Онкологические аспекты эндометриоза гениталий

Эндометриоз — болезнь-загадка XX века, которая и по сей день вызывает множество вопросов и затруднений в диагностике и лечении. Разнообразие клинических признаков и топографии этого заболевания (от бессимптомных форм до весьма выраженных и тяжелых состояний) предопределяет широкий диапазон терапевтических алгоритмов у российской и зарубежных гинекологических школ и практическую значимость поиска общего, максимально эффективного подхода к ведению пациенток.

Эндометриоз в настоящее время рассматривают как доброкачественное гормонозависимое состояние, при котором за пределами границ нормального расположения слизистой оболочки матки происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам идентичной эндометрию («эндометриоидные очаги», «эндометриоидные гетеротопии»), что индуцирует хроническую воспалительную реакцию и приводит к появлению клинических симптомов, которые могут оказывать влияние на физическое состояние, психологический статус и социальное благополучие пациенток [1].

Если заболевание обнаружено в молодом возрасте, то есть основания для прогнозирования его тяжелого течения в последующем [2].

Малигнизация эндометриоза остается нерешенной научной и клинической проблемой. По данным различных специалистов, это явление встречается в 0,6–11,4% случаев у пациенток с генитальной формой эндометриоза, и этот показатель превышает распространенность злокачественных опухолей внутренних половых органов у женщин в среднем в популяции [3–7]. Гистологически злокачественные опухоли, происходящие из генитального эндометриоза, отличаются от эпителиальных раков, формирующихся de novo, и выделяются в отдельную группу. С позиции гистологии такие опухоли соответствуют светлоклеточным (14,8%) и эндометриоидным (66,7%) карциномам [8]. При этом 75% опухолей происходит из эндометриоидных кист яичников и только 25% — из экстраовариальных локализаций процесса [9, 10].

Начало изучению вопроса малигнизации эндометриоза положил Sampson (1925), определив патологические критерии злокачественного процесса в эндометриоидном очаге: наличие раковой и доброкачественной эндометриоидной ткани в одном и том же органе, возникновение опухоли в эндометриоидной ткани, полное окружение клеток опухоли эндометриоидными клетками [11]. По его мнению, эктопический эндометрий должен рассматриваться как предрасположенность к злокачественным новообразованиям, так как периодически проявляющиеся цитолитические свойства стромы и кровоизлияния в эктопическом эндометрии на протяжении многих лет не могут оставаться безразличными для окружающих тканей. Поскольку очаги эндометриоза состоят из двух компонентов (железистый эпителий и строма), то злокачественное перерождение может происходить из железистого эпителия в карциному, из стромы — в саркому.

Концепция этиопатогенеза злокачественного перерождения эндометриоза до сих пор не ясна. В качестве основного провоцирующего фактора рассматривают гиперэстрогению, поэтому пристальному наблюдению должны подвергаться женщины репродуктивного возраста [12, 13].

Пик злокачественной трансформации эндометриоидных кист яичников приходится на возраст 35–55 лет, что на 10–20 лет меньше, чем у пострадавших от рака яичников без сопутствующего эндометриоза, и чаще соответствует репродуктивному периоду [3–5, 14].

По данным мировой литературы, прогноз при опухолях из эндометриоидных кист и очагов наружного генитального эндометриоза лучше, чем при обычных эпителиальных злокачественных опухолях яичников [9, 15, 16]. Пятилетняя выживаемость при недиссеминированных формах составляет 65%, при диссеминированных — 10%. При распространенном эндометриозе даже после удаления матки и придатков сохраняется риск гиперплазии эндометриоидной ткани и малигнизации экстраовариального эндометриоза [17].

Очевидно, что онкологические аспекты эндометриоза — одна из наиболее значимых, но, к сожалению, наименее изученных и дискутабельных проблем. По частоте малигнизации первое место занимает эндометриоидная киста яичника, второе — ретроцервикальный эндометриоз, третье принадлежит аденомиозу [18], однако онкологический аспект эндометриоза — «камень преткновения» и одновременно «гнездо раздора» многих исследователей [19]!

Причина разногласий в расхождении данных о частоте злокачественной трансформации эндометриоза, которые существенно противоречивы (от 0,4% до 11–24%) [20]. Я. В. Бохман (1989) высказывается категорично: частота малигнизации эндометриоза значительно превосходит представленные в литературе сведения в связи со сложностью диагностики поэтапных изменений малигнизированных очагов эндометриоза вследствие «поглощения» злокачественной опухолью предшествующих эндометриоидных тканевых структур [21].

Особенности эндометриоза, сближающие его с опухолевым процессом:

1) способность к инфильтративному росту в окружающие ткани и органы с деструкцией последних (в связи с отсутствием соединительнотканной капсулы и способностью эндометриодных очагов выделять липолитические и триполитические ферменты);
2) возможность paспространяться по крове­носным и лимфатическим сосудам, а также диссеминировать в результате нарушения целостности кистозных форм [22 [;
3) повышение уровня онкомаркера СА-125;
4) рак яичника и эндометриоз имеют общие законы наследования: повышение риска развития у близнецов и родственников первой линии [23].

Но в отличие от истинной опухоли для эндометриоза не специфична клеточная атипия и прогрессивный автономный рост.

В отличие от истинной опухоли при эндометриозе имеется связь с менструальной функцией и «содружественные» взаимоотношения с беременностью (физиологическое течение беременности является благоприятном фактором для эндометриоза).

Что касается раковой опухоли, то беременность стимулирует ее экспансивный рост [19].

При истинной опухоли яичника выражены катаболические нарушения (кахексия, анемия, нарушение основного обмена), не характерные для эндометриоза. Эндометриозу присущи тазовые боли, бесплодие, что ухудшает качество жизни [22].

Среди всех эндометриодных нарушений эндометриоз яичников имеет особое значение в связи с тем, что:

1) в числе всех эндометриодных гетеротопий эндометриоз яичников занимает стабильное первое место;
2) эндометриоз яичников играет ведущую роль в генерализации патологического процесса: очаги, расположенные в яичнике, распространяются на соседние органы и брюшину, способствуя развитию глубокого инфильтративного эндометриоза и спаечного процесса в малом тазу;
3) с позиций онкологической настороженности эндометриоз яичников представляет наибольшую потенциальную угрозу для малигнизации.

Сведения о частоте злокачественных трансформаций эндометриоидных кист чрезвычайно противоречивы. Существуют мнения известных исследователей о достаточно высоком риске малигнизации этих образований (3–4-кратное увеличение риска, на 37% чаще, чем в популяции, особенно если они были выявлены в молодом возрасте и имели длительное течение). Критической можно считать длительность заболевания 10–15 лет [24].

Существует проблема ложноположительного диагностирования рака яичника при эндометриозе, а F. E. van Lecumen считает, что наличие эндометриоза яичника является существенно менее опасным, чем процедура экстракорпорального оплодотворения с последующим переносом эмбриона, которая связана с увеличением риска агрессивного рака яичника в 3 раза [25].

В последние годы интенсивно изучаются патогенетические факторы, способствующие злокачественной трансформации эндометриоза в целом и эндометриоидных кист яичников в частности:

1. Экзогенные факторы (стрессы, техногенная нагрузка, загрязнение окружающей среды, отложение решения вопроса о материнстве и т. д.) [26].
2. Окислительный стресс, приводящий к увеличению продуктов пероксидации липидов, что способствует усилению роста и пролиферации гетеротопического эндометрия [27].
3. Гормональные факторы. В эндометриоидных очагах и клетках эстроген-чувствительного рака яичников повышается локальная продукция эстрадиола за счет стимуляции экспрессии ароматазы, причем некоторые метаболиты Э2 (16-альфа-гидроксиэстрон) является мощным фактором онкогенеза.
4. При эндометриозе провоспалительные цитокины, различные ростовые факторы (ТНФ-альфа, ИПФР-1), а также простогландины составляют перитонеальную микросреду, сходную с микросредой при новообразованиях яичника. Провоспалительные цитокины стимулируют экспрессию ароматазы, что усугубляет локальную гиперэстрогению [28].
5. Резистентность к апоптозу. Патогене­тические звенья нарушения апоптоза при эндометриозе и раке яичников сходны: повышение экспрессии антиапоптического гена Вс1-2 и подавление проапоптического фактора ВАХ; повышение активности матриксных металлопротеиназ.
6. Неоангиогенез. При злокачественных новообразованиях и эндометриозе происходит активация одних и тех же медиаторов, стимулирующих неоангиогенез [22].
7. Геномная нестабильность. Иденти­фицировано несколько генетических механизмов, способствующих геномной нестабильности при раке яичников, многие из которых выявляются и при эндометриозе.

По-видимому, изучение экспрессии определенных генов поможет выявить факторы, объясняющие возможность прогрессирования и малигнизации эндометриоза у отдельных пациенток [29, 30].

В 60–80% эндометриоз-ассоци­ированный рак яичников (РЯ) возникает при наличии атипичного эндометриоза [22], который следует относить к предраковому состоянию. Гистохимически наличие атипичного эндометриоза подтверждается повышением экспрессии маркеров пролиферации.

Эндометриоз яичников коррелирует с определенными гистологическими типами РЯ, а именно эндометриоидными и светлоклеточными карциномами [31]. Эндометриомы, а также эндометриоидный и светлоклеточный РЯ чаще встречаются в левом яичнике, однако этот факт не нашел объяснения [8].

Профилактика злокачественной трансформации эндометриоидных кист:

1. Адекватная диагностика:

• эхография (диагностическая точность метода 85–93%);
• МРТ (диагностическая точность метода 98%): появление в кисте васкуляризированного солидного компонента, увеличение размеров кисты и регресс феномена «затенения» на Т2-ВИ. Наличие в эндометриоидных кистах тканевого компонента следует дифференцировать между малигнизацией, децидуализацией и формированием воспалительной ткани [11];
• лапароскопия («золотой стандарт»);
• гистологическое исследование.

2. Рациональная лечебная тактика — оперативное вмешательство (основной этап в лечении эндометриодных кист).

К мерам профилактики эндометриоза и РЯ относят перевязку маточных труб, что снижает развитие как эндометриоза, так эндометриоидного и светлоклеточного РЯ [22].

Есть наблюдения, что консервативная хирургия, даже сопровождающаяся полным удалением эндометриоидных поражений, не предотвращает риска РЯ. Поэтому у пациенток с реализованной репродуктивной функцией есть основание рассмотреть вопрос о сальпингоовариэктомии ± гистерэктомии [32].

При полном удалении гистологически верифицированных эндометриоидных кист яичника можно ограничиться только хирургическим лечением, однако следует помнить о высокой частоте развития рецидивов и персистенции заболевания (через 1–2 года — 15–21%, спустя 5 лет — 36–47%, через 5–7 лет — 50–55%) [33].

Лечение эндометриоза гормональными препаратами также является одним из мощных факторов профилактики развития канцерогенеза. В большинстве случаев терапия эндометриоза осуществляется комплексно (хирургическое вмешательство и гормональная терапия в послеоперационном периоде).

Гормональная терапия осуществляется дифференцированно — с учетом репродуктивных планов пациентки, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, наличия противопоказаний. При планировании беременности в ближайшее время препаратами выбора должны быть агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (аГнРГ), в частности отечественный препарат Бусерелин-лонг (уровень доказательности А (литература в статье)).

Механизм действия аГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе у больных эндометриозом. В результате продолжительного воздействия аГнРГ на гипофиз происходят десенситизация клеток гипофиза и быстрое снижение интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов [34]. Угнетение стероидогенеза, вызываемое аГнРГ, индуцирует атрофию как самого эндометрия, так и эктопических эндометриальных желез и стромы. Этот феномен называют медикаментозной кастрацией. Блокада обратима, и после отмены аГнРГ у женщин репродуктивного возраста восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции [35].

Бусерелин-лонг при внутримышечном введении один раз в 28 дней в дозе 3,75 мг обеспечивает стойкий терапевтический эффект. Рекомендованная длительность лечения — до шести месяцев [20].

Активное вещество препарата Бусерелин-лонг заключено в микросферы размером от 30 до 150 мкм с разным временем рассасывания. Основу микросфер составляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение аГнРГ с поверхности микросфер, что сначала — в течение первых суток — приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. Впоследствии микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот. В репродуктивном возрасте нормальный менструальный цикл восстанавливается спустя два-три месяца после отмены препарата [34, 35].

Данные клинического исследования, проведенного на базе Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (С. Н. Буянова и соавт., 2014), показали высокую эффективность применения Бусерелина-лонг у группы пациенток, страдающих эндометриозом (n = 50), среди которых риск развития онкогинекологических заболеваний был выше, чем в популяции (возраст старше 35 лет, наличие сопутствующих заболеваний матки: миома, гиперплазия эндометрия; доброкачественные заболевания яичников и др.).

В первую очередь оценивались уровни половых гормонов: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. Достижение целевого уровня ЛГ < 7,4 мМЕ/мл было достигнуто у 100% пациенток после 2 введений препарата. Несмотря на наличие литературных данных об неоднородном влиянии терапии аГнРГ на уровень ФСГ, у 66% пациенток снижение ФСГ к концу лечения составляло 4,54 ± 2,5 мМЕ/мл. Снижение уровня эстрадиола ≤ 110 пмоль/л было зафиксировано у 64% женщин. При этом отмечалось уменьшение толщины срединного маточного эха до 4–6 мм, а по результатам биопсии у 88% отмечалась атрофия эндометрия. Все вышеуказанные данные отражают эффективность применения Бусерелина-лонг у пациенток с эндометриозом и повышенным онкогенным риском [44].

Широкое применение аГнРГ несколько ограничено развитием эстрогендефицитных симптомов и не может продолжаться более шести месяцев. С целью уменьшения тяжести побочных эффектов при приеме аГнРГ рекомендуют заместительную гормональную терапию (add-back-терапия). Обоснованием тому служит гипотеза пороговой концентрации эстрогенов, согласно которой их концентрация в пределах определенного диапазона может частично предотвращать снижение минеральной плотности костной ткани при длительном лечении аГнРГ и в то же время не оказывать стимулирующего воздействия на рост эндометриоидных имплантатов [24].

С учетом многочисленных данных о рецидивировании эндометриоза по окончании гормональной терапии, невозможности длительного использования аГнРГ оправданным считается использование аГнРГ в течение шести месяцев с последующей длительной терапией диеногестом.

При желании отсрочить наступление беременности возможны различные варианты послеоперационной гормонотерапии:

1. Бусерелин-лонг с последующим длительным назначением диеногеста.
2. Бусерелин-лонг с последующим приемом низкодозированных комбинированных контрацептивов в пролонгированном режиме.
3. Бусерелин-лонг с переходом на ингибиторы ароматазы с прогестагенами 3, 5 циклов.

«Место комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в лечении эндометриоза должно быть пересмотрено в пользу патогенетических препаратов!» — заявил Prof. Charles Chapron — мировой эксперт в области эндометриоза (Endometriosis: The Inflammatory Disease. Доклад на 7-м международном конгрессе «Оперативная гинекология — новые технологии», Санкт-Петербург, 29 октября 2014). Однако снижение смертности от РЯ в западных странах на 50% начиная с 70-х годов, по-видимому, связано с широким использованием КОК.

Так, оральные контрацептивы при приеме до трех лет на 20% снижают заболеваемость РЯ, а при приеме более 6 лет — на 60% [36].

Снижение показателей онкологического риска в отношении РЯ коррелирует с длительностью использования КОК и является максимальным при использовании КОК ≥ 15 лет (Международное общество эпидемиологических исследований РЯ, 2007) [36].

Протективное действие особенно выражено у женщин с высоким риском развития РЯ (нерожавшие, отягощенный семейный анамнез). Прием КОК у них в течение 10 лет позволяет снизить РЯ до уровня, отмечаемого у женщин без семейного анамнеза по РЯ [37].

В основе защиты КОК от рака яичников лежит блокада овуляции как таковой и ингибирование связанного с ней «провоспалительного каскада», способствующего клеточной пролиферации.

А именно при длительном использовании КОК ингибируют активацию или экспрессию следующих провоспалительных факторов: внутриядерного фактора Каппа В, циклооксигеназы-2, ароматаз, под воздействием которых андростендион на локальном уровне превращается в активный эстрадиол, сосудистого эндотелиального фактора роста [38].

Однако существует мнение о потенцирующем влиянии КОК на прогрессирование и рецидивирование заболевания. Профилактикой данной ситуации является пролонгированный прием КОК. При выборе КОК предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим диеногест.

Сочетание аденомиоза и аденокарциномы эндометрия, по данным разных авторов, колеблется от 12% до 40% у женщин репродуктивного возраста [39].

Возникает вопрос: данная ситуация случайна и обусловлена распространенностью аденомиоза или закономерна и связана с общими этиологическими и патогенетическими факторами этих двух заболеваний?

Морфологический анализ очагов эндометриоза позволил подразделить их на активные и неактивные. Для активных очагов характерно большое количество цитогенной стромы, пролиферирующий эпителий, повышенный неоангиогенез, активный аденомиоз сопровождается ярко выраженной симптоматикой. Для неактивных очагов — склерозированная строма, атрофичный эпителий, протекает бессимптомно [40].

При сочетании рака эндометрия и аденомиоза в очагах аденомиоза выявляется гиперплазия эпителиального компонента с атипией. Исходя из этого можно предположить, что очаги аденомиоза с атипией могут быть источником карциномы эндометрия.

Иммуногистохимические исследования активных очагов аденомиоза с атипией эпителия подтвердили выраженный дисбаланс между процессами пролиферации и апоптозом в пользу пролиферации.

Таким образом, одновременное наличие аденомиоза и аденокарциномы эндометрия не случайно, что подтверждает не только высокий процент сочетания этих патологий, но и обнаружение в активных очагах аденомиоза гиперплазии с атипией в эпителии только у больных раком эндометрия [41].

Профилактика аденокарциномы эндометрия при активном аденомиозе — тотальная гистерэктомия.

Среди случаев экстрагенитального эндометриоза чаще имеет место поражение сигмовидной и прямой кишки (18–25%).

В доступной литературе описаны единичные случаи перехода эндометриоза кишечника в рак.

По-видимому, фактором риска вероятной его злокачественной трансформации является длительная персистенция данной патологии. Однако эндометриоидный рак кишечника имеет низкий потенциал злокачественности и отличается лучшими отдаленными результатами по сравнению с карциномой другого происхождения [42].

Гормональная терапия эндометриоза многообразна и сложна, требует индивидуального подхода с учетом возраста, гинекологической и экстрагенитальной патологии. Уточнение патогенетических аспектов развития заболевания позволяет применять новые группы препаратов и внедрять новые комбинации уже известных лекарственных средств, позволяющих пролонгировать курс терапии (например, Бусерелин-лонг и диеногест).

Таким образом, онкологическая настороженность при эндометриозе, особенно при эндометриоидных кистах яичников, необходима. Для определения риска их малигнизации последующие исследования должны быть направлены на изучение экспрессии отдельных генов, инициирующих пролиферацию и злокачественное перерождение эндометриоза. Это особенно актуально при наличии эндометриоидных кист небольших размеров в репродуктивном возрасте для решения вопроса о необходимости хирургического лечения.

Литература

1. Леваков С. А., Хамошина М. Б. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2012, 16 с.
2. Ballweg M. L. Big picture of endometriosis helps provide guidance on approach to teens: comparative historical data show endostarting younger, is more severe // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2003. № 16 (3 Suppl). P. S21-S26.
3. Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе. СПб: ВМА, 1998.
4. Колосов А. Е. Опухоли яичников и прогноз для больных. Киров, 1996. 240 с.
5. Heaps J. M., Nieberg R. K., Berek J. S. Malignant neoplasms arising in endometriosis // Obstet. Gynecol. 1990; 75 (6): 1023–1028.
6. Corner G. W., Ни C., Hertig A. T. Ovarian carcinoma arising in endometriosis // Am J Obstet. Gynecol. 1950; 59: 760–774.
7. Scully R. E., Richardson G. S., Barlow J. F. The development of malignancy in endometriosis // Clin. Obstet. Gynecol. 1966; 9 (2): 384–311.
8. Birrer M. J. The origin of ovarian cancer — is it getting clearer? // N Eng J Med. 2010; 363 (16): 1574–1575.
9. Benoit L. Arnould, Cheynel N. et al. Malignant extraovarian endometriosis: a review // Eur J SurgOncol. 2006; 32 (1): 6–11.
10. Modesitt S. C., Tortolero-Luna G., Robinson J. B. et al. Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer // ObstetGynecol. 2002; 100 (4): 788–795.
11. Юхно Е. А., Трофименко И. А., Труфанов Г. Е. Малигнизация эндометриоидных кист в аспекте магнитно-резонансного исследования: семиотика и диагностические ошибки // Опухоли женской репродуктивной системы, диагностика. 2013, № 3–4.
12. McMeekin D. S., Burger R. A., Manetta A. et al. Endometrioid adenocarcinoma of the ovary and its relationship to endometriosis // Gynecol. Oncol. 1995; 59 (l): 81–86.
13. McDermott S., Oei T. N., Iyer V. R., Lee S. I. MR imaging of malignancies arising in endometriomas and extraovarianendometriosis // Radiographics. 2012; 32 (3): 845–863.
14. Стрижаков А. Н., Давыдов А. И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М.: Медицина, 1996. 330 с.
15. Leiserowitz G. S., Gumbs J. L., Oi R. et al. Endometriosis-related malignancies // Int J Gynecol Cancer. 2003; 13 (4): 466–471.
16. Tanaka, Y. O., Yoshizako Т., Nishida M. et al. Ovarian carcinoma in patients with endometriosis: MR imaging findings // AJR Am J Roentgenol. 2000; 175 (5); 1423–1430.
17. Адамян Л. В., Гаспарян С. А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. Ставрополь: СГМА, 2004. 228 с.
18. Ищенко А. И., Кудрина Е. А. Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 104 с.: ил.
19. Давыдов А. И., Чабан О. В. Возможности и перспективы применения плазменной хирургии нового поколения при операциях на яичниках // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012. Т. 11, № 2. С. 51–57.
20. Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе. Пособие для врачей. СПб: ВМА, 1998. 48 c.
21. Бохман Я. В. Руководство по онкологии. М.: 1989. 464 c.
22. Сонова М. М. Эндометриоз и эндометриоидный рак яичников: что общего? // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. № 4. С. 48–51.
23. Fleming R., Jenkins J. The source and implications of progesterone rise during the follicular phase of assisted reproduction cycles // Reprod Biomed Online. 2010; 21: 446–449.
24. Vercellini P. The endometriosis-ovarian cancer connection: challenging conventional wisdom // World Endometriosis Society e-journal. 2010; 12: 3–7.
25. Van Leeuwen F. E., Klip H., Mooij T. M. et al. Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort // Hum Reprod. 2011; 26: 3456–3465.
26. Valenzuela P., Ramos P., Redondo S., Cabrera Y., Alvarez I., Ruiz A. Endometroid adenocarcinomas of the ovary and endometriosis // Eur J ObstetGynaecolReprodBiol. 2007; 134: 83–86.
27. Wiegand K. C., Yamamoto S., Shah S. P., Al-Agha O. M. et al. ARID1 A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas // N Engl J Med. 2010. 363: 1532–1543.
28. Druckmann R., Rohr U. D. IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002 // Maturitas. 2002. Vol. 41, Suppl. 1. P. S65–83.
29. Жорданиа К. И., Паяниди Ю. Г., Сонова М. М., Савостикова М. В., Баринов В. В., Калиничева Е. В. Эндометриоз и рак яичников, продолжение темы // Онкогинекология. 2015. № 2. С. 16–24.
30. Korner М., Burckhardt Е., Mazzucchelli L Different proportions of aneusomic cells in ovarian inclusion cysts associated with serous borderline tumours and serous highgrade carcinomas support different pathogenetic pathways // J Pathol. 2005. 207. P. 20–26.
31. Pearce C. L., Templeman C., Rossing M. A., Lee A., Near A. M., Webb P. M., Nagle C. M., Doherty J. A., Cushing-Haugen K. L., Wicklund K. G. et al. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies // Lancet Oncol. 2012; 13: 385–394.
32. Modugno F., Ness R. B., Allen G. O., Schildkraut J. M., Davis F. G., Goodman M. T. Oral contraceptive use, reproductive history, and risk of epithelial ovarian cancer in women with and without endometriosis // Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 733–740.
33. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. М., 2013.
34. Lee D. Y., Bae D. S., Yoon B. K., Choi D. Post-operative cyclic oral contraceptive use after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment effectively prevents endometrioma recurrence // Hum Reprod. 2010. 25 (12): 3050–3054.
35. Jee B. C., Lee J. Y., Suh C. S. et al. Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriosis after conservative laparoscopic surgery // Fertil Steril. 2009: 91 (1): 40–44.
36. Hannaford P. C., Selveraj S., Elliott A. M. et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners oral contraception study // BMJ. 2007, 335, 651.
37. Vessey M., Yeates D. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study 1968–2004 // Br J Cancer. 2006; 95: 385–389.
38. Maia H. J., Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2008; 13 (1): 17–24.
39. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы. Рук-во для врачей. 2-е изд. М.: Медицина, 2006. 480 c.
40. Унанян А. Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники, лечения. Автореф. дис. … д.м.н. М., 2007.
41. Коган Е. А., Низяева Н. В., Демура Т. А. и др. Морфологические и иммуногистохимические особенности очагов аденомиоза при сочетании с аденокарциномой эндометрия // Арх. патол. 2010. № 4. С. 7–12.
42. Огнерубов Н. А., Попов В. В., Попова О. В. Овариоэктомия при раке толстого кишечника // Сибирский онкологический журнал. 2002. № 3–4. С. 71.
43. Сапрыкина Л. В., Доброхотова Ю. З., Сапрыкина О. А. Эндометриоз: гормональная терапия с позиций патогенеза // Акушерство и гинекология. 2015. № 3 (25).
44. Буянова С. Н., Бабунашвили Е. Л., Зубова Е. С., Юдина Н. В., Рижинашвили И. Д. Эффективность и безопасность применения аГнРГ «Бусерелин-лонг» у пациенток с эндометриозом в позднем репродуктивном возрасте (клиническое исследование) // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016. № 5 (т. 16). С. 87.

Т. С. Качалина, доктор медицинских наук, профессор
А. Н. Зиновьев¹, кандидат медицинских наук
М. С. Зиновьева, кандидат медицинских наук
М. Е. Богатова

ФГБОУ ВО НижГМА МЗ РФ, Нижний Новгород

¹ Контактная информация: anzinoviev@gmail.com