Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств

Представлены современные сведения о патогенезе лекарственных полиневропатий, обсуждены основные этиологические факторы, вопросы терапии. Приведены данные о распространенности, клинико-нейрофизиологических особенностях полиневропатий, индуцированных химиот




Affection of peripheral nervous system associated with drug taking I. V. Sitkali, A. S. Chirichkin, O. V. Kolokolov

The modern data on pathogenesis of drug polyneuropathies were presented, main etiological factors and therapeutic issues were discussed. The data on prevalence, clinical and neurophysiological features induced by chemotherapy were given.

Полиневропатии (ПНП) являются одним из наиболее распространенных заболеваний периферической нервной системы, в различных популяциях ими страдают 5–8% населения [1]. Диагностика ПНП как синдрома (топическая диагностика) обычно не вызывает у клиницистов значительных сложностей, однако затруднения нередко возникают при определении этиологии и нозологической принадлежности ПНП. Так, по данным D. Lubec, рутинное обследование пациентов с характерными для ПНП клиническими проявлениями позволяет установить этиологию заболевания только в 69% случаев [2].

Причины развития ПНП крайне разнообразны и включает в себя: интоксикации (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем), инфекционные заболевания (вирусные, например ВИЧ, и бактериальные, например бруцеллез), системные заболевания соединительной ткани, дефицит витаминов, особенно группы В (В6, В12 и др.), злокачественные новообразования (лейкозы, лимфогранулематоз и др.), эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), а также ятрогенное воздействие лекарственных препаратов (антибактериальных, в том числе противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств и др.), сывороток и вакцин [3].

В настоящее время достаточно изучены метаболические, дизиммунные, наследственные и паранеопластические ПНП, в то время как вопросы патогенеза, критерии своевременной диагностики и способы коррекции ПНП, вызванных действием лекарственных препаратов, нуждаются в дальнейшей разработке.

В русскоязычной научно-медицинской литературе при описании поражения периферической нервной системы, обусловленного действием лекарственных препаратов, используют ряд различных терминов: «медикаментозная», «лекарственная», «токсическая» или «ятрогенная» ПНП. В зарубежной литературе принято использовать единое обозначение — «drug-induced peripheral neuropathy (DIPN)» (лекарственно индуцированные нейропатии). DIPN представляют собой поражение периферической нервной системы в результате действия какого-либо химического вещества, применяемого для профилактики, лечения или диагностики заболевания [4].

Лекарственные ПНП, обусловленные периферической нейротоксичностью применяемых медикаментов, приводят к значительному снижению качества жизни пациентов, что зачастую обуславливает необходимость отмены терапии. DIPN составляет около 4% всех ПНП [5]. Среди лекарственных ПНП наиболее распространенными являются ПНП, индуцированные химиотерапией (chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN), которые встречаются у 60% пациентов, получающих лечение такими препаратами [6].

Симптомы ПНП возникают через несколько недель или месяцев от начала лечения и обусловлены накоплением нейротоксинов в пиковых концентрациях [5]. ПНП обычно полностью обратима после прекращения лечения, однако в литературе описаны частично обратимые и потенциально необратимые DIPN, характеризующиеся наличием стойкого сенсорного дефицита, при редком вовлечении моторных волокон [7].

В основе патогенеза DIPN лежат три основных механизма: аксональная дегенерация, сегментарная демиелинизация и повреждение нейронов. Химические вещества также могут воздействовать на различные структуры нейронов и окружающих их клеток (глиальных клеток и макрофагов), что приводит к структурным и функциональным изменениям. Например, бортезомиб, паклитаксел, платина и винкристин могут быть токсичными в отношении митохондрий, причем бортезомиб также воздействует на эндоплазматический ретикулум, микротрубочки и миелиновую оболочку ганглиев дорсальных корешков [8].

В настоящее время наиболее изучен патогенез возникновения CIPN. В основе повреждения периферических нервов описаны следующие механизмы: ковалентная модификация, повреждение органелл, внутриклеточное воспаление, нарушение аксонального транспорта и каналопатии [9].

Ковалентная модификация вызывает патологию путем модификации ДНК, особенно препаратами, содержащими платину. Исследование с применением цисплатина, платиносодержащего препарата, показало, что он связывается с нейрональной ДНК ганглиев спинномозговых корешков в 10 раз сильнее, чем нейроноподобные делящиеся клетки. Платина накапливается в периферических нейронах, ковалентно связывается с ДНК и нарушает процессы репликации, что в конечном итоге приводит к апоптозу и развитию сенсорной невропатии [10].

Повреждение органелл связано в основном с повреждением митохондриальной и эндоплазматической сети. Химиотерапевтические препараты группы таксанов приводят к деполяризации микротрубочек и нарушают проницаемость митохондриального и эндоплазматического ретикулума [11].

Внутриклеточное воспаление связано с повреждением органелл и апоптозом нейронов, что приводит к общему воспалительному процессу в нерве.

Нарушение аксонального транспорта возникает при деполяризации микротрубочек, повреждении органелл, вызванных такими препаратами, как паклитаксел, цисплатин и бортезомиб [12]. Бортезомиб продлевает ингибирование протеасом, а также увеличивает полимеризацию α-тубулина, что приводит к гибели быстро делящихся клеток [12].

Каналопатии возникают в результате нарушения полимеризации микротрубочек и последующей дисрегуляции кальциевых каналов. Натриевые каналы также могут повреждаться при действии некоторых препаратов. Например, оксалиплатин увеличивает ток натрия и продлевает рефрактерный период, при этом не влияя на калиевые каналы [13].

Довольно часто DIPN возникают при назначении амиодарона, статинов, химио­терапевтических препаратов, некоторых антибиотиков и иммуносупрессивных препаратов [4].

Амиодарон является антиаритмическим препаратом III класса, используется в основном для лечения предсердной и желудочковой аритмий. Основные побочные эффекты препарата включают гепатоксичность, поражение органа зрения, щитовидной железы и органов дыхания. Первоначально сообщалось, что препарат обладает сильной нейротоксичностью, приводит к обратимой ПНП, возникающей при поддерживающей дозе 600 мг/день [14, 15]. Однако это не подтвердилось при последующих исследованиях. Так, в исследовании среди 707 пациентов, проходивших лечение в клинике Майо с 1996 по 2008 гг. и получавших амиодарон, только у двух пациентов развилась периферическая невропатия [16]. Недавнее исследование, изучающее использование амиодарона у 45 173 пациентов, выявило, что частота возникновения DIPN составляет 2,38 на 1000 человек в год [17]. Доказано, что факторами риска развития ПНП являются увеличение поддерживающих доз амиодарона с 200 мг до 600 мг/сутки и значительная продолжительность медикаментозной терапии.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы) — препараты с доказанной обратимой периферической нейротоксичностью. Ряд когортных исследований подтверждает связь между приемом статинов и развитием ПНП. Доказана связь между приемом симвастатина, правастатина и флувастатина и развитием ПНП [18]. В 2002 г. D. Gaist и соавт. в исследовании обнаружили, что из 1084 пациентов с диагнозом ПНП заболеваемость была выше у пациентов, получавших статины более двух лет [19]. Однако проведенный в 2017 г. метаанализ 3 104 случаев не выявил связи между применением статинов и повышенным риском развития ПНП [20].

В настоящее время патогенез статин-индуцированных ПНП до конца не изучен. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза холестерина и изменения мембранной функции нарушают синтез убихинона, что впоследствии нарушает процессы энергетического обмена в нейронах [19].

CIPN является одним из специфических системных осложнений химио­терапии (ХТ), в том числе и новыми цитостатиками различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина и др. (табл. 1).

Характеристика химиотерапевтических препаратов, вызывающих DIPN

По результатам метаанализа M. Seretny и соавт. установлено, что ПНП развивается у 61% пациентов через 1 месяц после окончания ХТ, у 60% и 30% больных — через 3 и 6 месяцев после ХТ соответственно [21]. Острая нейротоксичность наиболее часто развивается при лечении оксалиплатином и таксанами. Клинически это проявляется развитием холодовой ПНП [22].

Помимо острой нейротоксичности, ПНП обусловлены кумулятивными эффектами цитостатиков [23, 24]. В типичных случаях развивается дозозависимая сенсорная ПНП. Так, по данным ряда исследований ПНП возникает у 25–40% пациентов после достижения кумулятивной дозы цисплатина 300–600 мг/м2, паклитаксела — 350 мг/м2 [25, 26].

Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и винфлунин) используются для лечения гематологических и лимфатических злокачественных новообразований, а также солидных опухолей. Среди препаратов этого класса винкристин обладает наибольшей нейротоксичностью, хотя описаны случаи DIPN у пациентов, получавших винорелбин и винбластин [27]. ПНП обычно начинается с поражения дистальных отделов нижних конечностей и прогрессирует проксимально. Сенсорные волокна поражаются раньше и более грубо, нежели двигательные. Начальными проявлениями индуцированной винкристином ПНП является ослабление глубоких рефлексов с последующими нарушениями чувствительности [28, 29]. Более высокая однократная доза и кумулятивная доза препарата являются прогностическими факторами риска развития СIPN.

Препараты платины приводят к развитию хронических сенсорных ПНП, обусловленных накоплением платины в ганглиях дорсального корешка, и встречаются у 30–40% пациентов, получавших оксалиплатин и цисплатин [30, 31]. Оксалиплатин вызывает острую сенсорную ПНП, клинически проявляющуюся развитием холодовой ПНП. Риск развития СIPN также связан с высокой кумулятивной дозой, клинически может наблюдаться тенденция к нарастанию симптомов ПНП через 3–6 месяцев после прекращения лечения.

Талидомид и бортезомиб — препараты, применяемые при лечении множественной миеломы. Более высокие кумулятивные дозы и более длительные сроки лечения являются факторами риска развития DIPN. Заболеваемость ПНП составляет 23–70% при лечении талидомидом, 37–64% среди пациентов, получающих бортезомиб [32, 33]. Оба препарата вызывают преимущественно сенсорную ПНП, но при лечении талидомидом характерно наличие выраженных парестезией, легких моторных нарушений. Бортезомиб проявляется дистальной ПНП, характерно вовлечение С-волокон, проявляющееся нейропатической болью в нижних конечностях [34].

В основе патогенеза СIPN при применении бортезомиба лежит митохондриальное высвобождение кальция, приводящее к активации апоптотического каскада и дестабилизации микротрубочек. Исследование Y. Yin и соавт. показало, что бортезомиб-индуцированная ПНП обусловлена активацией фактора транскрипции 3 (ATF3) в нейронах дорсального корешкового ганглия [35].

Эпотилоны, такие как иксабепилон, используются в лечении прогрессирующего рака молочной железы, а также рефрактерного рака простаты. Факторы риска развития DIPN включают дозу за цикл лечения, длительность инфузии и кумулятивную дозу [28]. ПНП преимущественно сенсорная и развивается до 64% случаев при монотерапии метастатического рака молочной железы [36].

Триоксид мышьяка (АТО) используется при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Частота CIPN составляет 10,3% после терапии АТО [37]. Патогенез ПНП не изучен, описаны случаи острой аксонопатии с сегментарной демиелинизацией и дефицитом тиамина [38].

Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) назначают при терапии прогрессирующего рака яичников и молочной железы. Увеличение частоты и дозы, а также кумулятивная доза увеличивает риск CIPN, вызванных таксанами, но у большинства пациентов наблюдается улучшение симптомов ПНП или полное исчезновение через 6 месяцев после окончания лечения. DIPN встречаются в 30% случаев, когда паклитаксел вводят в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы. При использовании в более низкой дозе и в сочетании с карбоплатином для лечения рака яичников, заболеваемость снижается до 6%. При сочетании паклитаксела с препаратами платины частота ПНП достигает 70% [16].

Применение ряда антибактериальных препаратов, таких как изониазид, этамбутол, рифампин, пиразинамид, линезолид, при лечении туберкулеза ассоциировано с развитием DIPN.

Изониазид препятствует синтезу витамина B6, что и является механизмом возникновения ПНП. Согласно публикации J. J. van der Watt и соавт., риск развития DIPN зависит от дозы, так ПНП развилась у 2–12% пациентов, получавших низкие или стандартные дозы изониазида (3–5 мг/кг/день), а среди пациентов, получавших высокие дозы (16–25 мг/кг/день), она была выявлена у 44% пациентов [39].

Побочным действием применения этамбутола со стороны периферической нервной системы является неврит зрительного нерва. Этамбутол хелатирует цинк, влияет на митохондриальные металлсодержащие ферменты в нейронах сетчатки. Симптомы обычно развиваются через несколько месяцев после начала лечения и выражаются двусторонней потерей зрения, которая в основном обратима [40]. P. A. Koul и соавт. установили, что токсичность зависит от дозы, так, оптический неврит у пациентов, принимавших > 35 мг/кг/сут, 25 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут, развивался в 18%, 6% и < 1% случаев соответственно [41].

DIPN является редким осложнением длительного применения метронидазола. Описаны случаи сенсорной обратимой ПНП у пациентов с болезнью Крона, получавших метронидазол в дозе 15–20 мг/кг/сут в течение 1 месяца [42].

Иммуносупрессанты различных классов вызывают DIPN. Биологические препараты, такие как адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт, представляют собой фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), могут вызывать аутоиммунные заболевания, такие как синдром Гийена–Барре (СГБ), синдром Миллера Фишера, хроническая демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) и другие. S. J. Shin и соавт. описали случай развития синдрома Миллера Фишера у 56-летнего пациента, получавшего терапию инфликсимабом по поводу ревматоидного артрита [43]. Также Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) сообщили о СГБ у 15 пациентов, примерно через 4 месяца после начала терапии ингибитором ФНО-α. Девять пациентов получили инфликсимаб, пять — этанерцепт, и один пациент получил адалимумаб [43].

DIPN, вызванные интерферонами, встречаются редко, но описано несколько случаев, в которых интерферон альфа при лечении хронического гепатита вызвал ХВДП [44, 45]. Кроме того, описаны случаи ПНП, индуцированной интерфероном бета у пациентов с рассеянным склерозом [46].

Относительно новый препарат для лечения аутоиммунных заболеваний — лефлуномид, ингибирует пролиферацию Т-клеток и синтез пиримидина путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы. Это также приводит к обратимой DIPN. A. Bharadwaj и N. Haroon описали ПНП, развившуюся у 10% пациентов, получавших лефлуномид. Симптомы ПНП возникали примерно через 3 месяца после начала приема препарата, а прекращение приема препарата привело к купированию симптомов [47].

Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTIs) конкурируют с природными дезоксинуклеотидами за интеграцию в вирусную ДНК и являются неотъемлемой частью высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ (ВААРТ). NRTIs ПНП у пациентов с ВИЧ-инфекцией часто бывает многофакторной и ее трудно различить. Важными факторами являются низкий уровень CD4+ клеток, новообразования, высокая вирусная нагрузка. Патогенез ПНП полностью не изучен, связан с митохондриальной токсичностью с истощением мтДНК в Шванновских клетках, что приводит к демиелинизации прежде всего мелких волокон и развитию сенсорной ПНП. Существуют значительные различия между аналогами нуклеозидов: примерно у 1–2% пациентов, получавших диданозин, развивается тяжелая ПНП, в то время как такие препараты, как зидовудин или ламивудин, не вызвают достоверно ПНП.

DIPN как побочный эффект терапии леводопой болезни Паркинсона встречаются примерно у 55% пациентов. У 20% пациентов ПНП обусловлена кумулятивным воздействием леводопы более трех лет [48]. ПНП, развивающаяся на фоне приема леводопы, является сенсорной, аксонального типа, которая имеет тенденцию к бессимптомному течению [49]. Риск развития DIPN возрастает с приемом более высоких доз. Риск особенно высок при приеме леводопы в дозах выше 1500 мг/сут [50]. R. Ceravolo и соавт. доказали, что средняя доза у пациентов, не имеющих клинику ПНП, была 400 мг/сут, при этом средняя доза леводопы, ассоциированная с развитием ПНП, составила 700 мг/сут [51].

Патогенез леводопа-индуцированной ПНП связан с накоплением сывороточного гомоцистеина, метаболитов кобаламина и метилмалоновой кислоты, а также снижением уровня витамина В12 [48].

Частота развития ПНП у пациентов, получавших азолы, в литературе сильно различается. Так, V. Boussaud и соавт. описывают DIPN у 30% пациентов, получавших вориконазол [52], а С. G. Baxter и соавт. уровень заболеваемости ПНП выявили как 9% и 17% у пациентов, получавших вориконазол и итраконазол соответственно [53]. Повышенный риск ПНП был связан с более высокими дозами азолов, от 150–350 мг дважды в день [52, 53]. Тем не менее ряд исследований выявил DIPN, даже когда пациенты «находятся в терапевтическом окне» [53].

Чаще всего DIPN проявляется только умеренными сенсорными нарушениями и не требует дополнительной коррекции, кроме уменьшения дозы или полной отмены препарата, вызвавшего ПНП [16]. В тех случаях, когда ПНП вызывает значительное снижение качество жизни вплоть до инвалидизации, показана медикаментозная терапия, направленная в основном на лечение боли.

Препаратами выбора являются трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС и СИОЗС), габапентин и прегабалин.

Обезболивающее действие амитриптилина связано с активацией нисходящего тормозного пути боли [54]. Лечение необходимо начинать с низких доз (10–25 мг) и медленно титровать до обезболивающего эффекта, главным образом из-за опасений по поводу неблагоприятных антихолинергических эффектов [55]. Хотя профиль риска для амитриптилина относительно низок, следует соблюдать меры предосторожности при назначении у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как болезни сердца, глаукома и гиперплазия предстательной железы.

Габапентин и прегабалин имеют доказанную эффективность при лечении нейропатической боли. Их обезболивающее действие обусловлено подавлением пресинаптического тока кальция, необходимого для высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров. Дозировка для габапентина обычно начинается с 150 мг два раза в день и в последующем может быть увеличена до 300 мг два раза в день.

Дулоксетин также активирует нисходящую систему подавления боли, увеличивая концентрацию серотонина и норадреналин в синаптической щели. Учитывая более низкий профиль риска, иногда он предпочтительнее, чем амитриптилин, для лечения нейропатической боли.

Зачастую нейропатичекая боль при DIPN не поддается фармакологической терапии. В этой ситуации интервенционная терапия может быть рассмотрена как альтернативный вариант лечения. В ряде обзоров рассмотрены блокады нервов, стимуляция спинномозговых корешков (SCS), интратекальное введение лекарственных препаратов, а также нейрохирургические вмешательства [56].

Также для лечения нейропатической боли в качестве альтернативных методов рассматривается назначение витаминов и ряда других метаболических препаратов. В ходе ряда исследований показано, что эти лекарства могут значительно уменьшать нейропатическую боль. Альфа-липоевая кислота, ацетил-L-карнитин, бенфотиамин, метилкобаламин, гамма-линоленовая кислота, магний и капсаицин оказали значительное влияние на уменьшение нейропатических симптомов [57]. Комбинированная терапия с использованием L-метилфолата, пиридоксаль 5-фосфата и метилкобаламина в сочетании с габапентином или дулоксетином привела к уменьшению болевых симптомов на 26% по сравнению с 15% среди пациентов, получающих только габапентин или дулоксетин [58].

Кроме того, в последнее время проводится ряд разработок по профилактике DIPN в определенных классах химиотерапевтических соединений. Нейропатические побочные эффекты бортезомиба и таксанов, в частности, были ограничены одновременным приемом тамоксифена и ингибитора протеинкиназы С [59].

Собственные наблюдения

Нами была проведен анализ частоты возникновения и клинико-нейрофизиологических особенностей CIPN.

В исследование были включены пациенты с верифицированным диагнозом онкологического заболевания, находящиеся на лечении в отделениях противоопухолевой лекарственной терапии ГУЗ ОКОД за 2015–2018 гг.

В исследование были включены пациенты в возрасте 18 до 75 лет с гистологически подтвержденным диагнозом злокачественного новообразования. Диагностика онкозаболевания основывалась на общих принципах диагностики злокачественных опухолей, включала в себя визуализацию объемного образования и морфологическое подтверждение по результатам гистологического исследования биопсийного материала. Стадия опухолевого процесса определялась с помощью международной классификации TNM (Tumor, Nodus, Metastasis).

Критериями невключения или исключения были: 1) ранее проводимая ХТ; 2) наличие метастатического поражения нервной системы (метастазов в головном и спинном мозге, а также в костях скелета и по ходу периферических нервных стволов), сопровождающегося выраженными неврологическими проявлениями; 3) возникновение других (кроме полиневропатии) заболеваний нервной системы, сопровождающейся стойким нарушением функций.

Все препараты, применяемые для медикаментозного лечения новообразований у пациентов исследуемой выборки, обладали экспериментально доказанной периферической нейротоксичностью.

В ходе исследования всем пациентам проводились:

1) объективный врачебный неврологический осмотр;
2) скрининговые лабораторные тесты для исключения других этиологических причин ПНП (общие клинические анализы, определение в крови уровня глюкозы, АЛТ, АСТ, билирубина, мочевины, креатинина, электролитов, протеинограмма, липидограмма, КФК, ЛДГ);
3) оценка симптомов ПНП по шкалам: TSS (Total Symptom Score), шкала неврологических расстройств (Neuropathy Dysability Score, NDS);
4) оценка тревоги и депрессии (шкала тревоги и депрессии Hamilton);
5) нейрофизиологическое исследование (стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) периферических нервов верхних и нижних конечностей/игольчатая электромиография (ЭМГ) двух мышц).

Исследование включало несколько визитов:

  1. Визит скрининга (визит 0), во время которого было определено соответствие пациента критериям включения/невключения в исследование.
  2. При наличии критериев включения и при отсутствии критериев невключения был выполнен исходный визит (визит 1) — до начала ХТ, во время которого были проведены: клинический осмотр, скрининговые лабораторные тесты для исключения других этиологических причин ПНП, анкетирование больных по специальным шкалам, ЭНМГ/ЭМГ, оценка уровня тревоги и депрессии.
  3. После исходного визита пациенты состояли на диспансерном учете и получали ХТ по традиционным схемам. Визиты 2 и последующие проводились сразу после окончания курса ХТ и через 3 месяца после нее.

В соответствии с критериями включения и невключения в исследование основную группу составили 32 пациента с верифицированными диагнозами онкологического заболевания, госпитализированные в отделения противоопухолевой лекарственной терапии ГУЗ ОКОД. Средний возраст пациентов 57 ± 10,2 года. Большинство пациентов составили женщины — 69%, мужчины — 31%. Давность заболевания составила в среднем 7 ± 3,2 месяца.

Наиболее частой локализацией первичной опухоли являлся толстый кишечник — 44%. На втором месте по частоте встречаемости — злокачественные новообразования молочной железы, которые составили 32%. Опухоли легких, почки и первично-множественный рак были зарегистрированы в каждом случае у 2 обследованных (по 6%). Злокачественные новообразования мочевого пузыря и лимфома встречались в единичных случаях (по 3%).

При оценке субъективных жалоб пациентов после проведенного курса ХТ преобладали жалобы на нарушение чувствительности, которые отмечались у 24 пациентов (75%) и вегетативные нарушения — 18 пациентов (56%). Жалобы на слабость и нарушение движений в конечностях выявлены у 6 обследуемых (19%). Жалобы на боль отмечались у 1 пациента (3%).

При количественной оценке чувствительных нарушений по шкале TSS средний индекс составил 4,9 ± 2,8.

При неврологическом осмотре также преобладали сенсорные нарушения. Так, нарушения поверхностной чувствительности определялось у 24 пациентов (75%). Тип нарушения чувствительности соответствовал полиневритическому только у 56% больных. У 18 пациентов (56%) выявлено нарушение глубокой чувствительности.

Двигательные нарушения отмечались в единичных случаях, у 3 пациентов (9%). Также выявлялась неравномерное снижение (выпадение) глубоких рефлексов, с преимущественным вовлечением нижних конечностей. Так, снижение глубоких рефлексов рук выявлено у 8 пациентов (25% случаев). Снижение коленных рефлексов отмечалось у 12 пациентов (38%). Ахилловы рефлексы были снижены у 19 пациентов (59%) и не вызывались у 5 больных (16%).

При количественной оценке клинической картины ПНП у половины обследуемых — 16 человек (50%) индекс NDS соответствовал тяжелой невропатии. У 10 пациентов (31%) выявлена умеренная невропатия.

При проведении нейрофизиологического обследования (стимуляционной ЭНМГ) после проведения ХТ у 75% пациентов выявлена аксональная невропатия с преимущественным вовлечением сенсорных волокон (табл. 2).

Нейрофизиологический паттерн ПНП после проведения ХТ

Группу сравнения составили 28 пациентов, сопоставимые с основной группой по полу, возрасту и характеру проводимой ХТ. Данная группа пациентов получала метаболическую терапию (препараты тиоктовой кислоты, высокие дозы витаминов группы В, L-карнитин) на фоне всего курса лечения.

При количественной оценке клинической картины ПНП после проведенного курса ХТ в данной группе пациентов практически у половины обследуемых (44%) индекс NDS соответствовал умеренной невропатии. В 22% случаев выявлена тяжелая невропатия.

Таким образом, при сравнении этих двух групп выявлено статистически достоверное (p < 0,05) уменьшение количества возникновения тяжелых невропатий на фоне проводимой метаболической терапии.

Заключение

DIPN являются достаточно распространенными формами ПНП, диагностика которых зачастую крайне сложна. DIPN часто развиваются у пациентов с сопутствующими факторами риска ПНП, такими как сахарный диабет, аутоиммунные, инфекционные заболевания, что требует настороженности со стороны лечащих врачей. Появление или нарастание симптомов ПНП через месяц и более после назначения лекарственных препаратов требует исключения DIPN. Профилактика DIPN особенно важна, так как нередко приводит к уменьшению дозы или полной отмене патогенетической терапии. В то время как многие фармакологические методы лечения показали свою эффективность, во многих случаях DIPN остаются рефрактерными к лечению.

Литература

  1. Hanewinckel R., Drenthen J., van Oijen M. et al. Prevalence of polyneuropathy in the general middle-aged and elderly population // Neurology. 2016; 87: 1892–1898.
  2. Lubec D., Müllbacher W., Finsterer J. Diagnostic work-up in peripheral neuropathy: an analysis of 171 cases // Postgrad Med J. 1999, Dec, 75 (890): 723–727.
  3. Azhary H., Farooq M. U., Bhanushali M. et al. Peripheral neuropathy: differential diagnosis and management // Am Fam Physician. 2010; 81 (7): 887–892.
  4. Mark R. J., Ivan Urits, John Wolf et al. Drug-Induced Peripheral Neuropathy, A Narrative Review // Current Clinical Pharmacology. 2019; 14 (1): 1574–8847.
  5. Green S., Holton A. Drug-induced peripheral neuropathy // Adverse Drug React Bull. 2016, Oct; 300 (1): 1159–1162.
  6. Ma J., Kavelaars A., Dougherty P. M. et al. Beyond symptomatic relief for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: Targeting the source // Cancer. Wiley-Blackwell. 2018, Jun; 124 (11): 2289–2298.
  7. Windebank A. J., Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy // J Peripher Nerv Syst 2008; 13: 27–46.
  8. Ferrier J., Pereira V., Busserolles J. et al. Emerging trends in understanding chemotherapy-induced peripheral neuropathy // Curr. Pain Headache Rep. 2013; 17: 364.
  9. Cashman C. R., Höke A. Mechanisms of distal axonal degeneration in peripheral neuropathies // Neurosci Lett. Elsevier. 2015, Jun; 596: 33–50.
  10. McDonald E. S., Randon K. R., Knight A. et al. Cisplatin preferentially binds to DNA in dorsal root ganglion neurons in vitro and in vivo: a potential mechanism for neurotoxicity // Neurobiol Dis. Academic Press. 2005, Mar, 18 (2): 305–313.
  11. Kidd J. F., Pilkington M. F., Schell M. J. et al. Paclitaxel affects cytosolic calcium signals by opening the mitochondrial permeability transition pore // J Biol Chem. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. 2002, Feb; 277 (8): 6504–6510.
  12. Meregalli C., Chiorazzi A., Carozzi V. A. et al. Evaluation of tubulin polymerization and chronic inhibition of proteasome as citotoxicity mechanisms in bortezomibinduced peripheral neuropathy // Cell Cycle. 2014, Feb; 13 (4): 612–621.
  13. Adelsberger H., Quasthoff S., Grosskreutz J. et al. The chemotherapeutic oxaliplatin alters voltage-gated Na (+) channel kinetics on rat sensory neurons // Eur J Pharmacol. 2000 Oct; 406 (1): 25–32.
  14. Raeder E. A., Podrid P. J., Lown B. Side effects and complications of amiodarone therapy // Am Heart J. 1985; 109: 975–983.
  15. Charness M. E., Morady F., Scheinman M. M. Frequent neurologictoxicity associated with amiodarone therapy // Neurology. 1984; 34: 669–671.
  16. Vilholm O. J., Christensen A. A., Zedan A. H. et al. Drug-Induced Peripheral Neuropathy // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014; 115 (2): 185–192.
  17. Wu C., Tcherny-Lessenot S., Dai W. et al. Assessing the Risk for Peripheral Neuropathy in Patients Treated With Dronedarone Compared With That in Other Antiarrhythmics // Clin Ther. 2018, Mar; 40 (3): 450–455.
  18. Corrao G., Zambon A., Bertu L. et al. Lipid-lowering drugs prescription and the risk of peripheral neu-ropathy an exploratory case-control study using automated databas-es // J Epidemiol Community Health. 2004; 58: 1047–1051.
  19. Gaist D., Jeppesen U., Andersen M. et al. Statins and risk of polyneuropathy // Neurology. 2002; 58: 1333–1337.
  20. Svendsen T de K., Nørregaard Hansen P., García Rodríguez L. A. et al. Statins and polyneuropathy revisited: case-control study in Denmark, 1999–2013 // Br J Clin Pharmacol. Wiley-Blackwell. 2017, Sep; 83 (9): 2087–2095.
  21. Seretny M., Currie G. L., Sena E. S. et al. Incidence, prevalence, andpredictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis // Pain. 2014; 155: 2461–2470.
  22. Green E., Sargent D. J., Goldberg L. M. et al. Detailed analysis of oxaliplatin–associated neurotoxicity in Intergroup trial N9741 / GI Cancer Symposium. Hollywood, FL, 2005. Р. 27–29.
  23. Windebank A. J., Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy // J Peripher Nerv Syst. 2008; 13 (1): 27–46.
  24. Grisold W., Cavaletti G., Windebank A. J. Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and prevention // Neuro-Oncology. 2012; 14 (4): 54.
  25. Семенова А. И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) // Практич. онкология. 2009; 10 (3): 168–176.
  26. Gregg R. V., Molepo J. M., Monpetit V. J. Cisplatin neurotoxicity: the relationship between dosage, time and platinum concentration in neurologic tissues, and morphologic evidence of toxicity // J. Clin. Oncol. 1992; 10: 795–803.
  27. Brewer J. R., Morrison G., Dolan M. E. et al. Chemotherapyinduced peripheral neuropathy: Current status and progress // Gynecol Oncol. Academic Press. 2016, Jan; 140 (1): 176–183.
  28. Sandler S. G., Tobin W., Henderson E. S. Vincristine-induced neuropathy. A clinical study of fifty leukemic patients // Neurology. 1969; 19: 367–374.
  29. Casey E. B., Jellife A. M., Le Quesne P. M. et al. Vincristineneuropathy. Clinical and electrophysiological observations // Brain1. 973; 96: 69–86.
  30. Staff N. P., Grisold A., Grisold W. et al. Chemotherapyinduced peripheral neuropathy: A current review // Ann Neurol. NIH Public Access. 2017, Jun; 81 (6): 772–781.
  31. Fujita S., Hirota T., Sakiyama R. et al. Identification of drug transporters contributing to oxaliplatin-induced peripheral neuropathy // J Neurochem. 2019, Feb; 148 (3): 373–385.
  32. Delforge M., Bladé J., Dimopoulos M. A. et al. Treatment-related peripheral neuropathy in multiple myeloma: the challenge continues // Lancet Oncol. 2010, Nov; 11 (11): 1086–1095.
  33. Luo J., Gagne J. J., Landon J. et al. Comparative effectiveness and safety of thalidomide and lenalidomide in patients with multiple myeloma in the United States of America: A population-based cohort study // Eur J Cancer. 2017, Jan; 70: 22–33.
  34. Ludwig H., Delforge M., Facon T. et al. Prevention and management of adverse events of novel agents in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia // Nature Publishing Group. 2018, May; 32 (7): 1542.
  35. Yin Y., Qi X., Qiao Y. et al. The association of neuronal stress with activating transcription factor 3 in dorsal root ganglion of in vivo and in vitro models of bortezomib-induced neuropathy // Curr Cancer Drug Targets. 2019; 19 (1): 50–64.
  36. Vahdat L. T., Thomas E. S., Roché H. H. et al. Ixabepilone-associated peripheral neuropathy: data from across the phase II and III clinical trials // Support Care Cancer. Springer-Verlag; 2012; 20 (11): 2661–2668.
  37. Kim P. G., Bridgham K., Chen E. C. et al. Incident adverse events following therapy for acute promyelocytic leukemia // Leuk Res reports. 2018; 9: 79–83.
  38. Kuhn M., Nabergoj M., Sammartin K. et al. Severe acute axonal neuropathy following treatment with arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia: a case report // Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016; 8 (1).
  39. Van Der Watt J. J.,. Harrison T. B., Benatar M. et al. Polyneuropathy, anti-tuberculosis treatment and the role of pyridoxine in the HIV/AIDS era: A systematic review // International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2011; 15: 722–728.
  40. Yoon Y. H., Jung K. H., Sadun A. A. et al. EthambutolInduced Vacuolar Changes and Neuronal Loss in Rat Retinal Cell Culture: Mediation by Endogenous Zinc // Toxicol Appl Pharmacol. Academic Press. 2000, Jan; 162 (2): 107–114.
  41. Koul P. A. Ocular toxicity with ethambutol therapy: Timely recaution // Lung India. Wolters Kluwer — Medknow Publications. 2015; 32 (1): 1–3.
  42. Duffy L. F., Daum F., Fisher S. E. et al. Peripheral neuropathy in Crohn’s disease patients treated with metronidazole // Gastroenterology. 1985, Mar; 88 (3): 681–684.
  43. Shin I-S. J., Baer A. N., Kwon H. J. et al. Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor α antagonist therapy // Arthritis Rheum. 2006, May; 54 (5): 1429–1434.
  44. Marzo M. E., Tintoré M., Fabregues O. et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy during treatment with interferon-alpha // J Neurol Neurosurg Psychiatry. BMJ Publishing Group Ltd. 1998, Oct; 65 (4): 604.
  45. Kato-Motozaki Y., Komai K., Takahashi K. et al. Polyethylene Glycol Interferon α-2b-induced Immune-mediated Polyradiculoneuropathy // Internal medicine (Tokyo, Japan). 48. 569–572.
  46. Créange A., Lefaucheur J. P. Focal neuropathy associated with cutaneous necrosis at the site of interferon-beta injection for multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. BMJ Publishing Group Ltd. 2000, Mar; 68 (3): 395.
  47. Bharadwaj A., Haroon N. Peripheral neuropathy in patients on leflunomide. Rheumatology // Oxford University Press. 2004, May; 43 (7): 934–934.
  48. Cossu G., Ceravolo R., Zibetti M. et al. Levodopa and neuropathy risk in patients with Parkinson disease: Effect of COMT inhibition // Parkinsonism Relat Disord. 2016, Jun; 27: 81–84.
  49. Toth C., Breithaupt K., Ge S. et al. Levodopa, methylmalonic acid, and neuropathy in idiopathic Parkinson disease // Ann Neurol. 2010. 68 (1): 28–36.
  50. Merola A. Romagnolo A., Zibetti M. et al. Peripheral neuropathy associated with levodopa-carbidopa intestinal infusion: A long-term prospective assessment // Eur J Neurol. 2016; 23 (3): 501–509.
  51. Ceravolo R., Cossu G., Bandettini di Poggio M. et al. Neuropathy and levodopa in Parkinson’s disease: Evidence from a multicenter study // Mov Disord. 2013. 28: 1391–1397.
  52. Boussaud V., Daudet N., Billaud E. M. et al. Neuromuscular Painful Disorders: a Rare Side Effect of Voriconazole in Lung Transplant Patients Under Tacrolimus // J Hear Lung Transplant. 2008. 27; 229–232.
  53. Baxter C. G., Marshall A., Roberts M. et al. Peripheral neuropathy in patients on long-term triazole antifungal therapy // J Antimicrob Chemother. 2011. 66 (9): 2136–2139.
  54. Dworkin R. H., Corbin A. E., Young J. P. et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology. 2003. 60 (8): 1274–1283.
  55. Nishikawa N., Nomoto M. Management of neuropathic pain // J Gen Fam Med. Wiley-Blackwell. 2017; 18 (2): 56–60.
  56. Dworkin R. H., O’Connor A. B., Kent J. et al. Interventional management of neuropathic pain: NeuP-SIG recommendations // Pain. NIH Public Access. 2015. 154 (11): 2249–2261.
  57. Head K. A. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Altern Med Rev. 2006; 11 (4): 294–329.
  58. Fonseca V. A., Lavery L. A., Thethi T. K. et al. Metanx in Type 2 Diabetes with Peripheral Neuropathy: A Randomized Trial // Am J Med. 2013; 126 (2): 141–149.
  59. Tsubaki M., Takeda T., Matsumoto M. et al. Tamoxifen suppresses paclitaxel-, vincristine-, and bortezomib-induced neuropathy via inhibition of the protein kinase C/extracellular signal-regulated kinase pathway // Tumor Biol. 2018; 40 (10): 1010428318808670.

И. В. Ситкали
А. С. Чиричкин
О. В. Колоколов1,
доктор медицинских наук

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов

1 Контактная информация: kolokolov@inbox.ru

 

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств/ И. В. Ситкали, А. С. Чиричкин, О. В. Колоколов
Для цитирования:  Лечащий врач № 5/2019; Номера страниц в выпуске: 19-25
Теги: периферическая нервная система, интоксикация, ятрогенное воздействие

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:

  • 22
    Ноя
    АДАИР дата окончания: 23 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, пл. Европы 2,  отель «Radisson Slavyanskaya»
  • 10
    Дек
    II Global Genetic Forum 2019 дата окончания: 12 Декабря 2019 Место проведения: Инновационный Центр «Сколково» (Москва)