Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта

В данной статье авторы рассматривают хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) с позиций коморбидности, т.е. в тесной связи с другими часто встречающимися социальными заболеваниями современного коморбидного больного. В данной статье представлены изв




Comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the role of chronic systemic inflammation and clinical pharmacological niches of roflumilast

In this article the authors examine the chronic obstructive pulmonary disease (COPD) from the standpoint of comorbidity — in close connection with other common diseases of modern social comorbid patient. This article presents the known and suspected, confirmed and studied basic mechanisms of the pathogenesis of COPD and a number of systemic diseases. Reviewed the most famous today inflammatory markers and a causal connection with the increase of their concentration and worsening destabilization of these disease entities and clinical conditions such as coronary heart disease, hypertension, diabetes, obesity, atrial fibrillation, stroke, osteoporosis and malignant neoplasm. One of the ways to correct the systemic inflammation in COPD, according to the authors, may be the systematic use of a new drug belonging to a highly selective inhibitor of phosphodiesterase type 4 — roflumilast.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 9, 2013 г.

Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пациентов с ожирением усугубляет последнее и препятствует уменишению индекса массы тела (ИМТ).

ХОБЛ и истощение

При наличии эмфиземы легких у пациентов ХОБЛ наблюдается большая степень проявлений системного воспаления и питательной недостаточности. Это выражается в более высоких концентрациях интерлейкина-6 (ИЛ-6), более значимом повышении содержания адипонектина и ухудшении показателей нутритивного статуса, а именно снижении индекса массы тела (ИМТ), тощей (т. е. свободной от жира) массы тела (ТМТ), количества кожно-жировой клетчатки и абсолютного числа лимфоцитов крови.

При отсутствии необходимости в лептине, у этой категории пациентов значительно снижается рецепторная активность к нему, что способствует прогрессированию питательной недостаточности. Истощение является частым спутником этих больных, встречаясь в 10–15% случаев легких и среднетяжелых стадий ХОБЛ и у 50% больных тяжелой хронической бронхообструкцией. Основная причина снижения массы тела — это потеря мышечной массы или ТМТ, в то время как уменьшение массы жировой ткани и изменения концентраций адипоцитокинов имеют меньшее значение. Повышенный уровень катаболизма белка, приводящий больных ХОБЛ к потере массы поперечно-полосатой мускулатуры, является результатом хронического системного воспаления.

Снижение ИМТ является независимым фактором риска смерти больных ХОБЛ [57], т. к. прямо пропорционально падению ТМТ, уменьшается сила и выносливость скелетных мышц [58], а также сократимость диафрагмы [59]. В связи с этим для больных ХОБЛ разработан индекс BODE, который для определения прогноза данной категории пациентов кроме таких показателей, как объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), тест 6-минутной ходьбы, балл шкалы одышки mMRC, учитывает ИМТ [60]. Таким образом, остается открытым вопрос: до какого значения ИМТ под влиянием проводимой терапии целесообразно снижать вес больным ХОБЛ, имеющим ожирение? Ведь эти пациенты, по нашим данным, более чем в 70% случаев длительно принимают сахароснижающие препараты, способствующие потере веса. До какого показателя безопасно снижать массу у больных, ИМТ которых находится в пределах нормальных значений? Ответить на эти вопросы смогут клинические исследования, результатом которых должно стать создание и внедрение комплексного алгоритма контроля над изменением веса коморбидных пациентов с ХОБЛ на фоне проводимой терапии.

Одно из подобных исследований инициировано авторами в поликлиниках Северного административного округа г. Москвы в октябре 2012 г., а о его результатах будет сообщено позже.

У больных ХОБЛ с выраженной потерей веса повышен уровень сывороточного фактора некроза опухоли-β (ФНО-β) (лимфотоксин-α), что подтверждает участие данного провоспалительного фактора в развитии кахексии. В норме ФНО активизирует многие типы клеток, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, окиси азота, реактивных форм кислорода, простагландинов и лейкотриенов, а также молекул адгезии. В легких при хроническом воспалении ФНО синтезируется отдельными альвеолярными макрофагами, что способствует эластолизису и формированию эмфиземы, однако если его начинают вырабатывать большинство данных клеток, то велика вероятность развития саркоидоза. В процессе формирования эмфиземы, при распаде составляющих экстрацеллюлярного матрикса, в том числе гиалуроновой кислоты, эластина и коллагена, происходит хемотактическая активация нейтрофилов и макрофагов с последующим образованием активных форм кислорода и протеаз, что усугубляет воспаление. Кроме того, ФНО способствует росту лимфоидной ткани и производит мощный, сфокусированный иммунный ответ, привлекая в очаг повреждения, в т. ч. опухолевого, воспалительные клетки, которые после выполнения своей миссии с помощью ФНО подвергаются апоптозу. Самоуничтожение не позволяет макрофагам производить дальнейшее повреждение здоровых тканей, которое они частично неизбежно причиняют, а ФНО в норме активно участвует в процессах тканевого восстановления. При ХОБЛ, в результате гипоксии, ФНО-индуцированный апоптоз макрофагов нарушается, и последние продолжают свое разрушительное действие не только в очаге поражения, но и вторгаясь глубже в пределы здоровых тканей, вызывая хроническое системное воспаление и замыкая его порочный круг [61]. Высокая способность альвеолярных макрофагов генерировать активные формы кислорода приводит к дестабилизации мембран самих фагоцитирующих клеток, к оксидантному повреждению эндотелия и окружающих тканей, что поддерживает воспаление.

В период ремиссии ХОБЛ ухудшению антропометрических параметров нутритивного статуса и увеличению степени питательной недостаточности способствует высокое содержание в сыворотке крови ФНО, в то время как в период обострения основную роль в развитии кахексии играет интерлейкин-6 [62]. ИЛ-6 — это один из главных лабораторных медиаторов лихорадки, кахексии, лейкоцитоза, тромбоцитоза, повышения в крови уровня белков острой фазы воспаления и снижения уровня альбумина. ИЛ-6, являясь одним из основных регуляторов воспаления, с одной стороны, на начальных стадиях воспалительного процесса способствует выработке С-реактивного белка (С-РБ), гаптоглобина, фибриногена, а с другой — на его завершающихся стадиях приводит к подавлению секреции ФНО-α [63]. В связи с этим повышенный уровень С-РБ при острой коронарной патологии и ряде других, рассмотренных выше состояниях, протекающих параллельно ХОБЛ, можно считать косвенным маркером активности ИЛ-6 [64].

Метаболические эффекты ИЛ-6 зависят от степени повышения его секреции. Если умеренное повышение уровня ИЛ-6 скорее способствует ожирению, то генерализованное увеличение продукции ИЛ-6 ведет к кахексии [65].

Причастность ИЛ-6 к прогрессированию потери ТМТ и формированию кахексии подтверждается данными о его способности повышать утомляемость при физической нагрузке [66]. Есть все основания полагать, что ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты, непосредственно активируя соответствующие комплексы энзимов, однако, несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредованно, меняя чувствительность клеток к инсулину. Принятие положения о влиянии ИЛ-6 на инсулинорезистентность способно внести свой вклад в современные представления о таких состояниях, как ожирение, СД, кахексия и атеросклероз.

ХОБЛ и малигнизация

В конце XVIII века врачи заметили, что у пациентов, перенесших инфекционное заболевание, наблюдается уменьшение или даже полное исчезновение раковых опухолей. Грамотрицательные бактерии выделяют фактор, в настоящее время известный как липополисахарид (ЛПС), который способствует некрозу опухолевых клеток. Более того, гибель клеток опухоли может производиться не самим ЛПС, а продукцией некого фактора, выделяемого в ответ на воздействие ЛПС. Этот фактор получил название ФНО [67–69]. ФНО и другие острофазовые белки в нормальных условиях обладают цитотоксичным эффектом в отношении широкого круга раковых клеток. Однако, как было упомянуто ранее, при далеко зашедшем процессе, сопровождающемся развитием эмфиземы, образуются протеазы, относящиеся к семейству матриксных металлопротеиназ (ММП), действие которых в норме подавляется тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). Дисбаланс между ММП и ТИМП лежит в основе патогенеза ХОБЛ и особенно эмфиземы легких. При ХОБЛ в бронхоальвеолярном смыве, мокроте и альвеолярных макрофагах обнаружено повышение концентраций ММП-1 (коллагеназа) и ММП-9 (желатиназа В) [70]. Говоря об общности механизмов патогенеза различных заболеваний в структуре соматического статуса коморбидных больных, необходимо отметить, что уровень ММП-9 также повышен у пациентов с острым ишемическим инсультом [71]. Активность ММП-9 в значительной степени определяет действие трансформирующего фактора роста (ТФР), который необходим для нормального восстановления тканей при их повреждении, однако при избытке ТФР, особенно в условиях повышения ММП-9, развивается фиброз [72]. ТФР в свою очередь активирует рецепторы к эпидермальному фактору роста (ЭФР), возбуждение которых приводит к индукции клеточной пролиферации, апоптоза, миграции и дифференциации, а также способствует ангиогенезу и усилению выработки муцина. Кроме того, при активации рецепторов ЭФР запускаются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к повышению пролиферации малигнизированных клеток, росту опухоли, а также к стимуляции процессов инвазии, патологического ангиогенеза и метастазирования. В подтверждение этого факта многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецепторов ЭФР и каскада, запускающегося при их активации у больных немелкоклеточным раком легкого.

Таким образом, можно сделать вывод, что ХОБЛ через цитокиновый провоспалительный каскад повышает риск развития рака легких. В этой связи современные европейские и американские рекомендации диктуют всем пациентам с установленным диагнозом ХОБЛ необходимость прохождения рентгенологического исследования с целью исключения злокачественных новообразований легких и бронхов.

ХОБЛ и остеопороз

В числе прочих экстрапульмональных проявлений ХОБЛ одним из наиболее инвалидизирующих состояний является остеопороз. Патофизиологические аспекты костного ремоделирования и формирования остеопенического синдрома при ХОБЛ связаны с рядом цитокинов «раннего ответа» (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) и адипокинов, синтезируемых жировой тканью (лептин, адипонектин) [73]. Продукция ИЛ-6 осуществляется как лимфоидными, так и нелимфоидными клетками (лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами, васкулярными, эндотелиальными, опухолевыми и другими клетками), в том числе остеобластами, клетками стромы костного мозга, синовиальными клетками и хондроцитами. Доказано, что ИЛ-6 играет центральную роль в патогенезе остеопороза с повышенной резорбцией костной ткани [74].

Цитокины, подобные ИЛ-6, играют важную роль в гомеостазе костной ткани, стимулируя развитие остеокластов [75]. Избыточный синтез остеокластов на фоне системного воспаления и повышенных титров ИЛ-6 приводит к недостаточной для заполнения костных полостей пролиферации остеобластов [76]. Кроме того, подтверждая значимость ИЛ-6 в резорбции костной ткани, доказана его роль в патогенезе гиперпаратиреоза [77], болезни Педжета [78], миеломной болезни [79], ревматоидного артрита [80] и ряда других заболеваний, сопровождающихся повышением резорбции костной ткани. Доказано, что ИЛ-1, ИЛ-11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор являются более сильными триггерами костной резорбции, чем паратиреоидный гормон. Указанные цитокины могут обеспечивать связь между воспалительным процессом при ХОБЛ и костным ремоделированием. У больных ХОБЛ с остеопенией также повышен уровень ФНО-α в сыворотке крови, в связи с чем можно предположить, что снижение ТМТ и уменьшение плотности костной ткани при ХОБЛ идут параллельно друг другу и коррелируют с тяжестью заболевания.

Лептин в норме стимулирует костное формирование, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов. Кроме того, он ингибирует остеокластогенез, повышая продукцию остеопротегерина. Поэтому снижение уровня лептина при ХОБЛ может приводить к снижению формирования и повышению резорбции кости.

Повышенный при ХОБЛ уровень адипонектина также приводит к усилению костной резорбции [81]. Кроме того, было продемонстрировано, что адипонектин может оказывать независимый негативный эффект на костную ткань [82].

Следует отметить, что при бронхиальной астме (БА) не наблюдается избыточной продукции указанных цитокинов, с чем, возможно, связана более низкая встречаемость остеопороза при БА по сравнению с ХОБЛ. Однако, говоря о цитокинах, не стоит забывать о дефиците массы тела, миопатиях, ограничении физической активности (гипомобильности и гиподинамии), а также курении, которые вносят дополнительный вклад в развитие «пульмогенной» остеопении.

Рофлумиласт

Анализ вышесказанного не вызывает сомнения, что хроническое системное воспаление, активированное и поддерживаемое ХОБЛ, — это краеугольный камень развития и утяжеления причинной и осложненной коморбидности; пусковой фактор абсолютного большинства заболеваний-сателлитов ХОБЛ; предиктор ряда тромботических и метаболических осложнений.

В этой связи комплексная терапия коморбидных больных ХОБЛ включает в себя лекарственные средства, обладающие противовоспалительным эффектом (ингаляционные глюкокортикостероиды, длительнодействующие β2-агонисты, метилксантины), однако зачастую для уменьшения интенсивности воспаления, протекающего в бронхах и склонного к генерализации, их назначения недостаточно. Последние годы изучения методов терапии ХОБЛ ознаменованы поиском мощных противовоспалительных агентов, способных замедлить воспалительный каскад в бронхах и легких, а следовательно, приостановить вовлечение других органов в системный патологический процесс. В результате трудов целой плеяды зарубежных и отечественных ученых в настоящее время разрабатываются и апробируются новые классы противовоспалительных лекарственных препаратов, способных уменьшать выраженность обострения ХОБЛ. Среди них: ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (иФДЭ-4), ингибиторы матриксной металлопротеазы-9 (иММП-9), антагонисты хемокинов и цитокинов, ингибиторы ядерного фактора каппа-В (иNFkB), ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО) и многие другие [83]. Их отдельными представителями, находящимися в стадии разработки и не имеющими, являются GSK256066 и RPL554 (иФДЭ-4); AZ11557272 (иММП-9); ADZ8309 и SD282 (антагонисты цитокинов); PS-1145 и BMS-345541 (иNFkB) и другие.

Одним из первых утвержденных и хорошо исследованных в Европе инновационных противовоспалительных таблетированных препаратов стал высокоселективный ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4) — рофлумиласт (Даксас).

Таблетированная форма рофлумиласта подразумевает его однократный прием, а практическая работа с препаратом имеет ряд особенностей и правил, выделенных нами в собственном наблюдательном исследовании, о котором будет рассказано в следующих статьях.

Тем не менее, основная роль ФДЭ-4 сводится к влиянию на аденилатциклазную систему, которая осуществляет контроль над воспалением, регулирует микробицидную активность макрофагов и выработку ими активных форм кислорода.

В период стихания обострения ХОБЛ в «клетках-дирижерах» восстановления — макрофагах и лимфоцитах накапливается мощная противовоспалительная субстанция, которой является циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). цАМФ выполняет в организме роль вторичного посредника (мессенджера), который опосредует биологическую функцию гормонов путем индукции или инактивации клеточных протеинкиназ. Накопление цАМФ в макрофагах приводит к снижению их разрушающей для клеток активности. Расщепление цАМФ с образованием провоспалительного АМФ катализируется фосфодиэстеразами, которые, разрушая цАМФ, способствуют увеличению активности макрофагов и поддержанию вялотекущего воспаления.

Таким образом, ингибирование адениловой фосфодиэстеразы (4-й тип) ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов. Кроме того, цAMФ играет определенную роль в морфологии, подвижности, пигментации клеток, в кроветворении и формировании клеточного иммунитета. В ряде клинических исследований рофлумиласт продемонстрировал свою эффективность в отношении снижения многих маркеров воспаления, в частности ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, С-РБ, ММП-9 и фибриногена [84]. Кроме того, существуют работы, доказывающие не только хорошую лабораторную, но и положительную клиническую динамику [85–88] течения коморбидной патологии, что в конечном итоге отражается на улучшении качества жизни больных ХОБЛ [89].

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что противовоспалительная терапия ХОБЛ у коморбидных пациентов с частыми обострениями и маркерами хронического системного воспаления должна содержать рофлумиласт — современный препарат, профилактирующий развитие очередного обострения и, что особенно важно, снижающий риск декомпенсации основной и сопутствующей патологии, имеющей место у коморбидного больного ХОБЛ.

Литература

57. Heijdra Y. F., Pinto-Plata V., Frants R., Rassulo J., Kenney L., Celli B. R. Muscle strength and exercise kinetics in COPD patients with a normal fat-free mass index are comparable to control subjects // Chest. 2003; 124 (1): 75–82.
58. Schermer T. R. J., Folgering H. T. M., Bottema B. J. A. M., Jacobs J. E., Schayck C. P. van, Weel C. van. The value of spirometry for primary care: asthma and COPD // Prim Care Resp J. 2000; 9: 51–55.
59. Chavannes N. H., Schermer T. R. J., Akkermans R. P. Interpretation of spirometry in general practice: pattern recognition and decisionmaking // Eur Resp J. 2002; 20: Suppl 38, 414 s.
60. Harik-Khan R. I., Fleg J. L., Wise R. A. Body mass index and the risk of COPD // Chest. 2002. Vol. 121. P. 370–376.
61. Tompkins D. H., Besnard V., Lange A. W., Keiser A. R., Wert S. E., Bruno M. D., Whitsett J. A. Sox2 Activates Cell Proliferation and Differentiation in the Respiratory Epithelium // Am J Respir Cell Mol Biol. 2011, 45: 101–110.
62. Невзорова В. А., Бархатова Д. А., Бродская Т. А. и др. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский медицинский журнал. 2010. № 4. С. 28–32.
63. Schindler R., Mancilla J., Endres S., Ghorbani R., Clark S. C., Dinarello C. A. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood. 1990; 75: 40–47.
64. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. 1992; 35: 982–984.
65. Strassmann G., Fong M., Kenney J. S., Jacob C. O. Evidence for the involvement of interleukin-6 in experimental cancer cachexia // J Clin Invest. 1992. V. 89: P. 1681–1684.
66. Papanicolaou D. A., Tsigos C., Torpy D. J., Defensor R., Thompson B., Chrousos G. P. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans // J Invest Med. 1996; 44: A266.
67. Coley W. B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculatios of erysipelas; with a report of ten original cases // Am. J. Mod. Sci. 1893, 105: 487–511.
68. Shear M. J. Chemical treatment of tumors. IX. Reactions of mice with primary subcutaneous tumors to injection of hemmorrhage-producing bacterial polysaccharide // J. Natl. Cancer 1 st. 1944, 4: 461–476.
69. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors // Annu. Rev. Immunol. 1992, 10: 411–452.
70. Churg A. Wright J. L. Proteases and emphysema // Curr Opin Pulm Med. 2005; 11 (2): 153–159.
71. Kelli P. G., Moitov J. D., Ning M. M. Oxidant stress and MMP-9 in acute ischemic stroke // Stroke. 2008; 3: 24–26.
72. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008; 59 (Suppl 6): 145–152.
73. Cirmanova V., Bayer M., Starka L. The effect of leptin on bone — an envolving concept of action // Physiol. Res. 2008. Vol. 57. P. 143–151.
74. Coin A., Sergi G., Marin S. Predictors of low bone mineral density in elderly males with chronic obstructive pulmonary disease: the role of body mass index // Aging Male. 2010. Vol. 13, № 2. P. 142–147.
75. Manolagas S. C., Jilka R. L., Bellido T., O’Brien C. A., Parfitt A. M. Interleukin-6 type cytokines and their receptors // Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Pr 1996: 70–13.
76. Manolagas S. C., Jilka R. L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N Engl J Med. 1995; 332: 305–311.
77. Roodman G. D., Kurihara N., Ohsaki Y., Kukita A., Hosking D., Demulder A. Interleukin-6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget’s disease of bone // J Clin Invest. 1992; 89: 46–52.
78. Girasole G., Jilka R. L., Passeri G., Boswell S., Boder G., Williams D. C. et al. 17 beta-estradiol inhibits interleukin-6 production by bone marrow-derived stromal cells and osteoblasts in vitro: a potential mechanism for the antiosteoporotic effect of estrogens // J Clin Invest. 1992; 89: 883–891.
79. Klein В., Wijdenes J., Zhang X. G., Jourdan M., Boiron J. M., Brochier J. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia // Blood. 1991; 78: 1198–1204.
80. De Benedetti F., Massa M., Pignatti P., Albani S., Novick D., Martini A. Serum soluble interleukin-6 (IL-6) receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 1994; 93: 2114–2119.
81. Franco C. B., Paz-Filho G., Gomes P. E. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D // Osteoporosis Int. 2009. Vol. 20, № 11. Р. 1881–1887.
82. Dimai H. P., Domej W., Leb G. et al. Bone loss in patients with untreated chronic obstructive pulmonary disease is mediated by an increase in bone resorption associated with hypercapnia // J Bone Miner Res. 2001. Vol. 16. P. 2132–2141.
83. Hakim A., Adcock I. M., Usmani O. S. Corticosteroid resistance and novel anti-inflammatory therapies in chronic obstructive pulmonary disease: current evidence and future direction // Drugs. 72: 1299–1312.
84. Sabatini F., Petecchia L., Boero S., Silvestri M., Klar J., Tenor H., Beume R., Rossi G. A. A phosphodiesterase 4 inhibitor, roflumilast N-oxide, inhibits human lung fibroblast functions in vitro // Pulm Pharmacol Ther. 2010; 23 (4): 283–91.
85. Field S. K. Roflumilast, a novel phosphodiesterase 4 Inhibitor, for COPD patients with a history of exacerbations // Clin Med Insights: Circul Respir Pulm Med. 2011; 5: 57–70.
86. Growcott E. J., Spink K. G., Ren X., Afzal S., Banner K. H., Wharton J. Phosphodiesterase type 4 expression and anti-proliferative effects in human pulmonary artery smooth muscle cells // Respir Res. 2006, Jan 19; 7: 9.
87. Vollert S., Kaessner N., Heuser A., Hanauer G., Dieckmann A., Knaack D., Kley H. P., Beume R., Weiss-Haljiti C. The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice // Diabetologia. 2012; 55 (10): 2779–88.
88. Rabe K. F., Bateman E. D., O’Donnell D. Roflumilast — an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 563–571.


А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников1, кандидат медицинских наук
О. М. Губжокова

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: