Обоснование использования бактериальных лизатов (ОМ-85) в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей

Обоснование использования бактериальных лизатов (ОМ-85) в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей

Бактериальные лизаты имеют давнюю историю применения для профилактики респираторных инфекций в уязвимых группах населения, таких как дети. В последнее десятилетие наблюдается увеличение как количества, так и качества исследований, предоставляющих новые да




Substantiation of use of bacterial lysates (OM-85) in treatment and prevention of respiratory infections in children N. G. Kolosova, E. V. Frolkova

Bacterial lysates have long history of use for prevention of respiratory infections in vulnerable groups of population, such as children. In the last decades, we can observe increase both of the quantity, and the quality of the studies which provide new data on the mechanisms of their action, as well as clinical data on therapeutic and preventive potential of this group of drugs in respect of respiratory infections and other diseases (bronchial asthma) in pediatric population. Bacterial lysates intensify congenital and adaptive immune responses to the infection of respiratory-tract mucous membrane, and have anti-inflammatory effects.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) встречаются достаточно часто в группе детей младшего возраста. В большинстве случаев они повторяются несколько раз в год, и, несмотря на то, что ОРИ в целом не тяжелые и спонтанно разрешаются в течение нескольких дней, это может приводить к серьезным медицинским, социальным и экономическим проблемам для ребенка, его семьи и общества [1–3]. Иммунологическая незрелость, генетические особенности и факторы окружающей среды, такие как воздействие загрязненного воздуха, посещение детского сада, отсутствие грудного вскармливания и малоподвижный образ жизни, являются факторами, способствующими частым ОРИ [3]. Для снижения общего бремени ОРИ настоятельно рекомендуется профилактика эпизодов инфекции путем устранения экологических факторов и систематического использования имеющихся вакцин. К сожалению, полная элиминация экологических факторов очень сложна и в некоторых случаях практически невозможна [2, 3]. Выбор вакцин, предотвращающих все респираторные заболевания, также ограничен. Полисахаридные пневмококковые конъюгированные вакцины защищают от не более 13 пневмококковых серотипов, хотя более 90 серотипов могут вызвать заболевание [4]. Гриппозные вакцины эффективны не более чем у 80% вакцинированных детей, при этом происходит значительное снижение эффективности при несоответствии между циркулирующими жизненно важными штаммами и штаммами, включенными в вакцину [5]. Для улучшения защиты предложено повышение активности иммунной системы [6].

Применение иммуномодуляторов имеет более чем вековую клиническую историю, причем публикации, исследующие их эффективность, датируются по крайней мере 1950-ми гг. Наиболее изученными иммуномодуляторами на сегодняшний день являются бактериальные лизаты — иммуномодуляторы микробного происхождения. Это комплексные РАМР-содержащие препараты, оказывающие влияние на врожденную иммунную систему преимущественно через сигнальные образраспознающие рецепторы, а эффективность использования данной группы препаратов связана не только с активацией эффекторов врожденного иммунитета, но и с инициацией формирования адаптивного иммунитета [6, 7]. Бактериальные лизаты способны осуществить специфическую и неспецифическую защиту организма посредством стимуляции иммунного ответа Th1-типа, более зрелого, по сравнению с ответом Тh2-типа, с которым дети рождаются. Под влиянием микробной стимуляции у ребенка происходит становление ответа Th1-типа, недостаток которого в настоящее время может быть связан с относительной редкостью бактериальных инфекций и широким неоправданным применением антибиотиков, подавляющих комменсальную флору, нерациональное использование жаропонижающих препаратов при любом повышении температуры, также подавляющих продукцию цитокинов, обусловливающих ответ Th1-типа: интерферона (ИНФ)-γ, ИЛ-1 и ИЛ-2, ФНО-α. Подавление ответа Th1-типа препятствует выработке более стойкого ответа на инфекцию и формированию иммунологической памяти [8, 9].

Одним из современных высокоэффективных бактериальных иммуномодуляторов является ОМ-85 (Бронхо-мунал), содержащий лизаты 21 штамма 8 наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных заболеваний (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozlanae, Staphylococcuc aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis) [10]. На сегодняшний день проведено около 300 клинических исследований (из них более 53 — контролируемые рандомизированные (4851 пациент)), а также систематических обзоров, посвященных изучению эффективности и безопасности данного препарата в лечении и профилактике острых респираторных инфекций у детей [11]. Препарат применяют внутрь в капсулах, содержащих 3,5 мг лиофилизированного экстракта для детей (Бронхо-мунал П) и 7 мг для взрослых [10].

Защитный эффект ОМ-85 реализует в основном из-за своей модулирующей роли на клеточный и гуморальный ответы. В исследованиях показано, что ОМ-85 индуцирует синергический TLR2/6- и TLR9-зависимый врожденный иммунитет [6, 8, 9]. Он активирует дендритные клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в бляшках Пейера, тем самым стимулируя активность как врожденных, так и адаптивных реакций иммунной системы. Развитие специфического иммунного ответа происходит при кооперации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов или дендритных клеток, после попадания антигенстимулированных клеток с поверхностным IgA в лимфоидные органы [8]. Иммунопротекторное действие ОМ-85 опосредуется стимуляцией Th1-клеточного ответа, а также путем стимулирования синтеза иммуноглобулинов, в основном IgA В-лимфоцитами. В кишечнике лиофилизованные бактерии оказывают действие на пейеровы бляшки, тем самым активируя Т- и В-лимфоциты [7–9]. Иммунные клетки затем транспортируются с лимфой в лимфатические узлы брыжейки, чтобы созреть. Активированные иммунные клетки мигрируют в слизистую оболочку дыхательных путей и стимулируют врожденный и адаптивный иммунитет, а также выработку секреторных антител IgA в слизистой дыхательных путей [6, 9]. Антигены бактериальных лизатов, контактируя с макрофагами MALT-системы миндалин, респираторного и желудочно-кишечного трактов, в последующем презентируются лимфоцитами, в результате чего появляются клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний. Также ОМ-85 влияет на клеточный ответ, повышает врожденный иммунитет в легких, стимулируя фагоцитарную активность, тем самым увеличивая уничтожение вторгшихся патогенов. Кроме того, показано, что ОМ-85 повышает экспрессию молекул адгезии [8] и CD-14-независимый путь активации лейкоцитов. Также в исследованиях продемонстрирован эффект ОМ-85 в отношении активации СD16+-клеток, повышении функциональной активности макрофагов, выработке ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФН-γ). Одновременно происходит увеличение продукции ИФН-α, снижение уровней ИЛ-4, ФНО-α, а повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип [6, 8, 11, 12].

В ряде исследований подчеркивалась способность ОМ-85 вызывать иммуномодулирующие и защитные иммунные реакции против различных патогенов, включая грипп и респираторно-синцитиальный вирус, а также бактериальную суперинфекцию после гриппа, а также влияние на продукцию интерферонов типа I или опосредованную воспалением продукцию ИЛ-1. Показано, что ОМ-85 индуцировал продукцию ИФН-β и действовал как эффективный праймирующий агент, индуцирующий субстанциальные уровни proIL-1α и proIL-1β [12]. Противовирусное действие также может быть связано с индукцией образования и активности FoxP3+ Т-клеток, снижением Th2-клеточных цитокинов в пользу Th1-цитокинов. Показано, что ОМ-85 активирует несколько межклеточных сигнальных путей, включая Erk1/2, активированную митогеном протеинкиназу и NFkB. Таким образом, ОМ-85 повышал экспрессию β-дефензина, IgG и Ig A. В отношении защиты хозяина β-дефензин играет важную роль в распознавании микроорганизмов и маркировке их для фагоцитоза. Кроме того, β-дефензин влияет на экспрессию молекулы внутриклеточной адгезии (ICAM), которая действует как докинг-белок по меньшей мере для риновируса и может быть индуцирована OM-85 в фагоцитарных клетках [13]. ОМ-85 значительно уменьшал репликацию риновируса, увеличивал экспрессию вирусных взаимодействующих белков C1q-R и β-дефензина. Кроме того, ОМ-85 значительно снижал риновирусную индуцированную экспрессию ICAM-1 [13].

ОМ-85, кроме того, повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток «естественных, натуральных киллеров», уменьшает выработку IgE [6, 7, 9]. Схематично основные механизмы действия ОМ-85 обобщены на рис. 1.

ОМ-85 продемонстрировл эффективность в отношении различных форм ОРИ у детей. Терапия бактериальным лизатом снижала частоту [14], распространенность и/или продолжительность инфекций у детей с ОРИ в анамнезе по сравнению с плацебо [6, 7, 9] и по сравнению с пробиотической терапией [6]. Включение ОМ-85 в комплексную терапию острого бронхиолита у детей первых лет жизни позволило повысить эффективность терапии и сократить продолжительность болезни [15]. В исследовании детей с рецидивирующим тонзиллитом профилактика ОМ-85 улучшила исходы у большинства пациентов и, что немаловажно, сняла необходимость в хирургическом вмешательстве у значительной части пролеченных [16]. У детей с подострым синуситом профилактика ОМ-85 ускорила выздоровление и уменьшила количество инфекций, в то время как у детей с хроническим риносинуситом наблюдалось снижение симптоматики и снижение частоты приступов [17]. ОМ-85 также снижал частоту и распространенность инфекций у детей из закрытых коллективов. Также в этих исследованиях показано уменьшение необходимости в антибактериальной и симптоматической терапии, а также пропусков школы в связи с ОРИ. Важно отметить, что эффективность не зависела от совместного применения с антибактериальной терапией или вакциной против гриппа, при этом ОМ-85 давал дополнительную пользу с точки зрения невыходов на работу и распространенности инфекций в обоих случаях [17, 18].

Механизм действия ОМ-85 на вирусы и бактерии

Включение ОМ-85 в комплексную терапию респираторной инфекции детям с аллергией в анамнезе не только снижает частоту ОРВИ, но и приступы бронхообструкции на фоне заболевания [19]. У детей с бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными острыми респираторными заболеваниями применение препарата способствовало клиническому улучшению в 68% наблюдений, сокращалась также заболеваемость ОРИ с явлениями бронхообструкции на 38%, количество тяжелых приступов удушья и годовая потребность ребенка в бронхолитической терапии. При этом наблюдалось увеличение уровня ИФН-γ, снижение общего IgЕ и циркулирующих иммунных комплексов в крови [19]. В настоящее время проводится новое поколение клинических исследований, позволяющих позиционировать неспеци­фический бактериальный лизат ОМ-85 в качестве потенциального средства, позволяющего контролировать бронхиальную астму, в том числе за счет снижения эпизодов ОРИ [6, 9].

ОМ-85 хорошо переносится и имеет частоту побочных явлений, сравнимую с таковой при применении плацебо в клинических испытаниях. Нежелательные явления в основном носят умеренный и преходящий характер, с управляемыми рисками. Этот профиль безопасности, по-видимому, является стабильным по своей природе и частоте в течение длительного использования [6, 7, 10, 13, 17].

ОМ-85 (Бронхо-мунал®) применяют как для лечения острого респираторного заболевания, так и с профилактической целью по 1 капсуле 1 раз в день детям с 6-месячного возраста. Профилактический курс — 10 дней в месяц в течение 3 месяцев. Начинать использование препаратов возможно как у здорового ребенка, так и во время очередного респираторного заболевания, продолжая курс после выздоровления (рис. 2).

В составе комплексной терапии острых инфекций дыхательных путей препарат применяют до исчезновения симптомов, но не менее 10 дней. Назначение препарата в остром периоде более эффективно в сочетании с этиотропными средствами. При проведении антибиотикотерапии Бронхо-мунал® следует принимать в сочетании с антибиотиками с начала лечения. Последующие 2 месяца возможно профилактическое применение препарата: курсами по 10 дней, интервал между курсами 20 дней. Эффект иммуномодуляторов системного действия (Бронхо-мунал®) сохраняется в течение 6 месяцев, что важно для определения интервала между курсами. У детей с частыми респираторными инфекциями показано проведение двух трехмесячных курсов по 10 дней каждый месяц [10].

Таким образом, применение бактериальных лизатов, в частности препарата Бронхо-мунал®, для лечения и профилактики острых респираторных заболеваний способствует снижению частоты респираторных инфекций, уменьшению длительности заболевания, снижению риска бактериальных осложнений и потребности в назначении антибиотиков, что обусловлено действием на системный и местный иммунитет и высокой иммуногенностью, в сочетании с хорошей переносимостью и низкой частотой нежелательных явлений.

Литература

  1. Toivonen L., Karppinen S., Schuez-Havupalo L., Teros-Jaakkola T., Vuononvirta J., Mertsola J., He Q., Waris M., Peltola V. Burden of recurrent respiratory tract infections in children: A prospective cohort study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2016, 35, e362–e369. DOI: 10.1097/INF.0000000000001304.
  2. Simon A. K., Hollander G. A., McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age // Proc. Biol. Sci. 2015, 282, 20143085. DOI: 10.1098/rspb.2014.3085.
  3. Schaad U. B., Esposito S., Razi C. H. Diagnosis and management of recurrent respiratory tract infections in children: A practical guide // Arch. Pediatr. Infect. Dis. 2016, 4, 1–10.
  4. Principi N., Di Cara G., Bizzarri I., Isidori C., Borgia P., Mignini C. et al. Prevention of invasive pneumococcal disease: problems emerged after some years of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine use // Curr Infect Dis Rep. 2018; 20: 1a.
  5. Principi N., Esposito S. Protection of children against influenza: emerging problems // Hum Vaccin Immunother. 2018; 14: 750–757.
  6. Esposito S., Soto-Martinez M. E., Feleszko W., Jones M. H., Shen K. L., Schaad U. B. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: A systematic review of mechanistic and clinical evidence // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2018, 18, 198–209.
  7. Дронов И. А., Денисова А. Р. Бактериальный лизат ОМ-85: вопросы эффективности у детей и потенциальная роль в сдерживании роста антимикробной резистентности // Вопросы практической педиатрии. 2019; 14 (1): 76–83. DOI: 10.20953/1817–7646–2019–1–76–83.
  8. ПРИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике (консенсус). 2-е изд., перераб. и доп. М.: РГ-Пресс, 2017. 80 с.
  9. Kearney S. C., Dziekiewicz M., Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114: 364–369.
  10. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Бронхо-мунал®. Регистрационный номер: П N011632/01. https://www.sandoz.ru/products/broncho-munal#ui-id-3=0&ui-id-1=9.
  11. Yin J. et al. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis // International Immunopharmacology. 2018; 54: 198–209. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.10.032.
  12. Dang A. T., Pasquali C., Ludigs K., Guarda G. OM-85 is an immunomodulator of interferon-b production and inflammasome activity // Sci Rep. 2017; 7: 43844.
  13. Roth M., Pasquali C., Stolz D., Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelial cells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP // PLoS ONE. 2017; 12 (11): e0188010. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188010.
  14. Gu S., Wu C., Xie G. Efficacy of bacterial lysates in the adjuvant therapy for children with recurrent respiratory tract infections // Chin J Pract Pediatr. 2015; 30:207–210.
  15. Liu Y. W., Dong S. H., Zhan G. Y. et al. Analysis of the effect of bacterial lysate and the immunologic mechanism in treating infant bronchiolitis // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017. Vol. 21, № 14, p. 3332–3336.
  16. Bitar M. A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013; 77: 670–673.
  17. Triantafillou V., Workman A. D., Patel N. N. et al. Broncho-Vaxom (OM-85 BV) soluble components stimulate sinonasal innate immunity // Int Forum Allergy Rhinol. 2018; 00: 1–8.
  18. Esposito S., Marchisio P., Prada E. et al. Impact of a mixed bacterial lysate (OM-85 BV) on the immunogenicity, safety and tolerability of inactivated influenza vaccine in children with recurrent respiratory tract infection // Vaccine. 2014; 2: 2546–2552.
  19. Razi C. H., Harmanci K., Abaci A., Özdemir O., Hizli S., Renda R., Keskin F. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J Allergy Clin Immunol. 2010, 126: 763–769.
  20. Косенко И. М. Иммуномодулирующая терапия заболеваний ротоглотки у детей // Детские инфекции. 2010. Т. 9. № 1.

Н. Г. Колосова1, кандидат медицинских наук
Е. В. Фролкова, кандидат медицинских наук

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва

1 Контактная информация: kolosovan@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.96.95.004

 

Обоснование использования бактериальных лизатов (ОМ-85) в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей/ Н. Г. Колосова, Е. В. Фролкова
Для цитирования:  Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 24-28
Теги: дыхательные пути, воспаление, дети, респираторные заболевания

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:

  • 22
    Ноя
    АДАИР дата окончания: 23 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, пл. Европы 2,  отель «Radisson Slavyanskaya»
  • 10
    Дек
    II Global Genetic Forum 2019 дата окончания: 12 Декабря 2019 Место проведения: Инновационный Центр «Сколково» (Москва)