В клинической практике врачам разных специальностей нередко приходится сталкиваться с проблемой назначения препаратов, обладающих не только высокой эффективностью, но и большим спектром побочных действий, которые могут осложнять течение основного заболевания. К таким препаратам относится амиодарон, занимающий ведущее место в лечении потенциально злокачественных и злокачественных форм желудочковых аритмий, но имеющий широкий спектр воздействия на щитовидную железу.
Амиодарон — антиаритмический препарат III класса, был открыт Tondeur и Binon в 1960 г. и с тех пор широко используется в кардиологической практике. Частота его применения достигает 24,1% от общего числа назначений антиаритмических препаратов.
В основном препарат используют для лечения злокачественных форм желудочковых и наджелудочковых аритмий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий, которые рефрактерны к терапии другими антиаритмическими препаратами и сопровождаются высоким риском внезапной сердечной смерти.
Мета-анализ 13 многоцентровых исследований, посвященных первичной профилактике внезапной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или имеющих хроническую недостаточность кровообращения, продемонстрировал способность амиодарона снижать показатели не только аритмической, но и общей летальности.
Так как амиодарон не оказывает выраженного отрицательного инотропного действия на миокард, показано его применение при нарушениях сердечного ритма у больных с застойной сердечной недостаточностью. Он также является средством выбора при лечении и профилактике аритмий у больных с синдромом Вольффа-Паркинсона-Уайта.
Помимо антиаритмического действия у ряда больных препарат оказывает влияние на функцию щитовидной железы, вызывая тиреотоксикоз или гипотиреоз. В течение ряда лет эти изменения являлись одной из причин отмены или отказа от применения амиодарона несмотря на то, что препарат назначался по жизненным показаниям. Продолжающиеся исследования в данном направлении позволили изменить взгляд на проблему и разработать новые подходы к диагностике и лечению указанных нарушений.
Механизм действия амиодарона
Препарат представляет собой йодированную жирорастворимую производную бензофурана, которая по структуре имеет близкое сходство с тироксином. Препарат состоит на 37,5% из йода, приблизительно 10% молекул подвергается дейодированию ежедневно. Высокое содержание йода в амиодароне считается одной из причин возникновения тиреоидной дисфункции. У пациентов, принимающих амиодарон, уровень неорганического йода в моче и плазме увеличивается в 40 раз. Препарат проникает во многие органы и ткани: в печень, легкие, щитовидную железу, миокард, но более всего накапливается в жировой ткани. Период полувыведения амиодарона составляет от 30 дней до 5 месяцев.
Механизм воздействия амиодарона на щитовидную железу
Установлено, что у 1/3 пациентов в процессе лечения амиодароном наблюдается повышение уровня общего и свободного тироксина (Т4), реверсивного (неактивного) трийодтиронина (ТЗ), уменьшение уровня ТЗ. Это обусловлено подавлением активности 5-дейодиназы I типа, нарушающего конверсию Т4 в Т3 в периферических тканях, особенно в печени. Подавление активности 5-дейодиназы может сохраняться на протяжении нескольких месяцев и после отмены препарата. Кроме того, препарат снижает проникновение тиреоидных гормонов в клетки периферических тканей. В конечном итоге оба механизма способствуют развитию доброкачественной формы эутиреоидной гипертироксинемии, с повышенным уровнем общего и свободного Т4, рТЗ, нормальным или субнормальным ТЗ. Не-смотря на повышенный уровень св Т4 [14,7;23,2], у пациентов не отмечается признаков тиреотоксикоза (рис. 1).
 |
| Рисунок 1. Динамика показателей свТ4 у пациентов, принимающих амиодарон (контроль — пациенты с ИБС, не принимающие амиодарон) |
Эутиреоидная гипертироксинемия не требует медикаментозной коррекции, а диагноз тиреотоксикоза не должен основываться на одном только обнаружении повышенного уровня тироксина у больных, получающих амиодарон. По нашим данным, развитие эутиреоидной гипертироксинемии не приводит к утрате амиодароном антиаритмической эффективности и рецидивам предшествующих нарушений сердечного ритма. Пациенты должны оставаться под динамическим наблюдением с периодическим мониторированием функционального состояния щитовидной железы.
В процессе лечения амиодароном у ряда больных может произойти изменение уровня ТТГ в сыворотке крови без клинических проявлений нарушения функции щитовидной железы. Повышение концентрации ТТГ у клинически эутиреоидных пациентов зависит как от дозы, так и от длительности приема препарата. Так, при ежедневном приеме 200–400 мг амиодарона уровень ТТГ обычно находится в пределах нормы. При более высокой дозе препарата увеличение концентрации ТТГ может произойти в первые месяцы приема, с последующим возвращением к норме (табл. 1).
Амиодарон снижает чувствительность клеток, особенно кардиомиоцитов, к тиреоидным гормонам, приводя к «местному», тканевому гипотиреозу. Развитию этого состояния способствуют взаимодействие амиодарона с рецепторами тиреоидных гормонов, сокращение числа катехоламиновых рецепторов и снижение эффекта ТЗ на кардиомиоциты.
На клеточном уровне амиодарон действует как антагонист тиреоидных гормонов. Наиболее активный метаболит амиодарона, диэтиламиодарон (ДЭА), действует как конкурентный ингибитор присоединения трийодтиронина к α-1-ТЗ-рецептору и как неконкурентный ингибитор β-1-ТЗ-рецептора. Действие ДЭА зависит от его концентрации в различных тканях. При низкой концентрации ДЭА может выступать как агонист действия ТЗ и только при больших концентрациях — как антагонист ТЗ. Известно, что α-1-ТЗ-рецепторы находятся в основном в сердечной и скелетной мускулатуре, тогда как в печени, почках и мозге преобладают β-1-ТЗ-рецепторы. Следовательно, при достаточной концентрации амиодарон действует как конкурентный ингибитор Т3, обусловливая развитие «местного» гипотиреоза в сердечной мышце. Кроме того, исследования последних лет показали, что амиодарон вызывает мутацию гена ядерного рецептора Т3.
Снижение проникновения Т3 в кардиомиоциты оказывает антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков. Амиодарон непосредственно влияет на ионные каналы, вне зависимости от его воздействия на тиреоидные гормоны. Экспериментально доказано, что амиодарон способен ингибировать Nа-К-АТФ-азу. Препарат блокирует несколько ионных токов на мембране кардиомиоцита: выход ионов К во время фаз реполяризации, а также вход ионов Na и Ca.
