Лечение цереброваскулярных заболеваний представляет одну из наиболее актуальных проблем современной неврологии, что связано с их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и инвалидности при инсульте. В России ежегодно регистрируется более 400 тыс. инсультов, среди которых ишемический инсульт составляет около 70–80%, кровоизлияние в мозг — 15–20%, субарахноидальное кровоизлияние — 3–5%.
В течение длительного времени изучается эффективность нейропротекторной терапии в остром периоде инсульта. Обнаруженные при ишемическом поражении головного мозга изменения в виде активации возбуждающих аминокислот, выхода кальция во внеклеточное пространство, активации внутриклеточных протеаз, повреждающего действия свободных радикалов, воспалительного ответа, повреждения клеточных мембран, апоптоза дают основание для изучения в остром периоде инсульта лекарственных средств, уменьшающих степень повреждения вещества головного мозга и оказывающих тем самым нейропротекторное действие [1].
В остром периоде инсульта, а также при хронических цереброваскулярных заболеваниях в России широко используются с целью нейропротекции различные лекарственные средства, однако эффективность ни одного из них не доказана на основе результатов крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований. Поэтому несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина — лекарственного средства, которое активно изучается при различных формах цереброваскулярных заболеваний в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет и в настоящее время разрешено для применения и в нашей стране.
Цитиколин (цитидин 5’-дифосфохолин, или ЦДФ-холин) является соединением, присутствующим во всех клетках человеческого организма. ЦДФ-холин участвует в синтезе фосфатидилхолина — основного мозгового фосфолипида. Цитиколин уменьшает потерю фосфадитилхолина, распадающегося при ишемии головного мозга до жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге во многом обусловливает развитие нарушений памяти и других когнитивных функций.
Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика: первый — через 1 ч после приема, второй — через 24 ч. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и служат основой для образования цитиколина в веществе головного мозга. Цитиколин выделяется из организма с мочой и при дыхании.
В клинических исследованиях у пациентов с различными заболеваниями нервной системы и добровольцев отмечена безопасность лечения цитиколином. Анализ побочных эффектов на фоне терапии цитиколином у 2817 пожилых больных (60–80 лет) показал, что побочные эффекты встречаются сравнительно редко, протекают легко и обычно не требуют отмены лечения [13]. Среди указанных больных зарегистрирован 151 случай проявления побочных эффектов (около 5%): наиболее частыми были периодические боли в желудке или диарея (102 случая), реже наблюдались артериальная гипотензия, брадикардия или тахикардия (16 случаев).
Экспериментальные исследования. При развитии ишемии головного мозга возникает снижение уровня аденозинтрифосфата, что приводит к утечке ионов через клеточные мембраны, деполяризации мембран, высвобождению глутамата и других возбуждающих аминокислот, приводящих к гибели нейронов по механизмам апоптоза и некроза. В экспериментальных исследованиях показано снижение активности участвующих в апоптозе нейронов каспаз и прокоспаз при введении цитиколина. Цитиколин уменьшает потерю фосфолипидов, снижает образование полиненасыщенных жирных кислот, замедляет процессы перекисного окисления липидов [9].
В экспериментальной модели инсульта у крыс изучалось влияние различных доз цитиколина (100 и 500 мг/кг) в сравнении с плацебо [15] в течение 6 сут. В группе крыс, получавших большие дозы цитиколина, отмечено уменьшение объема инфаркта, а также уменьшение степени отека головного мозга.
В другом экспериментальном исследовании отмечено улучшение функционального восстановления при длительном (28 сут) использовании цитиколина после развития инсульта [12].
Показано положительное влияние цитиколина при его использовании в качестве дополнения к тромболизису в экспериментальной модели эмболического инсульта [4]: размер инфаркта головного мозга был достоверно меньше, а функциональное восстановление было лучше в группах крыс, принимавших как тромболитик, так и цитиколин в больших дозах (без тромболитика).
В экспериментальной модели эмболического инсульта сравнивалась эффективность цитиколина, назначаемого до или после введения тромболитика (тканевого активатора плазминогена) [2]. Экспериментальные животные были разделены на пять групп: 1) контрольная; 2) с применением тромболитика в дозе 5 мг/кг через 30 мин после развития инсульта; 3) с применением цитиколина по 250 мг/кг через 10 мин, 24 ч и 48 ч после развития инсульта; 4) с применением комбинации тромболитика с цитиколином, вводимым до тромболитика; 5) комбинация тромболитика с цитиколином, вводимым через 10 мин после тромболитика. В группе экспериментальных животных, которые получили комбинацию тромболитика с цитиколином, вводимым после тромболизиса, установлено снижение частоты смертельных исходов и объема инфаркта головного мозга в сравнении с контрольной группой. При введении цитиколина до тромболитика не отмечено преимуществ перед применением только тромболитика. Авторы связывают эффективность цитиколина, введенного после тромболизиса, с обеспечением защиты вещества головного мозга от повреждения, возникающего при реперфузии вследствие тромболизиса.
Положительный результат получен и при использовании цитиколина в качестве дополнения к другому тромболитику — урокиназе [17].
В экспериментальных исследованиях показано, что цитиколин уменьшает расстройства памяти и поведения животных [14].
Ишемический инсульт. Цитиколин последние 30 лет активно изучается в качестве нейропротектора. Несколько плацебо-контролируемых исследований в Западной Европе и Японии показали улучшение восстановления неврологических функций у больных, принимающих цитиколин в остром периоде ишемического инсульта. Отмечено и положительное влияние цитиколина на память и другие когнитивные функции у больных ишемическим инсультом. В исследованиях с использованием повторных магнитно-резонансных томограмм головного мозга показано уменьшение объема повреждения головного мозга на фоне приема цитиколина.
