Роль Lactobacillus reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у взрослых в реальной клинической практике

Открытие роли Helicobacter pylori в патологии желудка полностью изменило терапевтические подходы к ведению пациентов с хроническим гастритом и снизило степень риска развития его осложнений. Наиболее актуальной задачей, реализуемой эрадикацией инфекции H. pylori на современном этапе развития медицины, является профилактика гастродуоденальных кровотечений и канцеропревенция рака желудка. На основе принципов доказательной медицины установлено, что инфекция H. pylori является ведущим фактором в развитии не только хронического гастрита и хронического дуоденита, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы и аденокарциномы желудка. Определенное значение указанный инфекционный агент играет в развитии функциональной диспепсии и гастропатии, ассоциированной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и, вероятно, в патогенезе болезни Менетрие, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, железодефицитной анемии [1].

Эпидемиология

Результаты изучения распространенности инфекции H. pylori демонстрируют ее текущий положительный статус у каждого второго человека в мире [2, 3]. В экономически развитых странах указанный показатель составляет 15–35%, а в странах с низким социально-экономическим статусом достигает 80% [4, 5]. Данные об эпидемиологической ситуации с инфекцией H. pylori в Российской Федерации представлены локальными исследованиями и указывают на ее широкую распространенность, достигающую в некоторых регионах 90% [6].

Современные исследования указывают на длительную историю сосуществования рассматриваемой инфекции и Homo sapiens — по меньшей мере 60 000 лет [7, 8]. Распространение H. pylori происходит орально-оральным, фекально-оральным, ятрогенным путем от человека человеку, и особую роль играют механизмы внутрисемейной передачи [9].

Заражение H. pylori происходит в странах с высоким уровнем экономического развития преимущественно в детском возрасте, в то время как в развивающихся странах пик заражения может продолжаться и до подросткового возраста [10, 11]. Заражение во взрослой популяции происходит значительно реже и зависит от соблюдения санитарно-гигиенических норм, уровня жизни, образования и годового дохода на душу населения. При высоких значениях указанных факторов частота первичного инфицирования достигает от 0,3% до 0,7%, а при низких — 14% [10].

Современные стандарты диагностики и лечения

К референсным методам диагностики рассматриваемой инфекции относят дыхательный тест с ¹³С-меченой мочевиной и определение антигена H. pylori в кале. Также в качестве дополнительных методов первичной диагностики возможно использование быстрого уреазного теста в биоптате из антрального отдела и тела желудка, требующего проведения фиброгастроэзофагоскопии, и серологических методов определения антител к H. pylori, имеющих в свою очередь широкий спектр ограничений в интерпретации [12, 13].

Современное лечение больных с инфекцией H. pylori в качестве терапии первой линии включает стандартную тройную терапию: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в сутки, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки); также, как альтернативу, классическую четырехкомпонентную терапию на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) [13, 14].

Актуальной терапией второй линии является классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата при неэффективности стандартной тройной терапии или терапия, включающая ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, левофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки). Терапию третьей линии подбирают на основании определения чувствительности H. pylori к антибиотикам, в том числе важно учитывать применение предшествующих схем лечения [13, 15].

В реальной клинической практике стандартная тройная терапия была и остается самой популярной схемой лечения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. В первую очередь это связано с ее относительной простотой, изученной эффективностью и безопасностью. Вместе с тем уровень эффективности указанной схемы последнее десятилетие снижался и схема требовала улучшения [16–18].

Меры по оптимизации эрадикационной терапии

Оптимизация стандартной тройной терапии, повышающая результат лечения, достигается увеличением продолжительности терапии: с 7 до 10 дней (ОР 0,80, 95% ДИ 0,70–0,91) и с 10 до 14 дней (ОР 0,69, 95% ДИ 0,52–0,91) [19].

Метаанализ A. G. McNicholl и соавт. продемонстрировал определенный вклад в увеличение результатов лечения при применении эзомепразола и рабепразола по сравнению с ингибиторами протонной помпы первых генераций [20].

Образовательная работа врача с пациентом, предоставляющая информацию о целях терапии, ее эффективности и безопасности, — основополагающая методика, определяющая приверженность к любому лечению, в том числе и эрадикации H. pylori. В частности, обучающая информация о патологических процессах и меры контроля за выполнением рекомендаций позволили повысить эффективность результатов лечения на 21%, а комплаентность на 68% [21].

Включение висмута трикалия дицитрата в эрадикационную терапию H. рylori приводит к повышению ее эффективности за счет прямого бактерицидного действия препарата, в том числе позволяющего преодолеть резистентность к кларитромицину [22, 23].

Исходя из вышеописанного «в идеале» тройная эрадикационная терапия в реальной клинической практике может выглядеть следующим образом: рабепразол или эзомепразол (20 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в сутки) в течение 14 дней. Вместе с тем есть еще одно самое молодое и перспективное направление в борьбе с инфекцией H. рylori и разработке дополнительных мер повышения эффективности и безопасности эрадикационной терапии — применение пробиотиков.

Современные стратегии использования пробиотического антагонизма против H. pylori включают три перспективных направления: пробиотики как дополнение к эрадикации H. рylori, как альтернатива эрадикационной терапии, а также в качестве транспортного средства для вакцины. Первое из них является готовым для реализации в современной клинической практике [24].

Экспериментальной основой указанной стратегии являются результаты опытов in vivo. В частности, в 2 группах мышей, которые получали суспензию H. pylori в течение 7 дней, уровень инфицирования H. pylori составил 40% и 67%. При анализе состава желудочного микробиома между первой и второй группами обнаружены значимые отличия. В группе мышей с большей резистентностью к H. pylori преобладали Lactobacillus reuteri, L. murinus, L. johnsonii, демонстрирующие различную антихеликобактерную активность [25].

Установлено, что большинство лактобацилл производят молочную кислоту, которая ингибирует активность уреазы, и тем самым повреждают H. pylori [26]. Mukai и соавт. выявили, что L. reuteri влияет на колонизацию H. pylori путем секреции ганглиозидов сиаловой кислоты и тиолатов, которые ингибируют гликолипидную связь H. pylori с эпителиальными клетками желудка, а также конкурируют с H. pylori за адгезию азиало-ганглио-N-тетраозилцерамида и сульфатида [27]. В результате изучения более чем 700 штаммов L. reuteri был выделен уникальный штамм Lactobacillus reuteri DSMZ 17648 (Pylopass™), который содержит на своей поверхности адгезивные молекулы, распознающие поверхностные рецепторы H. pylori и прикрепляющиеся к ним, образуя так называемые коагрегаты [28].

Экспертный совет Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) под председательством академика РАН В. Т. Ивашкина провел 28 февраля 2018 г. заседание, целью которого был критический анализ значения L. reuteri DSMZ 17648 в эрадикационной терапии инфекции H. pylori. По результатам работы был принят ряд положений, в том числе: L. reuteri DSMZ 17648, благодаря адгезивным молекулам, распознающим поверхностные рецепторы H. pylori, способствует элиминации H. pylori со слизистой оболочки желудка; это свойство метабиотика на основе L. reuteri DSMZ 17648 позволяет рекомендовать использовать его при различных режимах эрадикационной терапии инфекции H. pylori в качестве биологически активной добавки к пище. В резолюции также отмечено, что необходимо дальнейшее изучение эффективности комбинирования Pylopass™ с различными режимами эрадикационной терапии H. pylori, для оценки оптимальных сочетаний с антибиотиками, продолжительности терапии и частоты возникновения нежелательных явлений [29].

Материал и методы исследования

В городе Екатеринбурге в 2018 г. стартовала программа по формированию территориального регистра эрадикационной терапии H. pylori у взрослых пациентов, в которой приняли участие врачи-гастроэнтерологи 7 медицинских учреждений. Показания для эрадикационной терапии у пациентов определялись в соответствии с национальными клиническими рекомендациями РГА [12].

В рамках регистра получены результаты эффективности и безопасности эрадикационной терапии H. pylori у 220 пациентов, принимавших в течение 14 дней ингибитор протонной помпы (рабепразол или эзомепразол) 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а также висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки. Возраст больных данной группы (медиана, 25-й, 75-й процентили): 43 (34 ± 51) года. Женщины составили 62,3% от общего числа пациентов. Эрадикация H. pylori, оцениваемая с помощью уреазного дыхательного теста с ¹³С-меченой мочевиной, была достигнута у 199 (90,4%) пациентов. Нежелательные явления указанной схемы лечения зафиксированы в 58,6% случаев.

Значительную группу (217 человек) составили пациенты, получившие ингибитор протонной помпы (рабепразол или эзомепразол) 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а также висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки в сочетании с Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) (1 капсула 2 раза) в течение 14 дней, с дальнейшим продолжением приема Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (1 капсула 2 раза) на 4 недели. Возраст больных указанной группы: 41,0 (33 ± 51,5) год. Женщины составили 64% от общего числа данной группы пациентов. Эрадикация H. pylori, оцениваемая с помощью уреазного дыхательного теста с ¹³С-меченой мочевиной, достигнута у 209 (96,3%) пациентов. Нежелательные явления указанной схемы лечения зафиксированы в 40,5% случаев. Достоверных различий по возрасту и половому составу в двух сравниваемых группах не установлено (р > 0,05).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 7, Microsoft Exсel 2000. Отличия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Сравнительные результаты

Статистический анализ сравнения эффективности схемы терапии без L. reuteri DSMZ 17648 и схемы терапии с данным метабиотиком продемонстрировал прирост положительных результатов эрадикации H. pylori на 5,9%. Примененный критерий χ² Пирсона (с поправкой Иейтса), как непараметрический метод, который позволяет оценить статистическую значимость различий двух относительных показателей, установил статистическую достоверность полученных различий: χ² = 5,14 (р = 0,024). Отношение шансов, как статистический показатель (на русском его название принято сокращать как ОШ, а на английском — OR от «odds ratio»), описывающий в численном выражении то, насколько отсутствие или наличие определенного исхода связано с присутствием или отсутствием определенного фактора в конкретной статистической группе, также выявило снижение риска неэффективности эрадикационной терапии при применении L. reuteri DSMZ 17648: ОШ 2,75 (1,19–6,38).

Статистический анализ сравнения безопасности схемы терапии с L. reuteri DSMZ 17648 и схемы терапии без данного метабиотика продемонстрировал снижение нежелательных явлений эрадикационной терапии на 18,1%. Примененный критерий χ² Пирсона установил достоверность различий: χ² = 14,29 (р < 0,001). Расчет отношения шансов выявил значительное снижение риска нежелательных явлений: ОШ 0,48 (0,33–0,71). В таблице представлен спектр, частота и характеристика нежелательных явлений схем эрадикационной терапии. Из данных таблицы видно, что такие симптомы желудочной диспепсии, как тошнота, рвота и отрыжка, встречались на 47% реже у пациентов, которые принимали L. reuteri DSMZ17648. Также в группе пациентов, которые получали эрадикационную терапию без метабиотика, у каждого третьего наблюдались симптомы кишечной дисфункции: диарея, метеоризм, вздутие живота и урчание. Прием L. reuteri DSMZ 17648 в комплексной терапии снизил частоту данного симптома более чем в 2,5 раза.

Обсуждение

Повышение эффективности терапии хеликобактерной инфекции у взрослых пациентов в реальной клинической практике при добавлении L. reuteri DSMZ 17648 объясняется, вероятно, как видоспецифическим для Lactobacillus воздействием молочной кислоты на активность уреазы, так и штаммспецифической способностью L. reuteri DSMZ17648 образовывать с H. pylori коагрегаты и тем самым нарушать колонизацию данной инфекции [26–28]. Указанный механизм, возможно, приводит к разрушению биопленки колонии микроорганизмов и обеспечивает повышение эффективности антибиотиков.

Эффективное снижение нежелательных явлений эрадикационной терапии, в основном связанных с применением двух антибактериальных препаратов, вероятно, объясняется регуляторным эффектом активных метаболитов L. reuteri DSMZ17648 на микробиом пациентов [30].

Заключение

В заключение представленных результатов важно отметить:

1. Схема эрадикационной терапии: ингибитор протонной помпы (рабепразол или эзомепразол) 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а также висмут трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки в течение 14 дней является актуальной для реальной клинической практики, так как обеспечивает ее эффективность у 90,4%.
2. Стандартная тройная терапия с висмутом длительностью 14 дней в 58,6% случаев сопровождается нежелательными явлениями.
3. Дополнительное введение в стандартную тройную терапию с висмутом метабиотика Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) (1 капсула 2 раза) в течение 14 дней, с его дальнейшим приемом L. reuteri DSMZ17648 (1 капсула 2 раза) до 4 недель, увеличивает эффективность терапии на 5,9%, а частоту нежелательных явлений снижает на 18,1%.

Литература

1. Mentis A., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2015; 20 (1): 1–7.
2. Salih B. A. Helicobacter pylori infection in developing countries: the burden for how long? // Saudi Journal of Gastroenterology. 2009; 15 (3): 201–207. DOI: 10.4103/1319-3767.54743.
3. Go M. F. Natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2002; 16: 3–15. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2002.0160s1003.
4. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P. et al. Epidemiology and Diagnosis of Helicobacter pylori Infection // Helicobacter. 2012; 17: 1–8. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00975.
5. Mahadeva S., Raman M. C., Ford A. C. et al. Gastro-oesophageal reflux is more prevalent in Western dyspeptics: a prospective comparison of British and South-East Asian patients with dyspepsia // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2005; 21: 1483–1490. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2005.02455.
6. Рахманин Ю. А., Герман С. В. Распространенность и пути трансмиссии пилорической хеликобактерной инфекции (обзор литературы) // Гигиена и санитария. 2014; 93 (4): 10-13.
7. Wirth T., Wang X., Linz B. et al. Distinguishing human ethnic groups by means of sequences from Helicobacter pylori: Lessons from Ladakh // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004; 101: 4746–4751. 
8. Moodley Y., Linz B. Helicobacter pylori Sequences Reflect Past Human Migrations Genome // DYN. 2009; 6: 62–74. DOI: 10.1159/000235763.
9. Kivi M., Tindberg Y. Helicobacter pylori occurrence and transmission: A family affair? // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2006; 38: 407–417. DOI: 10.1080/00365540600585131.
10. Salih B. A. Helicobacter pylori infection in developing countries: the burden for how long? // Saudi Journal of Gastroenterology. 2009; 15 (3): 201–207. DOI: 10.4103/1319-3767.54743.
11. Logan R. P. H., Walker M. M. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // British Medical Journal. 2001; 323: 9–20.
12. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал гастро­энтерологии гепатологии и колопроктологии. 2012; 22 (1): 87–89.
13. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V Florence Consensus Report // Gut. 2017; 66: 6–30.
14. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации 19 мая 2017 г.) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27 (4): 4–21.
15. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (1): 55–70.
16. Graham D.Y. Efficient identification and evaluation of effective Helicobacter pylori therapies. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2009; 7: 145–148. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.10.024.
17. Graham D. Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. 2010; 59: 1143–1153. DOI: 10.1136/gut.2009.192757.
18. McNicholl A. G., Gasbarrini A., Tepes B. et al. Pan-European Registry on H. pylori Management (HP-EuReg): First-Line Treatments and Interim Analysis of 11272 patients // Helicobacter. 2015; 20 (1): 91.
19. Yuan Y., Ford A. C., Khan K. J. et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; 12. Art. №: CD008337. DOI: 10.1002/14651858.CD008337.
20. McNicholl A. G., Linares P. M., Nyssen O. P. Metaanalysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012; 36 (5): 414–425. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2012.05211.
21. Al-Eidan F. A., McElnay J. C., Scott M. G. et al. Management of Helicobacter pylori eradication — the influence of structured counselling and follow-up // British Journal of Clinical Pharmacology. 2002; 53: 163–171. DOI: 10.1046/j.0306-5251.2001.01531.
22. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15: 233–238. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2010.00758.
23. Zhang W., Chen Q., Liang X. et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy // Gut. 2015; 64: 1715–1720. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309900.
24. Qureshi N., Li P., Gu Q. Probiotic therapy in Helicobacter pylori infection: a potential strategy against a serious pathogen? // Applied Microbiology and Biotechnology. 2019; 103 (4): 1573–1588. DOI: 10.1007/s00253-018-09580-3.
25. Zaman C., Osaki T., Hanawa T. et al. Analysis of the microbial ecology between Helicobacter pylori and the gastric microbiota of Mongolian gerbils // Journal of Medical Microbiology. 2014; 63: 129–137. DOI: 10.1099/jmm.0.061135-0.
26. Hsieh P. S., Tsai Y. C., Chen Y. C. et al. Eradication of Helicobacter pylori infection by the probiotic strains Lactobacillus johnsonii MH-68 and L. salivarius ssp. salicinius AP-32 // Helicobacter. 2012; 17 (6): 466–477. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00992.
27. Mukai T., Asasaka T., Sato E. et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri // FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2002; 32 (2): 105–110. DOI: 10.1111/j.1574-695X.2002.tb00541.
28. Holz C., Busjahn A., Mehling H. et al. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A Pilot Study // Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2015; 7: 91–100. DOI: 10.1007/s12602-014-9181-3.
29. Ивашкин В. Т., Алексеева О. П., Барановский А. Ю. и др. Значение Lactobacillus reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции H. pylori (обзор литературы и резолюция Экспертного совета, 28 февраля 2018 г.) // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. 2018; 28(3): 33–38.
30. Li B. Z., Threapleton D. E., Wang J. Y. et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis // British Medical Journal. 2015; 351: h4052. DOI: 10.1136/bmj.h4052.

И. Б. Хлынов*^{, 1}, доктор медицинских наук
Р. И. Акименко*
Е. И. Воронова**
Е. В. Гаранина**, кандидат медицинских наук
И. А. Гурикова**, кандидат медицинских наук
М. Э. Лосева***
О. Г. Марченко***
С. В. Одинец****
П. Ю. Пинигина**
О. А. Рябинина#
Е. Б. Фрезе##, кандидат медицинских наук

* ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург
** Европейский медицинский центр «УГМК-Здоровье», Екатеринбург
*** Медицинское объединение «Новая больница», Екатеринбург
**** Медицинский центр «Парацельс», Екатеринбург
# МАУЗ ГКБ № 40, Екатеринбург
## Многопрофильная клиника «Здоровье-365», Екатеринбург

¹ Контактная информация: hlinov.doc@yandex.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.45.81.004

Роль Lactobacillus reuteri DSMZ 17648 в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у взрослых в реальной клинической практике/ И. Б. Хлынов, Р. И. Акименко, Е. И. Воронова, Е. В. Гаранина, И. А. Гурикова, М. Э. Лосева, О. Г. Марченко, С. В. Одинец, П. Ю. Пинигина, О. А. Рябинина, Е. Б. Фрезе
Для цитирования:  Лечащий врач № 2/2020; Номера страниц в выпуске: 19-22
Теги: патология желудка, тройная терапия, висмут, антибиотики