthma // Allergy Asthma Proc. 2002. Vol. 23. P. 169–174.
10. Suzuki M., Watanabe T., Suko T. Comparison of sinusitis with and without al lergic rhinitis: characteristics of paranasal sinus effusion and mucosa // Am J. Otolaryngol. 1999. № 3.
    P. 143–150.
11. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration // J. Allergy Clin Immunol. 2003. № 6. P. 1171–1183.
12. Черняк Б. А., Секретарева Л. Б., Воржева И. И. Оптимизация терапии бронхиальной астмы, сочетающейся с полипозным риносинуситом // Российский аллергологический журнал. 2004. № 4. С. 17–23.
13. Rudack C., Stoll W., Bachert C. Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis // Am J. Rhinol. 1998. № 12. P. 383–388.
14. Singh H., Ballow M. Role of cytokines in nasal polyposis // J. Investig Allergol Clin Immunol. 2003. № 1. P. 6–11.
15. Magnan A., Romanet S., Vervloet D. Rhinitis, nasosinusal poliposis and asthma: clinical aspects // The Nose and Lung Diseases / Ed. By B.Wallaert, P. Chanez, P. Godard. Eur. Resp. Monograph. 2001. P. 101–115.
16. Filiaci F., Passali D., Puxeddu R. A randomized controlled trial showing efficacy of once dally intranasal budesonide in nasal polyposis // Rhinology. 2000. Vol. 38. P. 185–190.
17. Blomqvist E. H., Lundbland L., Anngard A. et al. A randomized controlled study evaluating medical treatment versus surgical treatment in addition to medical treatment of nasal poliposis // J. All. Clin. Immunol. 2001. Vol. 107. P. 224–228.
18. European Position Papper on Rhinosinusitis and Nasal Poliposis. Rhinology, Supplement 20, 2007.
19. Черняк Б. А., Носуля Е. В., Секретарева Л. Б., Ким Е. А. Влияние продолжительности терапии назальными КС на ее эффективность при полипозном риносинусите // Пульмонология. 2005. № 2. С. 107–112.

Б. А. Черняк, доктор медицинских наук, профессор
И. И. Воржева, кандидат медицинских наук, доцент
ИГИУВ, Иркутск