Основной задачей противовирусной терапии вирусного гепатита С (ВГС) на различных стадиях является элиминация вируса, что позволяет предотвратить хронизацию острого вирусного гепатита С, развитие цирроза печени при хроническом гепатите С (ХГС), декомпенсацию цирроза и обеспечить профилактику развития гепатоцеллюлярной карциномы и B-клеточной лимфомы. Критерием достижения главной задачи противовирусной терапии служит формирование устойчивого вирусологического ответа (УВО) — авиремии на протяжении 6 мес после окончания лечения. УВО у большинства больных ХГС ассоциируется с долгосрочным вирусологическим ответом: отсутствием ВГС в сыворотке крови на протяжении многих лет после успешной противовирусной терапии. Имеются сообщения о сохраняющейся авиремии в течение 11–13 лет после монотерапии ХГС интерфероном (ИФН) a или комбинированной терапии ИФН α и рибавирином и в течение 3–4 лет после комбинированной противовирусной терапии пегилированными интерферонами (пегИФН) и рибавирином, использующимися для лечения хронической ВГС-инфекции последние 5 лет. Долгосрочный вирусологический ответ сопровождается нормализацией биохимических показателей, улучшением гистологической картины в печени (уменьшением индекса гистологической активности и снижением индекса фиброза), повышением качества жизни больных.

За последние годы противовирусная терапия ХГC претерпела существенные изменения: от монотерапии ИФН α-2a или ИФН α-2b в 1989–1998 гг. до комбинированной терапии ИФН α и рибавирином в 1998–2000 гг. С 2001 г. пегИФН α-2a (пегасис) и ИФН α-2a (пегинтрон) заняли ведущие позиции в комбинированной противовирусной терапии ХГC. Появление новых лекарственных форм и хорошее понимание вирусной кинетики на ранних этапах противовирусной терапии позволило значительно увеличить частоту достижения УВО: от 6–16% при использовании монотерапии ИФН α в стандартном режиме до 41% при применении комбинированной терапии ИФН α и рибавирином и 56–63% — при лечении пегасисом или пегинтроном в комбинации с рибавирином. Частота УВО возрастает при учете факторов неблагоприятного ответа на противовирусную терапию, высокой приверженности к лечению и соблюдении правила 80/80/80 (больные, получившие 80% и более от запланированной дозы пегИФН, 80% и более необходимой дозы рибавирина в течение не менее 80% времени из необходимого для лечения больных с генотипом 1 или 2, 3 вируса): УВО повышается до 72% в группе больных, леченных пегинтроном и ребетолом и до 75% в группе больных, получивших полную дозу пегасиса и рибавирина.

Стратегия лечения больных ХГС определяется генотипом вируса, уровнем вирусной нагрузки и стадией фиброза.

Большинство исследователей не рекомендуют противовирусную терапию пегИФН и рибавирином более 6 мес при генотипах 2 или 3 ВГС, так как продление их применения до 48 нед не повышает уровень УВО, который составляет в исследованиях Manns и соавторов (2001), Fried и соавторов (2002), Hadziyannis и соавторов (2004) 76–84% при лечении в течение 24 нед и 79–82% при курсе терапии 48 нед. Кроме того, при лечении пегИФН α-2b достаточно назначать фиксированную дозу рибавирина 800 мг/сут для достижения УВО у 84% больных, в то время как при применении пегИФН α-2b необходимо дозировать рибавирин по весу больного: от 800 до 1400 мг/сут. УВО при данном режиме лечения составляет 93% у больных ХГС с генотипом 2 и 79% — при генотипе 3 ВГС, что делает обоснованным заключение о возможности эффективного лечения больных ХГC с генотипом 2 и 3 ВГС. Различия в результатах лечения при генотипах 2 и 3 вирусов объясняют более частым сочетанием двух факторов — выраженного стеатоза и высокой вирусной нагрузки у больных с генотипом 3, что определяет более низкие показатели УВО за счет повышения частоты рецидивов в этой группе больных. Обсуждается необходимость более длительного лечения — 48 нед у больных ХГС с генотипом 3 вируса, высокой вирусной нагрузкой и продвинутой стадией фиброза.

В то же время лечение больных ХГС с генотипом 1 представляет определенные трудности: эффективность лечения в среднем составляет 50% и отчетливо снижается при наличии высокой вирусной нагрузки, продвинутой стадии фиброза в печени или наличии цирроза. В отличие от ХГС с генотипами 2 и 3 ВГС лечение ХГС с генотипом 1 в течение 48 нед дает более высокие результаты (46–52%), чем лечение сроком 24 нед (29–42%) при достижении раннего вирусологического ответа (РВО) на 12-й неделе.

Преодолению низкого эффекта противовирусной терапии в трудных для лечения группах больных способствует ряд факторов: обязательное использование комбинации пегИФН и рибавирина в лечении первичных больных, применение оптимальных доз препаратов (180 мкг/нед пегИФН α-2а в сочетании с рибавирином 1000–1200 мг/сут при массе тела до 75 кг и выше 75 кг или 1,5 мкг/кг/нед пегИФН α-2b в комбинации с рибавирином более 10,6 мг/кг/сут для генотипов 2 и 3 и 13–15 мг/кг/сут для генотипа 1 ВГС) и длительности лечения в зависимости от генотипа (48 нед для больных с генотипом 1 и 24 нед при генотипах 2–3 ВГС); коррекция факторов неблагоприятного ответа на лечение (стеатоза, холестаза, синдрома перегрузки железом) и нежелательных эффектов противовирусной терапии (депрессии, гемолитической анемии при применении рибавирина, лейко- и тромбоцитопении при лечении ИФН α; дисфункции щитовидной железы, развивающейся у части больных при противовирусной терапии ХГC). Субоптимальные дозы препаратов и непродолжительное лечение способствуют формированию резистентности к противовирусной терапии у больных ХГC, что делает необходимым проведение повторных курсов лечения. Так, показано, что при длительности комбинированного лечения в течение 48 нед у больных с генотипом 1b, низкой вирусной нагрузкой и УВО достигает 72%, обострение отмечается у 3% больных. Лечение в течение 24 нед снижает УВО в этой группе больных до 51% и приводит к обострению ХГC и возобновлению виремии у 40% больных через 6–18 мес после окончания противовирусной терапии.

В последние годы разработан метод прогнозирования ответа на терапию на основании изучения вирусной кинетики ранней стадии лечения. Наряду с РВО на 12-й неделе лечения в оценке ответа используются быстрый вирусологический ответ (БВО) на 4-й неделе лечения и медленный вирусологический ответ (МВО) на 24-й неделе. БВО на 4-й неделе позволяет прогнозировать УВО и модифицировать противовирусную терапию уже на ранних этапах. В группе больных ХГC с высокой приверженностью к лечению и авиремией (БВО) на 4-й неделе результативность терапии повышается до 90%. Вирусологический контроль на 4-й неделе позволяет определить оптимальную продолжительность лечения при генотипах 1, 2, 3 ВГС. При достижении БВО у больных ХГС с генотипом 1 24-недельный курс противовирусной терапии также эффективен, как и 48-недельный: УВО 89% и 85% соответственно (при низкой вирусной нагрузке). Обращено внимание, однако, на высокую частоту рецидивов — 18% у больных с курсом лечения 24 нед. Прогностическими факторами развития БВО являются: молодой возраст — 45 лет и моложе; низкая вирусная нагрузка — менее 600 000 МЕ/мл и отсутствие продвинутой стадии фиброза. При генотипах 2–3 ВГС также возможны более короткие сроки лечения при БВО на 4-й неделе лечения: 12–14 или 16 нед. Показано, что независимыми факторами прогноза достижения БВО наряду с генотипом являются молодой возраст больных, низкий уровень холестерина в сыворотке крови и низкий индекс массы тела. Факторы прогноза достижения УВО при наличии БВО включают генотип (кроме 1), низкую вирусную нагрузку и отсутствие цирроза. Исследование ACCELERATE включало 1469 больных ХГС с генотипами 2 и 3 ВГС, из которых 732 больных получали пегИФН α-2а 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/сут в течение 16 нед, а 731 больной — 24 нед. Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, частоте выявления цирроза печени (25 и 22%), вирусной нагрузке. Индекс массы тела составил в среднем 27,8 и 27,6 кг/м². УВО при лечении в течение 16 нед составил 65%, а в течение 24 нед — 76%. При низкой вирусной нагрузке (ВГС РНК менее 400 000 МЕ/мл) УВО отмечался в 83 и 86% соответственно. При высокой вирусной нагрузке (ВГС РНК более 400 000 МЕ/мл) УВО в группе больных, получавших лечение в течение 16 нед, составил 60% в сравнении с 73% при стандартной для генотипов 2 и 3 длительности лечения 24 нед. Выводы данного исследования позволяют говорить, что 24-недельная терапия больных ХГС с генотипами 2 и 3 ВГС пегИФНα-2а 180 мкг/нед и рибавирином 800 мг/сут предпочтительнее курса 16 нед лечения в связи с высокой частотой рецидивов (29%). В то же время 16-недельный курс лечения пегИФНα-2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирином, дозируемым по массе тела, является эффективным для больных генотипами 2 и 3 ВГС.

При формировании МВО (отсутствие БВО, снижение вирусной нагрузки на 2 и более логарифмов на 12-й неделе лечения и исчезновение вируса из сыворотки крови лишь на 24-й неделе) продление терапии до 72 нед повышает результативность противовирусной терапии. Новые стратегии в лечении «трудных» больных с генотипом 1 ВГС и высокой вирусной нагрузкой позволяют повысить УВО с 22% у леченных в течение 48 нед до 51% у больных ХГC, получавших противовирусную терапию в течение 72 нед, и снизить частоту обострений в этой бесперспективной по современным стандартам ведения группе больных ХГС.

Клиническое течение, в том числе осложнения ХГC, не зависит от генотипа вируса, однако показано, что в России, странах Европы и США до 70% больных ХГС и циррозом печени имеют генотип 1 ВГС. Генотип 1 ВГС и высокая вирусная нагрузка оказались независимыми прогностическими факторами неблагоприятного ответа на лечение. Причины плохого ответа на противовирусную терапию при генотипе 1 до конца не ясны. Изучается значение высокой частоты мутаций в генах E2 и NS5A ВГС (неструктурный регион NS5A определяет чувствительность к ИФН). Элиминация гепатоцитов, инфицированных генотипом 1, в процессе противовирусной терапии происходит медленнее, чем при инфекции другими генотипами. Сопоставление ранней кинетики вирусной нагрузки у больных ХГC с генотипами 1 и 2 при лечении ИФН α-2b показало, что частота элиминации вируса у больных с разными генотипами значительно отличается. В первые 1–2 нед лечения вирусная нагрузка снижается на 1,6 log копий/мл при генотипе 1 и на 2,9 log копий/мл при генотипе 2 ВГС. Скорость гибели инфицированных гепатоцитов составляет 0,10 в день у больных с генотипом 1 и 0,26 в день при генотипе 2, что объясняют различиями иммунного ответа у больных двух групп.

Уровень вирусной нагрузки, как и генотип вируса, не влияет на вариант и тяжесть течения ХГC. Высокая вирусная нагрузка (более 2 Ё 106 копий/мл или более 600 000 МЕ/мл) может быть выявлена при ХГС низкой, умеренной, высокой степени активности, минимальных изменениях в печени или при циррозе печени. Однако уровень виремии отчетливо влияет на частоту достижения УВО: пегИФН α-2b 1,5 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином более 10,6 мг/кг/сут при высокой вирусной нагрузке дает УВО в 42% случаев, а при низкой вирусной нагрузке — 78% в группах больных с РВО на 12-й неделе.

Таким образом, генотип 1b и высокая вирусная нагрузка определяют категорию «трудных» для лечения больных ХГC. В данной группе больных необходимо строго следовать правилу максимально эффективных доз пегинтрона 1,5 мкг/кг или пегасиса 180 мкг в сочетании с рибавирином свыше 13 мг/кг и длительности лечения 48 нед.

Обоснованием для лечения ХГC с продвинутой стадией фиброза или сформировавшимся циррозом печени являются данные о снижении риска декомпенсации цирроза печени и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, а также регресс фиброза у 60% больных, получающих противовирусную терапию. Наличие септального фиброза или цирроза является независимым фактором низкого уровня УВО у ВГС-инфицированных больных. Больные циррозом печени обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию ИФН a: УВО колеблется от 5 до 20%. Эффективность комбинированной терапии ИФН и рибавирином составляет 5–29%. Применение пегИФН в комбинированной терапии компенсированного цирроза или ХГС с мостовидным фиброзом позволило повысить УВО до 44–50%. Следует отметить, что даже при монотерапии пегИФН a можно достигнуть гистологического улучшения у 54% больных компенсированным циррозом печени.

В сравнительном исследовании эффективности пегИФН α-2a и пегИФН α-2b у больных циррозом печени наличие выраженного фиброза являлось отрицательным прогностическим фактором достижения БВО через 4 нед: УВО составил 40% при применении пегИФН α-2b и ребетола и 42% — пегИФН α-2a и рибавирина. Несмотря на наличие у больных цирроза печени, при комбинированной противовирусной терапии отмечается улучшение гистологической картины: снижение индекса гистологической активности (ИГА) и гистологического индекса склероза (ГИС). Наиболее значимо улучшение морфологических данных выявляют при достижении УВО, однако важно отметить, что у большинства больных и в отсутствие УВО отмечается уменьшение активности воспалительной инфильтрации и некрозов, а также стабилизация или регресс фиброза, что сопровождается улучшением качества жизни больных циррозом печени даже при наличии продвинутой стадии болезни. В связи с этим обсуждается возможность использования низкодозовой монотерапии пегИФН больных циррозом печени в отсутствии ответа на противовирусную терапию или в связи с рецидивом после ее окончания. Задачей терапии в подобных случаях является уменьшение скорости прогрессирования гистологических изменений ткани печени, снижение риска декомпенсации цирроза и развития гепатоцеллюлярной карциномы, что достигается благодаря снижению вирусной нагрузки, уменьшению активности заболевания и торможению нарастания фиброза печени. Интерес представляют данные Poynard и соавторов (2000), изучивших 3010 больных ХГС с повторными биопсиями печени (до начала противовирусной терапии и спустя 6–12 мес после ее окончания) при использовании различных режимов лечения: монотерапии ИФН α-2b, комбинированной терапии ИФН или пегИФН α-2b и рибавирином в течение 48 нед. Более трети больных, достигших УВО, демонстрировали улучшение гистологической картины (ГИС и ИГА) в печени, морфологическая динамика отмечена также у трети больных, не имевших вирусологического ответа. У большинства больных (более 60%) отмечена стабилизация морфологической картины. У 75 (49%) из 153 больных циррозом печени после окончания терапии отмечено снижение уровня фиброза на 1, 2 или 3 балла, что позволило Poynard и соавторам (2002) обсуждать возможность обратимости фиброза и регресса цирроза печени при противовирусной терапии трудной для лечения категории больных ХГС.

Известно, что злоупотребление алкоголем значительно снижает выживаемость больных вирусным циррозом печени: 5-летняя выживаемость достигает лишь 43%, значительно отличаясь в группах цирроза по классификации Чайлда–Пьюга: класс А (66%), класс В (50%) и класс С (25%). При сохраняющемся приеме алкоголя у больных циррозом печени риск смерти повышается при пожилом возрасте, наличии печеночно-клеточной дисфункции (класс В или С), желудочно-кишечного кровотечения, двойной вирусной инфекции (ВГС и вирус гепатита В (ВГВ)), курении и отсутствии признаков острого алкогольного гепатита при биопсии печени. Среди механизмов влияния алкоголя на прогрессирование ВГС-инфекции отмечают активацию репликации вируса и рост разнообразия квазивидов и мутаций вируса, увеличение гибели (апоптоза) гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина и нарастание стеатоза, повышение уровня железа в печени. Все это обеспечивает быстрое прогрессирование болезни, высокую частоту формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, более выраженные гистологические изменения в печени и низкую эффективность интерферонотерапии. Эффективность противовирусной терапии при ХГC у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей УВО: при монотерапии ИФН a УВО снижается до 7–8% по сравнению с больными ХГC, не употребляющими алкоголь (УВО — 25%); при комбинированной терапии — до 12–14% по сравнению с 41%. Рекомендуется отказ от приема алкоголя за 6 мес до предполагаемой противовирусной терапии, что улучшает ее результаты, однако УВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом. Показано, что возврат к приему алкоголя после окончания противовирусного лечения повышает риск обострения ХГC и возврата виремии.

У больных ХГС на стадии цирроза печени или при наличии мостовидного фиброза в печени риск развития побочных эффектов интерферонотерапии выше, чем в отсутствии продвинутой стадии фиброза, однако частота их выявления и необходимость прекращения противовирусной терапии существенно не отличаются в группах больных, леченных пегИФН или ИФН a в стандартном режиме. Так, например, у больных циррозом печени с уровнем лейкоцитов 3500/мм3 и тромбоцитов 65 000/мм³ до начала терапии лечение пегИФН α-2b 180 мкг в неделю или ИФН α-2a в стандартном режиме сопровождалось одинаковой частотой нейтропении и тенденцией к большей частоте тромбоцитопении при применении пегИФН α-2a. Гематологическая токсичность проявляется в первые 4 нед лечения, затем достигается устойчивый уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Особенно быстрое снижение лейкоцитов и тромбоцитов отмечается после первой дозы пегИФН с очень незначительным их понижением в дальнейшем.

Модификация дозы пегИФН или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с нежелательными эффектами отмечена у 50% больных циррозом печени. В зависимости от результатов РВО на 12-й неделе предложены различные варианты лечения цирроза печени: продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36 нед при отсутствии виремии на 12-й неделе терапии; лечение небольшими дозами пегИФН α-2b 0,5 мкг/кг/нед в течение 5 лет при отсутствии РВО на 12-й неделе (исследование EPIC3) или малыми дозами пегИФН α-2a — 90 мкг/нед в течение 4 лет (исследование HALT-С).

Определены показания к повторным курсам противовирусной терапии: наличие генотипов 2 или 3 ВГС, частичного ответа при предшествующем курсе лечения; стадия фиброза F3, F4. Противопоказанием к повторным курсам лечения служат множество неблагоприятных факторов лечения (пожилой возраст, генотип 1, наличие цирроза печени с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка, высокий индекс массы тела), продолжающееся употребление алкоголя или наркотиков. Повторное лечение пегИФН α-2а и рибавирином в течение 48 нед улучшает результаты лечения больных, не ответивших на лечение ИФН a в комбинации с рибавирином с развитием УВО в 18–23% случаев. Эти результаты более значимы при использовании индукционных схем комбинированной противовирусной терапии: применение пегИФН α-2а 270 мкг/нед (УВО — 35%) и 360 мкг/нед (УВО — 46%) в течение первых 12 нед 48-недельного курса лечения. Следует отметить, что увеличение дозы пегИФН α-2а не сопровождалось ростом частоты нежелательных явлений терапии. Опубликованы предварительные результаты повторного лечения пегИФН α-2а и рибавирином больных ХГС, не ответивших на предшествующую терапию пегИФН α-2b и рибавирином (исследование REPEAT). При использовании индукционной дозы пегИФН α-2а 360 мкг/нед в течение 12 нед комбинированной терапии с дозированием рибавирина по массе тела (1000–1200 мг/сут) удалось достичь РВО у 62% больных, получающих повторное лечение.

Несомненно, что противовирусная терапия на ранних стадиях ВГС- инфекции имеет более высокий результат: УВО при лечении острого гепатита С достигает 94%, ХГС — 60–70%, что превышает результативность лечения комбинированной терапией пегИФН α и рибавирином цирроза печени — 30–50%. Все это делает обоснованным лечение больных ХГС на ранних этапах болезни в отсутствии признаков цирроза печени, смешанной криоглобулинемии и внепеченочных проявлений, усложняющих проблемы лечения.

Противовирусная терапия хронического гепатита В (ХГВ) представляет более трудную задачу, чем лечение ХГС. Целью лечения больных ХГВ является предотвращение прогрессирования заболевания в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. В последние 2 года вырабатываются основные стандарты лечения, оценивается роль вирусной нагрузки, критерии эффективности противовирусной терапии.

Высокая вирусная нагрузка (более 100 000 копий/мл или 20 000 МЕ/мл ) у больных ХГВ явилась несомненным фактором риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время показанием к лечению HbeAg-положительного ХГВ являются: повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) сыворотки и вирусная нагрузка более или равная 20 000 МЕ/мл. При нормальном уровне АЛТ сыворотки и высокой вирусной нагрузке необходимо проведение биопсии печени для выявления признаков активности ХГВ и фиброза. Лечение обязательно проводится при наличии 2-й стадии фиброза независимо от уровня аминотрансфераз. При низкой вирусной нагрузке (менее 20 000 МЕ/мл ) и нормальном уровне трансфераз проводится мониторинг показателей каждые 6–12 мес с обязательным исследованием a-фетопротеина и проведением ультразвукового исследования органов брюшной полости для исключения формирования гепатоцеллюлярной карциномы. При HBeAg-отрицательном ХГВ лечение назначают при уровне АЛТ сыворотки более 2 норм и вирусной нагрузке 2000 МЕ/мл и выше. При низкой вирусной нагрузке и нормальном уровне АЛТ проводится наблюдение за больными и рекомендуется проведение биопсии печени. Лечение показано при наличии значимых гистологических признаков поражения печени как некровоспалительных, так и при выявлении фиброза.

Препаратами первой линии лечения ХГВ являются пегИФН α-2а 180 мкг/нед или пегИФН α-2b 1,5 мкг/кг/нед в течение 48 нед. Сероконверсия в системе HBeAg при применении пегИФН достигает 32%, а в системе HbsAg — 3%. При наличии противопоказаний для лечения ИФН-препаратами второй линии лечения являются аналоги нуклеозидов/нуклеотидов: ламивудин, адефовир, энтекавир. Следует помнить о развитии резистентности с увеличением длительности лечения ламивудином до 2–5 лет в связи с низким эффектом лечения в конце первого года противовирусной терапии — сероконверсия HBeAg при приеме 100 мг ламивудина в день на протяжении 48 нед составляет в среднем не более 18%. Еще менее эффективен адефовир в дозе 10 мг/сут — сероконверсия отмечена в 12% случаев. Обнадеживающими являются результаты лечения энтекавиром 0,5 мг/сут (уровень сероконверсии при HBeAg-положительном гепатите В — 21%), однако ни при одном из нуклеозидных/нуклеотидных аналогов не достигается сероконверсия по HBsAg. Обсуждаются показания к комбинированной терапии пегИФН α в сочетании с аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, однако в настоящее время не получено данных об увеличении частоты УВО при применении данной комбинированной терапии.

При наличии компенсированного цирроза независимо от статуса HBeAg лечение определяется вирусной нагрузкой — 2000 МЕ/мл и более. Основными препаратами в лечении компенсированного и декомпенсированного цирроза печени являются ламивудин, адефовир и энтекавир. Предпочтение отдается комбинированному лечению адефовиром и энтекавиром для предотвращения формирования мутантных штаммов вируса. При декомпенсированном циррозе печени в исходе ХГВ при наличии ДНК вируса 200 и более МЕ/мл проводится лечение ламивудином 100 мг/сут или комбинацией энтекавира и адефовира. Больным должна планироваться трансплантация печени. Обязательное использование ламивудина для профилактики реактивации ВГВ-инфекции у онкогематологических больных, получающих химиотерапию, при остром вирусном гепатите В с высоким риском развития острой печеночно-клеточной недостаточности, а также возможно применение для лечения острого гепатита В или ХГВ высокой степени активности во время беременности.

Таким образом, при определении стратегии лечения ХГВ необходимо иметь информацию о вирусной нагрузке, статусе HBeAg, стадии болезни (наличие цирроза печени).

Литература

Т. Н. Лопаткина, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва