Заместительная гормонотерапия и злокачественные опухоли

Одним из сдерживающих моментов при назначении ЗГТ является риск возникновения злокачественных опухолей, особенно рака молочной железы и половых органов. Злокачественные опухоли репродуктивных органов составляют от 35 до 45% в структуре онкологической заболеваемости женщин в развитых странах. В России в 1997 году у 210 144 женщин впервые в жизни было диагностировано злокачественное новообразование, подавляющее большинство заболевших было в возрасте 60-69 лет. Рак молочной железы лидирует в структуре онкологической заболеваемости, его удельный вес составил 18,4%, гинекологический рак занимает второе место (17,0%), третье место принадлежит колоректальному раку (11,2%) и четвертое — раку желудка (9,9%).

За последние годы в мире накоплен значительный опыт применения ЗГТ, что позволяет провести анализ некоторых исследований и сделать соответствующие выводы о возможном риске заболевания злокачественными опухолями в женской популяции, а также о применении ЗГТ у онкологических пациенток.

Рак молочной железы (РМЖ). В течение многих лет причину развития РМЖ связывали исключительно с избыточной продукцией эстрогенов или некоторых их фракций. В пользу «эстрогенной» гипотезы свидетельствуют полученные в эксперименте на животных опухоли молочной железы под воздействием химических канцерогенов при одновременном введении эстрогенов, а также случаи регресса первичной опухоли и метастазов РМЖ после овариоэктомии. Многочисленные эпидемиологические исследования также косвенно указывают на роль яичников в развитии РМЖ. Так, РМЖ чаще развивается у не беременевших, не рожавших, мало рожавших или поздно рожавших женщин (после 30 лет). Риск РМЖ увеличивается у женщин с ранним менархе (до 12 лет) и поздней менопаузой (после 50 лет). В последние годы длительность репродуктивного периода увеличилась в два раза (с 15-20 лет до 20-40 лет) при сокращении числа родов, образовалось так называемое «эстрогенное окно». Тем не менее, несмотря на многочисленные свидетельства о причастности эстрогенов к развитию РМЖ, по мнению ведущих специалистов, эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова. Нет ни одного убедительного научного исследования, показавшего наличие высокого уровня классических эстрогенов у больных РМЖ по сравнению со здоровыми женщинами соответствующего возраста. Очевидно, для возникновения и роста РМЖ не обязательна избыточная продукция эстрогенов, достаточно их присутствие в обычных физиологических уровнях соответственно возрасту. Канцерогенез представляет собой многостадийный процесс, и отдельный единовременный фактор не способен вызвать рак. В связи с этим в последние годы эстрогенам отводится соответствующая роль на стадии развития уже инициированного опухолевого процесса. Кроме того, необходимо помнить также об открытии в 90-х годах генов BRCA1 и BRCA2, что внесло ясность в наследственные формы у 10% больных РМЖ.

Результаты опубликованных с 1970 года более 50 когортных эпидемиологических исследований (выборочных, нерандомизированных) о ЗГТ и РМЖ были крайне противоречивыми и несопоставимыми по численности обследуемых и составу препаратов. Проведенные в 90-е годы метанализы этих исследований показали, что прием ЗГТ в период времени до 5 лет не увеличивал риск РМЖ, тогда как более длительное назначение способствовало росту РМЖ. Последний наиболее полный реанализ 51-го эпидемиологического исследования, охватывающего 52 тыс. больных РМЖ и 108 тыс. женщин без РМЖ, показал, что относительный риск РМЖ составляет 1,31% для женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет и более. Риск одинаков для различных видов применяемых эстрогенов (конъюгированных или 17b-эстрадиола). С 1980 года с целью протективного действия на эндометрий в ЗГТ применяются прогестагены как в циклическом, так и в постоянном режиме. В первом крупномасштабном исследовании, проведенном в США, по комбинированной ЗГТ не было установлено увеличение риска РМЖ при добавлении прогестинов, хотя дальнейший метанализ выявил относительный риск при длительной (более 5 лет) комбинированной ЗГТ в странах Европы и США. В то же время в клиниках, где проводился опрос больных РМЖ, число пациенток, получавших ранее ЗГТ, было таким же, как и в общей женской популяции страны. Анализируя случаи РМЖ, развившиеся у пациенток, длительно принимавших ЗГТ, все клиницисты отмечают более прогностически благоприятное течение заболевания за счет высокой дифференцировки опухоли, меньших размеров и низкой потенции к метастазированию по сравнению с РМЖ у больных, ранее не получавших ЗГТ. Таким образом, ЗГТ длительностью до 5 лет не увеличивает риск РМЖ, но, учитывая повышение вероятности РМЖ при долговременной ЗГТ (более 5 лет), необходимо рекомендовать маммографию до начала ЗГТ и далее ежегодно. При этом надо помнить, что интерпретация маммограмм может быть затруднена из-за увеличения плотности ткани молочной железы на фоне ЗГТ.

Дискуссионным является вопрос о назначении ЗГТ больным РМЖ после излечения. Однако в настоящее время уже накоплен некоторый опыт в лечении климактерических расстройств у пациенток, ранее подвергавшихся лечению по поводу РМЖ. Несколько ретроспективных анализов исследований, включавших от 25, 65, 77 до 146 больных РМЖ, не выявили ухудшения прогноза заболевания, т. е. увеличения риска рецидивов заболевания по сравнению с контрольными группами больных РМЖ, не получавших ЗГТ. Исходя из этого, авторы полагают, что недлительная ЗГТ может быть назначена больным РМЖ, имевшим начальные формы рака без метастатического поражения лимфатических узлов. Однако учитывая тот факт, что длительная ЗГТ (более 5 лет) увеличивает риск РМЖ в популяции в 1,3-1,4 раза, необходимы рандомизированные исследования по ЗГТ больным РМЖ. Такого рода пилотное исследование запланировано в Англии и Италии. Нужно также отметить, что у больных, излечившихся от РМЖ, в два-пять раза выше риск развития РМЖ контрлатеральной молочной железы, а у женщин, у которых РМЖ был в молодом возрасте, — в десять раз.

Гинекологический рак

Рак эндометрия (РЭ). В 70-е годы была отмечена отчетливая взаимосвязь между эстрогенной ЗГТ (ЭЗГТ) и увеличением риска РЭ. Впоследствии метанализ различных исследований позволил уточнить эту взаимосвязь; относительный риск сохранялся у больных, получавших эстрогены, и был минимален для не получавших. Риск РЭ возрастал в зависимости от длительности приема эстрогенов: от 1,4 при приеме менее 1 года до 9,5% при длительности более 10 лет. После прекращения приема эстрогенов риск снижался к концу второго года до показателей, отмеченных у больных, не использовавших ЭЗГТ, хотя он мог оставаться более высоким в течение 10 лет после прекращения ЭЗГТ. В дальнейшем с целью защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов в ЗГТ были включены прогестины. При добавлении прогестинов риск РЭ зависел от длительности приема прогестинов: менее 10 дней он был 2,4%, более 10 дней — 1,1%, т. е. сохранялся на том же уровне, что и у использующих комбинированную ЗГТ. Хотя, по данным Бересдорфа, длительная комбинированная ЗГТ (5 лет и более) увеличивает риск РЭ в два раза, РЭ, развившийся на фоне ЗГТ, так же как и РМЖ, протекает менее агрессивно (в большинстве случаев он высокодифференцированный, стадии IA), и риск смерти от РЭ значительно ниже у пациентов, получавших ЗГТ, чем у не получавших.