Фармакогенетические подходы к прогнозированию эффективности и безопасности фармакотерапии артериальной гипертензии

Используя в клинической практике индивидуализированный подход к выбору фармакотерапии артериальной гипертензии, включающий определение фенотипических признаков и генетических особенностей пациентов с артериальной гипертензией, возможно добиться повышения




Pharmacogenetic approach for forecasting the efficacy and safety of pharmacotherapy of arterial hypertension

Using an individualized approach to the choice of pharmacotherapy of arterial hypertension in clinical practice, including the definition of phenotypic signs and genetic characteristics of patients with arterial hypertension, it is possible to increase to achieve both efficiency and safety of the therapy.

Одной из важнейших задач, стоящих перед практикующими врачами, является повышение эффективности и безопасности проводимой ими лекарственной терапии путем индивидуализации лечения больного. Для этого необходимо иметь полноценные представления об особенностях как лекарственного препарата (фармакокинетики и фармакодинамики), так и больного (индивидуальные характеристики пациента, в т. ч. генетические).

Как одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, артериальная гипертензия (АГ) является важным фактором риска развития различных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хроническая болезнь почек (ХБП) [1].

Снижение уровня артериального давления (АД) у пациентов с разной степенью АГ позволяет уменьшить риск инсультов и инфарктов миокарда, а также значительно улучшить качество жизни пациентов. Однако, несмотря на достаточно обширный выбор лекарственных средств, имеющихся в арсенале врача, контроль над уровнем АД в ряде случаев остается неудовлетворительным и с каждым годом количество людей с неконтролируемым АД увеличивается [2, 3]. Так, по данным различных авторов, у 10–45% пациентов применение лекарственных средств (ЛС) оказывается неэффективным [4–6].

Персонализированная медицина как реальный путь повышения эффективности и безопасности фармакотерапии

В настоящее время известно множество причин, которые могут лежать в основе межиндивидуальных различий фармакологического ответа, это пол, возраст, наличие вредных привычек, функциональное состояние органов и систем, прежде всего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек и крови, характер течения основного заболевания и его этиология, сопутствующая терапия, а также генетические особенности пациента и т. д. Именно генетические особенности зачастую являются причиной нежелательных лекарственных реакций (НЛР) организма человека на ЛС [7–9]. Изучение генетических особенностей пациентов легло в основу развития фармакогенетики, а в дальнейшем и персонализированной медицины.

Персонализированная медицина — это подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответа на то или иное вмешательство [10–12].

Технологии персонализации применения ЛС на основе изучения индивидуальных особенностей пациента были разработаны еще в XX веке, но только сейчас они становятся более или менее доступны для практического здравоохранения. К подобным технологиям относят фармакогенетическое тестирование, а также определение маркерных субстратов (биомаркеров).

Фармакогенетика активно развивается в последние десятилетия. Все этапы фармакокинетики ЛС (всасывание, распределение, метаболизм/биотрансформация, выведение) находятся под контролем соответствующих генов, поэтому полиморфизмы различных генов могут влиять на все вышеперечисленные фармакокинетические процессы.

Выявление генетических особенностей пациентов — основа персонализированной медицины, поскольку позволяет прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а значит, повысить эффективность и безопасность применения ЛС, так как идентификация соответствующего аллельного варианта, приводящего к изменениям фармакокинетики и/или фармакодинамики у больного, требует коррекции терапии — дозы ЛС, кратности его применения, пути введения, необходимости замены на другой препарат и пр. [13]. То есть использование подобного подхода в клинической практике позволяет индивидуализировать фармакотерапию.

Доказано, что наибольшее клиническое значение имеют полиморфизмы генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации ЛС, а также транспортных белков?переносчиков, то есть транспортеров, участвующих в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. В частности, генетический полиморфизм характерен для генов, кодирующих ферменты I фазы метаболизма, главным образом изоферменты цито­хрома Р-450, и для транспортеров, главным образом Р-гликопротеина [14].

Внедрение персонализированного подхода в практическую медицину при различных заболеваниях внутренних органов направлено как на повышение эффективности лечения, так и на повышение безопасности фармакотерапии [15]. Это особенно важно для целого ряда лекарственных средств, таких как антикоагулянты, психотропные препараты, ингибиторы протонной помпы, ряд препаратов для лечения ишемической болезни сердца и АГ.

Клинические аспекты функционирования системы цитохрома Р450

В настоящее время около 60% лекарственных препаратов окисляются с помощью ферментативной системы CYP3A4, т. е. являются субстратами этой системы. Система CYP3A4, которая является основной в организме человека, обладает индивидуальной активностью, а также характеризуется унимодальным распределением в популяции и отсутствием генетического полиморфизма [16–18].

Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛС позволят выделить группы индивидуумов, различающиеся по активности того или иного изофермента метаболизма.

  • «Экстенсивные» метаболизаторы (exten­sive­metabolism, EM) — лица с «нормальной» скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозиготы по «дикому» аллелю гена соответствующего фермента. К экстенсивным метаболизаторам принадлежит большинство населения.
  • «Медленные» метаболизаторы (poor­metabolism, PM) — лица со сниженной скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследовании) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного фермента» либо вообще отсутствует синтез фермента метаболизма, результатом чего является снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У медленных метаболизаторов ЛС накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных НЛР, вплоть до интоксикации. В связи с этим для медленных метаболизаторов должен быть осуществлен тщательный подбор дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для активных метаболизаторов.
  • «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы (ultraextensivemetabolism, UM) — лица с повышенной скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента. Следствием этого является недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов [10].

Накоплено много данных о влиянии полиморфизма генов семейства цитохрома Р450 на индивидуальную чувствительность к антигипертензивным препаратам, так как именно изоферменты этого семейства участвуют в метаболизме некоторых препаратов, применяющихся в настоящее время для лечения АГ. Изофермент цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9) — один из главных ферментов биотрансформации антагониста рецепторов ангиотензина — лозартана, метаболизирующий его до активного метаболита ЕXP-3174. По данным ряда авторов, носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 («медленные» метаболизаторы) может приводить к нарушению образования указанного метаболита за счет снижения активности CYP2C9 и снижению клинического эффекта препарата из-за недостаточного образования активного метаболита, который и обладает антигипертензивным эффектом [19].

Клинические аспекты функционирования Р-гликопротеина

Важную роль в фармакокинетике ЛС играет, помимо изоферментов цитохрома Р450, P-гликопротеин (Р-gp). Локализуясь в кишечном эпителии, Р-гликопротеин осуществляет эффлюкс лекарственных веществ — его субстратов в просвет кишечника, тем самым снижая их всасывание. В гепатоцитах и почечном эпителии он опосредует выведение ксенобиотиков в просвет желчных капилляров и почечных канальцев соответственно, а в гистогематических барьерах обеспечивает их непроницаемость для липофильных веществ [20]. На сегодняшний день наиболее изученным является полиморфизм, связанный с изменением функционирования Р-гликопротеина. — это «молчащая», т. е. не приводящая к замене аминокислоты однонуклеотидная замена в экзоне 26 в позиции 3435 (С3435Т), замена цитозинового нуклеотида на тимидиновый в промоторной зоне ABCB1 (ранее именовался MDR1), гена, кодирующего синтез белка Р-гликопротеина [21–23]. Доказано, что у гомозигот по аллелю СС экспрессия гена ABCB1 в тонком кишечнике более чем в 2 раза превышала экспрессию у гомозигот по аллелю ТТ, что свидетельствовало о более высокой активности Р-гликопротеина у лиц с генотипом СС [24]. Этот факт еще раз доказывает необходимость изучения генетического полиморфизма ABCB1 с целью индивидуализации фармакотерапии.

Субстраты и ингибиторы Р-гликопротеина (Р-gp), применяемые в кардиологииФункции Р-гликопротеина многочисленны и разнообразны. Имеются данные о том, что данный белок выполняет защитную функцию организма, сводя к минимуму всасывание ксенобиотиков и токсинов в гастроинтестинальном тракте и стимулируя их выведение печенью и почками [25, 26]; принимает участие в секреции надпочечниками альдостерона, кортизола, а также лимитирует проникновение глюкокортикостероидов в головной мозг через гематоэнцефалитический барьер; вносит существенный вклад в регуляцию процессов апоптоза в организме, что особенно актуально при лечении злокачественных новообразований, так как одним из ожидаемых эффектов от химиотерапии является именно активация самопроизвольной запрограммированной гибели мутировавших клеток [27, 28].

Немаловажная роль в последние годы отводится Р-гликопротеину как иммуномодулятору. Ген ABCB1 в физиологических условиях экспрессируется на периферических клетках (Т-лимфоцитах). При изучении нормальных Т-лимфоцитов человека в одном из экспериментов было продемонстрировано, что Р-гликопротеин участвует в трансмембранном транспорте таких цитокинов, как интерлейкин-2, интерлейкин-4, интерферон γ [29]. Предполагается, что Р-гликопротеин участвует в осуществлении внутриклеточного транспорта. Так, например, в некоторых исследованиях продемонстрировано, что Р-гликопротеин участвует в перераспределении холестерина в клеточной мембране и в перемещении его в эндоплазматический ретикулум, где в дальнейшем происходит его этерификация [30–32]. Гиперэкспрессия гена ABCB1 на поверхности энтероцитов приводит к тому, что холестерин мицелл из просвета кишечника активнее поступает внутрь энтероцитов. Таким образом, регуляция обмена холестерина является еще одной физиологической функцией Р-гликопротеина.

Биохимические соединения, взаимодействующие с Р-гликопротеином, могут быть разделены на субстраты и ингибиторы Р-гликопротеина. Изучение способностей лекарственных средств подавлять или усиливать функцию Р-гликопротеина имеет большое практическое значение, так как эти особенности могут изменять фармакокинетику и биодоступность ЛС при совместном их применении, а также привести к развитию токсических эффектов этих препаратов или, наоборот, к снижению концентрации субстратов в крови и, как следствие, к уменьшению их терапевтической активности [33].

Большое количество препаратов, используемых в кардиологической практике, является субстратами и/или ингибиторами Р-гликопротеина (табл.) [34].

В зависимости от различных условий одни и те же препараты могут одновременно являться и субстратами Р-гликопротеина, и его ингибиторами. Примером этого может служить препарат верапамил, который в небольших концентрациях является субстратом, а при увеличении дозы проявляет свойства ингибитора Р-гликопротеина [35].

Из антигипертензивных препаратов субстратом Р-гликопротеина является антагонист кальция амлодипин, один из наиболее распространенных на сегодня в клинической практике антагонистов кальция (АК), назначаемый как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Антагонисты кальция в лечении АГ

Антагонисты кальция используются в клинической практике уже около пятидесяти лет, и в настоящее время это одна из наиболее часто назначаемых групп препаратов в кардиологии. АК представлены препаратами дигидропиридинового ряда (нифедипин, фелодипин, амлодипин), фенилалкиламинами (верапамил, галлопамил) и бензотиазепинами (дилтиазем, клентиазем) [36].

На сегодняшний день самым назначаемым представителем АК дигидропиридинового ряда является представитель третьего поколения препаратов этой группы амлодипин. Преимущества эффективности и безопасности представителей третьего поколения у больных подтверждены результатами крупных рандомизированных исследований с амлодипином, таких как PREVENT, ALLHAT, VALUE [37].

Показаниями для применения данного препарата в первую очередь являются АГ и стабильная стенокардия напряжения, что находит отражение в клинических рекомендациях ведущих мировых сообществ кардиологов [38, 39].

Известно, что амлодипин эффективно снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) и используется как в монотерапии, так и в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств [40]. Однако известно, что ~20% пациентов прекращают прием амлодипина в связи с развитием у них НЛР, таких как отек лодыжек, гиперемия лица и учащенное сердцебиение [41]. Среди многих имеющих место факторов, влияющих на индивидуальную эффективность и безопасность амлодипина, генетика может быть одним из значимых.

С позиции клинической фармакокинетики среди всех АК амлодипин проявляет наиболее высокую и стабильную биодоступность, которая составляет 65%. Препарат также характеризуется медленной скоростью достижения концентрации в плазме крови (через 6–12 часов) и максимальным периодом полувыведения (Т½ около 40 часов), что обеспечивает стабильность плазменной концентрации при однократном приеме в сутки на протяжении более 24 часов [42]. По этим наиболее важным фармакокинетическим характеристикам амлодипин превосходит АК второго поколения (нифедипин ретард, фелодипин и пр.) и АК третьего поколения (лацидипин, лерканидипин) [43, 44]. Благодаря описанным выше особенностям фармакологических и фармакокинетических свойств амлодипин показывает наименьшие эквивалентные дозы для достижения гипотензивного эффекта в сравнении с другими АК [45–47].

По данным литературы для АК характерна прямая корреляционная связь между гипотензивным эффектом и плазменной концентрацией, что свидетельствует об их прямом вазодилатирующем действии. Именно поэтому стабильность гипотензивного эффекта антагонистов кальция в течение суток зависит от стабильности уровня их плазменной концентрации. Отсутствие достаточной остаточной концентрации в конце междозового интервала может быть причиной недостаточной эффективности в ночное время и в ранние утренние часы. Известно, что тяжесть осложнений АГ связана, как правило, с недостаточным ночным снижением АД у больных, а утренний подъем АД является причиной высокой частоты развития инсультов и инфарктов. По данным A. D. Baindridge и соавт., остаточная концентрация через 24 часа после приема 5 мг амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности концентрации последнего на протяжении суток [44, 48].

Известно, что амлодипин метаболизируется изоферментами подсемейства цитохрома P450 (CYP)3А в печени. У взрослых из изоферментов подсемейства CYP3A функционируют CYP3A4 и CYP3A5. Активность CYP3A может значительно варьировать у различных людей и определять в конечном итоге различия в эффективности и переносимости амлодипина [49].

Следует учитывать и тот факт, что амлодипин является субстратом Р-гликопротеина. Многочисленные исследования проводились и проводятся в мире, целью которых является изучение влияния носительства того или иного генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 на работу и уровень экспрессии Р-гликопротеина. Полученные результаты весьма противоречивы [50–52]. В одной из работ было показано, что генетический полиморфизм ABCB1 оказывает некоторое влияние на фармакокинетику амлодипина, что, однако, не влечет за собой изменений фармакодинамических параметров [53].

Предполагается, что носительство генотипа ТТ приводит к повышению экспрессии гена ABCB1. В то же время в ряде исследований высказываются предположения, что носительство генотипа ТТ приводит к снижению работы Р-гликопротеина, и в результате обнаруживаются более высокие концентрации в крови лекарственных препаратов — субстратов данного белка-транспортера, и, как следствие, проявляются токсические эффекты ЛС [54, 55]. Последнее предположение подтверждается результатами исследования, согласно которому у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся гомозиготами по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 (генотип ТТ, n = 28), по сравнению с пациентами, не несущими данный генотип (генотипы СТ, n = 55, и СС, n = 20), чаще наблюдаются симптомы гликозидной интоксикации — у 57% и 13% соответственно (р = 0,0001) при его длительном приеме в дозе 0,25 мг/сут. Причиной данного феномена является то, что именно у пациентов с генотипом ТТ регистрировали более высокие значения минимальной равновесной концентрации дигоксина в плазме крови по сравнению с пациентами с генотипами СТ и СС. При этом выявление генотипа ТТ с чувствительностью 62% и специфичностью 84% прогнозирует развитие симптомов гликозидной интоксикации у пациентов, принимающих дигоксин в дозе 0,25 мг/сут. Связь между концентрацией дигоксина в плазме крови и возникновением симптомов гликозидной интоксикации была доказана в мультицентровом исследовании DIG, поэтому результаты, описанные выше, можно объяснить низкой активностью гликопротеина Р или низким уровнем экспрессии гена ABCB1 у пациентов с генотипом ТТ в кишечнике, печени, почках. В литературе также существуют работы, в которых авторы не обнаруживают разницы в экспрессии ABCB1 и в эффективности «работы» Р-гликопротеина между носителями того или иного генотипа по полиморфному маркеру С3435Т. Это еще раз доказывает необходимость дальнейших исследований разных генотипов (СС, СТ, ТТ) по полиморфному маркеру C3435T гена ABCB1 именно с точки зрения персонализированного подхода при назначении ряда лекарственных средств, в частности амлодипина, с целью оптимизации фармакотерапии АГ.

Заключение

Несмотря на достаточно обширный выбор ЛС для фармакотерапии АГ, имеющихся в арсенале врача, контроль над уровнем АД в ряде случаев остается неудовлетворительным и с каждым годом количество людей с неконтролируемым АД увеличивается. В настоящее время доказано, что это может быть связано, помимо прочих факторов, с генетическими особенностями пациентов, которые также зачастую являются и причиной развития НЛР на ЛС. Имеется большой объем данных о влиянии полиморфизмов генов семейства цитохрома Р450 на фармакологический ответ индивидуумов на то или иное лекарство. Также важную роль в фармакокинетике ЛС играет, помимо изоферментов цитохрома Р450, P-гликопротеин. Используя в клинической практике индивидуализированный подход к выбору фармакотерапии, включающий определение фенотипических признаков и генетических особенностей пациентов с АГ, возможно добиться повышения как эффективности, так и безопасности проводимой терапии.

Литература

  1. Баланова Ю. А., Шальнова С. А., Деев А. Д. Артериальная гипертензия среди мужчин и женщин Москвы в различные временные периоды // Артериальная гипертензия. 2013, т. 19, № 2, с. 102–108.
  2. Верещагина Г. Н., Вихман Е. А. Изолированная систолическая артериальная гипертензия и сопутствующая патология у мужчин пожилого и старческого возраста // Сибирский медицинский журнал. 2011, т. 26, № 1, с. 34–40.
  3. Гапонова Н. И., Абдархаманов В. Р., Чумакова Е. А. Артериальная гипертензия, осложненная гипертоническими кризами: частота и особенности течения в Москве // Дневник казанской медицинской школы. 2013, № 2, с. 51–55.
  4. Гортбат Т. В., Нечесова Т. А., Ливенцева М. М., Коробко И. Ю. Артериальная гипертензия и гипомагниемия: патогенетические возможности эффективного контроля артериального давления // Лечебное дело. 2015, № 1 (41), с. 7–10.
  5. Дядык А. И., Багрий А. Э., Щукина Е. В., Яровая Н. Ф. Артериальная гипертензия в 2014 г.: классификация, диагностика и лечение // Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького. 2013, № 18 (472), с. 26–31.
  6. Ева Л. М., Ахаладзе Н. Г. Артериальная гипертензия в старости // Артериальная гипертензия. 2013, № 3 (29), с. 21–28.
  7. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. 2007. № 1. С. 23–27.
  8. Карпенко М. А. Артериальная гипертензия: возрастные, половые и генетические особенности. Дисс. … д.м.н. М., 2007.
  9. Клиническая фармакология: учебник / Под ред. В. Г. Кукеса. 4?е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 229–230.
  10. Сычев Д. А., Муслимова О. В., Гаврисюк Е. В., Косовская А. В., Кукес В. Г. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств // Terra Medica. 2011, № 1, с. 4–9.
  11. Казаков Р. Е., Сычев Д. А. Роль фармакогенетического тестирования в проведении клинических исследований новых лекарственных средств // Медицинская генетика. 2015, т. 14, № 9 (159), с. 18–23.
  12. Сычев Д. А. Доказательная фармакогенетика: возможно ли это? // Биомедицина. 2015, № 2, с. 12–25.
  13. Хохлов А. Л, Лилеева А. Г., Рыбачкова Ю. В., Сироткина А. М., Воронина Е. А. Значение определения полиморфизмов генов, отвечающих за активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью для оптимизации стандартов лечения больных артериальной гипертензией // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2012, № 4, с. 41–44
  14. Авдеев Р. М., Пирузян А. Л., Саркисова М. К. Генетический полиморфизм и этнические аспекты фармакогенетики // Медицинская генетика. 2010, т. 5. № 6, с. 11–15.
  15. Шевченко О. В., Бычков Е. Н., Посненкова О. М., Довгалевский П. Я., Богословская С. И., Свистунов А. А. Значение фармакогенетических исследований для оптимизации антигипертензивной терапии. 2012, № 3, с. 95–100.
  16. Бородулин В. Б., Шевченко О. В., Бычков Е. Н., Киселев А. Р., Решетько О. В., Просненкова О. М., Саратцев А. В., Лосев О. Э. Ассоциация полиморфизма генов CYP2D6 и CYP2C9, кодирующих белки цитохрома Р-450, со степенью артериальной гипертензии. 2011, т. 8, № 4, с. 933–937.
  17. Collet J. P., Hulot J. S., Pena A., Villard E., Esteve J. B., Silvain J., Payot L., Brugier D., Cayla G., Beygui F., Bensimon G., Funck-Brentano C., Montalescot G. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: A cohort study // Lancet. 2009; 373: 309–317.
  18. Ozawa S., Soyama A., Saeki M., Fukushima-Uesaka H., Itoda M., Koyano S., Sai K., Ohno Y., Saito Y., Sawada J. Ethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2 D6, CYP2 C19, CYP3 As and MDR1/ABCB1 // Drug Metab Pharmacokinet. 2004; 19: 83–95.
  19. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 71. P. 89–98.
  20. Ernest S., Bello-Reuss E. P-glycoprotein functions and substrates: possible roles of MDR1 gene in the kidney // Kidney Int Suppl. 1998, Apr; 65: S11–17.
  21. Chinn L. W., Kroetz D. L. ABCB1 pharmacogenetics: progress, pitfalls, and promise // Clin Pharmacol Ther. 2007. Vol. 81 (2). P. 265–269.
  22. Щулькин А. В., Якушева Е. Н., Попова Н. М. Роль гликопротеина Р в рациональной фармакотерапии в кардиологии // Национальная фармакотерапия в кардиологии. 2013, т. 9, № 6, с. 701–707.
  23. Якушева Е. Н., Черных И. В., Бирюкова А. С. Характеристика гликопротеина Р как белка транспортера лекарственных веществ // Российский медико-биологический вестник им. ак. И. П. Павлова. 2011, № 3, с. 142–148.
  24. Drozdzik M., Stefankiewicz J., Kurzawa R., Górnik W., Baczkowski T., Kurzawski M. Association of the MDR1 (ABCB1) gene 3435 C>T polymorphism with male infertility // Pharmacol Rep. 2009, Jul-Aug; 61 (4): 690–696.
  25. Andersen V., Ostergaard M., Christensen J., Overvad K., Tjønneland A., Vogel U. Polymorphisms in the xenobiotic transporter Multidrug Resistance 1 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort study // BMC Cancer. 2009, Nov 21; 9: 407.
  26. Klaassen C. D., Aleksunes L. M. Xenobiotic, bile acid, and cholesterol transporters: function and regulation // Pharmacol Rev. 2010, Mar; 62 (1): 1–96. Epub 2010 Jan 26.
  27. Dorn G. W. 2 nd. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodeling // Cardiovasc Res. 2009, Feb 15; 81 (3): 465–473. doi: 10.1093/cvr/cvn243. Epub 2008 Sep 8.
  28. Mughal W., Kirshenbaum L. A. Cell death signalling mechanisms in heart failure // Exp Clin Cardiol. 2011, 16 (4): 102–108.
  29. Drach J., Gsur A., Hamilton G., Zhao S., Angerler J., Fiegl M., Zojer N., Raderer M., Haberl I., Andreeff M., Huber H. Involvement of P-glycoprotein in the transmembrane transport of interleukin-2 (IL-2), IL-4, and interferon-gamma in normal human T lymphocytes // J Blood. 1996, Sep 1; 88 (5): 1747–1754.
  30. Garrigues A., Escargueil A. E., Orlovski S. The multidrug transporter, P-glycoprotein, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane // Proc Natl Acad Sci USA. 2002, Aug 6; 99 (16): 10347–10352.
  31. Debry P., Nash E. A., Neklason D. W., Metherall J. E. Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol esterification // J Biol Chem. 1997, Jan 10; 272 (2): 1026–1031.
  32. Tessner T. G., Stenson W. F. Overexpression of MDR1 in an intestinal cell line results in increased cholesterol uptake from micelles // Biochem Biophys Res Commun. 2000, Jan 19; 267 (2): 565–571.
  33. Щулькин А. В., Якушева Е. Н., Попова Н. М. Роль гликопротеина Р в рациональной фармакотерапии в кардиологии // Национальная фармакотерапия в кардиологии. 2013, т. 9, № 6, с. 701–707.
  34. Bachmakov I., Werner U., Endress B., Auge D., Fromm M. F. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein // Fundam Clin Pharacol. 2006, Jun; 20 (3): 273–282.
  35. Раменская Г. В., Файнштейн С. Л., Сычев Д. А. Значение изменения функциональной активности и количества экспрессируемого Р-гликопротеина в фармакокинетике лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007, т. 70, № 1, с. 72–80.
  36. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., Preti P., Malalamani G. D., Mugellini A. Effects of different dihydropyridine calcium antagonists on plasma norepinephrine in essential hypertension // J Hypertens. 2000; 18: 1871–1875.
  37. Chobanian A. V., Bakris G. L., Black H. R. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evalution, and a treatment of high blood pressure // Hypertension. 2013; 42: 1206–1253.
  38. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013: 31: 1281–1357.
  39. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Выпуск XIII. 2012. С. 156–168.
  40. Opie L. H. Calcium channel antagonists. Part IV: Side effects and contraindications drug interactions and combinations // Cardiovasc Drugs Ther. 1988; 2: 177–189.
  41. Остроумова О. Д., Матвеев Л. Н. Амлодипин: современные аспекты применения в клинической практике // Справочник поликлинического врача. 2014, № 6, с. 18–20.
  42. Чеча О. А. Исследование стереоизомеров амлодипина хроматографическими методами и изучение их фармакокинетики. Дисс. … к.б.н. М., 2011.
  43. Леонова М. В. Современный взгляд на амлодипин и новые препараты S-амлодипина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011, т. 10, № 4, с. 117–120.
  44. Bainbridge A. D., Herlihy., Meridith P. A., Elliot H. L. A comparative assessment of amlodipine and felodipineER: pharmacokinetic and pharmacodinamic in incites // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003, 45: 425–430.
  45. Abernethy D. R. The pharmacokinetic profile of amlodipine // Am Heart J. 1989; 118: 1100–1103.
  46. Инжутова А. И. Положительные эффекты амлодипина в лечении пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией // Consilium Medicum. 2012, т. 14, № 5, с. 2–17.
  47. Морозова Т. Е., Андрущишина Т. Б. Современные аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии: возможности амлодипина // Лечащий Врач. 2013. № 2. С. 7–12.
  48. Meredith P. A., Elliott H. L. Clinical pharmacokinetics of amlodipine // Clin Pharmacokinet. 1992; 22: 22–31.
  49. Li W. W., Wallhagen M. I., Froelicher E. S. Hypertension control, predictors for medication adherence and gender differences in older Chinese immigrants // J Adv Nurs. 2008; 61: 326–335. doi: 10.1111/j.1365–2648.2007.04537.
  50. Li Y., Wang Y., Sun J., Li Y., Yang L. Distribution of the functional MDR1 C3435 T polymorphism in the Han population of China // Swiss Med. Wkly. 2006. Vol. 136 (23–24). P. 377–382.
  51. Moriya Y., Nakamura T., Horinouchi M., Sakaeda T., Tamura T., Aoyama N., Shirakawa T., Gotoh A., Fujimoto S., Matsuo M., Kasuga M., Okumura K. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects // Biol Pharm Bull. 2002, Oct; 25 (10): 1356–1359.
  52. Benyamina A., Bonhomme-Faivre L., Picard V., Sabbagh A., Richard D., Blecha L., Rahioui H., Karila L., Lukasiewicz M., Farinotti R., Picard V., Marill C., Reynaud M. Association between ABCB1 C3435 T polymorphism and increased risk of cannabis dependence // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009, Oct 1; 33 (7): 1270–1274.
  53. Игнатьев И. В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты. Дис. … к.б.н. М., 2007.
  54. Han J. Y., Lim H. S., Yoo Y. K., Shin E. S., Park Y. H., Lee S. Y., Lee J. E., Lee D. H., Kim H. T., Lee J. S. Associations of ABCB1, ABCC2, and ABCG2 polymorphisms with irinotecan-pharmacokinetics and clinical outcome in patients with advanced non-small cell lung cancer // Cancer. 2007, Jul 1; 110 (1): 138–147.
  55. Moriya Y., Nakamura T., Horinouchi M., Sakaeda T., Tamura T., Aoyama N., Shirakawa T., Gotoh A., Fujimoto S., Matsuo M., Kasuga M., Okumura K. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects // Biol Pharm Bull. 2002, Oct; 25 (10): 1356–1359.

Т. Е. Морозова*, 1, доктор медицинских наук, профессор
Д. А. Сычев**, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Ших*

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: temorozova@gmail.com

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: