Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран [1]. В России ситуация выглядит особенно неблагоприятной: на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится большинство случаев смерти — 55,4%, при этом атеротромбоз является причиной смертности в 30% случаев [2].
Антитромботическая терапия признана основой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис). В этом обзоре будут рассматриваться вопросы антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ, а также при вторичной профилактике ИБС.
Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q)
Ацетилсалициловая кислота (АСК) назначается всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний [3, 4]. Антитромботический эффект АСК (аспирин кардио, кардиаск, тромбо асс) связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Эффективность АСК у больных нестабильной стенокардией была установлена для широкого диапазона доз — от 75 до 1300 мг/сут [5–8]. При объединенном анализе результатов 12 исследований, включивших более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией, было показано, что прием АСК сопровождается снижением риска развития сосудистых событий на 46% [9]. Кроме того, отмечено, что у больных нестабильной стенокардией АСК не только снижает частоту развития ИМ и смертность, но также уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности [10]. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных ОКС, рекомендовано использование нагрузочной дозы АСК 160–300 мг, с последующим приемом по 75–100 мг/сут [11].
Больные ОКС представляют собой группу высокого риска развития сосудистых осложнений. Известно, что, несмотря на проводимую антитромботическую терапию, 10–15% больных ОКС умирают или переносят крупноочаговый ИМ [4, 12]. Примерно 20% больным, перенесшим ОКС, в течение года требуется повторная госпитализация. Применение коронароангиоскопии у больных, переживших ОКС, позволило выявить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после периода нестабильности [13]. Повышенное содержание маркеров тромбинообразования отмечено у большинства больных ОКС, причем длительность этого повышения сохраняется на протяжении, по меньшей мере, 6 мес [14]. Безусловно, блокируя только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, АСК не может решить все проблемы антитромботической терапии. В настоящее время установлено, что назначение антитромботических препаратов различного механизма действия способно усилить традиционную терапию АСК у больных ОКС.
Клопидогрель и тиклопидин — два известных на сегодняшний день представителя группы тиенопиридинов, механизм действия которых связан с ингибированием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клопидогрель и тиклопидин относятся к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью происходит в печени. Тиклопидин в настоящее время практически не используется у больных ОКС, главным образом в связи с отсроченным антитромботическим эффектом [15]. Клопидогрель, в отличие от тиклопидина, при назначении в нагрузочной дозе 300 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [16]. Клопидогрель является препаратом выбора у больных ОКС в случае непереносимости АСК [3, 11].
Идея возможного аддитивного эффекта комбинации двух антиагрегантов различного механизма действия (клопидогреля и АСК) получила свое подтверждение в исследовании СURE, в которое было включено 12 562 больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, а длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес [17]. Клопидогрель применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут в дополнении к 75–325 мг АСК. При комбинации клопидогреля с АСК, в сравнении с монотерапией АСК, снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти составило 20%. Преимущества комбинированной терапии отмечались как в первые 30 дней после рандомизации, так и на протяжении 12 мес наблюдения. Снижение риска развития сосудистых осложнений при комбинации клопидогреля с АСК наблюдалось во всех подгруппах и не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Отдельный анализ больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE), также подтвердил преимущество комбинированной терапии перед АСК [17]. В этой части исследования все больные в течение 4 нед получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. У продолжавших принимать клопидогрель с АСК риск развития ИМ, сосудистой смерти и потребности в проведении срочной коронарной баллонной ангиопластики (КБА) был на 30% ниже за 30 дней наблюдения и на 25% ниже за 12 мес, в сравнении с принимавшими только АСК. Подобные доказательства пользы от длительного совместного применения клопидогреля и АСК у больных ИБС, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, были получены и в исследовании CREDO [19]. В недавно завершившемся исследовании ARMYDA-2, в которое было включено 255 больных ИБС (25% с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ), было отмечено преимущество использования нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг, чем 300 мг перед проведением чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Риск смерти, ИМ и потребности в экстренной реваскуляризации за 30 дней наблюдения составил 4% у пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг перед проведением КБА, в сравнении с 12% среди принимавших 300 мг.
В исследовании СURE серьезные геморрагические осложнения в группе комбинированной терапии встречались чаще: однако статистической разницы по числу угрожающих жизни кровотечений отмечено не было. Прием более высоких доз АСК не приводил к повышению эффективности лечения. Ретроспективный анализ результатов исследования установил зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой АСК при его комбинации с клопидогрелем [18]. Риск больших кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме АСК > 200 мг/сут, чем при <100 мг/сут.
На основании данных исследования CURE комбинация клопидогреля с АСК рекомендована всем больным ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, как в случае проведения КБА, так и без планируемого вмешательства на коронарных артериях [3, 11]. У больных ОКС рекомендуется использование нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг однократно, с последующим назначением по 75 мг/сут в дополнении к АСК на протяжении 9–12 мес, при хорошей переносимости препарата и отсутствии риска кровотечений. Есть данные о большей эффективности использования нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг, чем 300 мг у больных ИБС перед проведением чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Доза АСК при его комбинации с клопидогрелем не должна превышать 100 мг/сут. У пациентов, которым планируется проведение коронароангиографии в течение первых 24 ч, прием клопидогреля следует отложить до окончания процедуры. В случае проведения аортокоронарного шунтирования клопидогрель отменяется за 5 дней до операции [3].
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются по сути универсальными антитромбоцитарными препаратами, блокирующими конечный этап агрегации тромбоцитов, а именно взаимодействие между активированными рецепторами и адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин). В настоящее время рекомендованы к клиническому применению три ингибитора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для внутривенного введения: абциксимаб (реопро), тирофибан (аграстат), эптифибатид (интегрилин), — которые достаточно хорошо были изучены при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ [3]. Наиболее очевидная польза от лечения ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов отмечалась у больных ОКС, которым проводилось чрескожное вмешательство на коронарных артериях. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к терапии АСК и гепарином снижает количество смертей и ИМ, связанных с процедурой реваскуляризации, в том числе проведенной со стентированием, у больных ОКС через 30 дней и 6 мес наблюдения [21]. При использовании абциксимаба достоверное снижение общей смертности наблюдалось через 3 года и более после проведенной КБА.
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов также изучались у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, которым не планировалось ранее чрескожное вмешательство на коронарных артериях. В пяти плацебоконтролируемых исследованиях (PRISM, PRISM-Plus, PURSUIT, PARAGON-B, GUSTO IV), включивших 25 000 больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, которым назначались абциксимаб, тирофибан, эптифибатид и ламифибан в дополнении к проводимой антитромботической терапии, было отмечено от 0 до 27% снижения риска развития ИМ и смерти за 30 дней наблюдения [22–26]. Терапия тирофибаном и эптифибатидом была признана эффективной, особенно у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с сохраняющейся, повторяющейся ишемией миокарда, ранней постинфарктной стенокардией, повышенным содержанием тропонинов, с сахарным диабетом и др.) [23–25]. Тирофибан и эптифибатид рекомендованы для раннего применения как дополнение к антитромботической терапии АСК, гепарином, а также клопидогрелем у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, особенно у групп высокого риска [3, 4, 27]. Учитывая результаты GUSTO IV, где назначение абциксимаба не приводило к достоверному снижению сосудистых событий, но сопровождалось пятикратным увеличением числа больших кровотечений и повышением риска тромбоцитопений, последний был рекомендован лишь при проведении КБА [3, 11, 22]. Ламифибан, применявшийся в титруемых дозах в исследовании PARAGON-B, не оказывал значимого влияния на клинические исходы у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, однако увеличивал риск кровотечений [26]. В настоящее время этот препарат не рекомендован к применению [3].
В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа всех крупных (> 1000 пациентов) рандомизированных исследований по применению ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, включивших 31 402 больных ОКС без планируемой ранней процедуры вмешательства на коронарных артериях [28]. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к стандартной антитромботической терапии приводит к дополнительному 9% снижению риска ИМ и смерти за 30 дней наблюдения, при этом разброс значений по исследованиям составлял от 2 до 16%. Подсчитано, что достигнутая 1% абсолютная разница в снижении риска ИМ и смерти на терапии ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, в сравнении с контролем, сопровождается увеличением числа больших кровотечений на 1%. На основании этих данных, Европейским обществом кардиологов был сделан вывод о том, что соотношение пользы и риска применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных ОКС без планируемой процедуры ранней реваскуляризации остается неясным [11]. И напротив, их назначение в дополнение к другим антитромботическим препаратам при чрескожном вмешательстве на коронарных артериях, позволяет снизить риск тромботических осложнений, связанных с процедурой реваскуляризации. В настоящее время не получено доказательств пользы от применения пероральных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [29].
При запланированной КБА внутривенное введение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов проводят до, во время и после инвазивного вмешательства. Продолжительность введения отличается у различных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что связано с фармакокинетическими особенностями каждого препарата.
Наиболее частыми осложнениями применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Для снижения риска геморрагических осложнений при проведении КБА на фоне ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов рекомендуется снижать дозу вводимого гепарина (до 70 ЕД/кг и менее) и стремиться поддерживать активированное время свертывания крови на уровне 200 с [4, 12]. При совместном назначении с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины вместо нефракционированного [3]. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абциксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.
Учитывая активацию системы свертывания крови при ОКС, приводящую к повышенному тромбинообразованию, представляется патогенетически оправданным применение препаратов, инактивирующих тромбин.
Гепарин является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления своего антикоагулянтного действия ему необходим кофактор — антитромбин III. Проведенные в начале 1990-х гг. исследования подтвердили эффективность стандартного, нефракционированного гепарина (НФГ) в снижении риска развития ИМ, рефрактерной стенокардии и сосудистой смерти у больных нестабильной стенокардией [30, 31]. Дальнейшие исследования показали, что большего эффекта по снижению риска сосудистых событий у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ можно достигнуть при сочетании гепарина с АСК, чем при назначении каждого из препаратов в отдельности. По данным метаанализа, проведенного в 1996 г. и включившего шесть исследований, снижение риска ИМ и смерти составило 33% при комбинации гепарина с АСК в сравнении с монотерапией АСК [32]. При этом следует подчеркнуть, что эффективность НФГ при ОКС показана лишь для внутривенного способа введения препарата.
К сожалению, у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них — вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Биодоступность препарата при подкожном способе введения еще ниже, чем при внутривенном. При проведении терапии НФГ следует избегать назначения фиксированных доз препарата, а подбирать ее в соответствии с массой тела больного, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Болюсно 60–70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД, затем инфузия с начальной скоростью 12–15 ЕД/кг в час, максимум 1000 ЕД [3, 27]. Терапевтический эффект препарата считается достигнутым при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза от существующей в лаборатории нормы. Дополнительная трудность заключается также и в том, что тест определения АЧТВ не стандартизован. Имеются различия в чувствительности определения АЧТВ среди реактивов, выпускаемых разными производителями. В настоящее время рекомендуется калибровать диапазон терапевтических значений АЧТВ для каждого используемого реактива. Определение АЧТВ осуществляют каждые 6 ч при подборе дозы НФГ и 1 раз в сут при достигнутом значении АЧТВ в двух последовательных анализах. Кроме того, при проведении инфузии гепарина следует контролировать содержание гемоглобина/гематокрита и тромбоцитов.
Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. ГНМВ в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта в сравнении с внутривенным введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха-фактор-активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4-му тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений.
При ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ изучались три ГНМВ: эноксапарин, дальтепарин, надропарин. Дальтепарин и надропарин по эффективности не уступали внутривенному введению НФГ [33, 34]. Применение эноксапарина выявило определенные клинические преимущества перед НФГ: риск смерти, ИМ и потребность в реваскуляризации достоверно снизились приблизительно на 20%, и этот эффект сохранялся на протяжении 8, 14, 43 дней и 1 года наблюдения [35]. Эти данные дали основание утверждать, что назначение именно эноксапарина предпочтительнее НФГ у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ [27]. Тем не менее в настоящее время сложно говорить о преимуществах того или иного ГНМВ, так как эти препараты не сравнивались напрямую, а между проведенными сравнительными исследованиями с НФГ отмечались существенные различия (по группам больных, дизайну, продолжительности терапии НФГ и т. д.). Недостаточно ясным представляется вопрос о сроках и длительности назначения НФГ и ГНМВ. Учитывая результаты проведенных исследований, наибольшего эффекта от лечения гепаринами следует ожидать при их назначении на ранних сроках заболевания. Есть данные о пользе более длительного назначения ГНМВ у пациентов высокого риска (у больных сахарным диабетом, ИМ в анамнезе, сердечной недостаточностью, лиц > 70 лет, с исходно повышенным уровнем тропонинов крови). В «долгосрочном» исследовании FRISC 2 продолжительность лечения дальтепарином составляла до 3 мес [36]. При терапии дальтепарином в сравнении с плацебо достоверное снижение смерти и ИМ наблюдалось на 30-й день, но эта разница исчезала к 3-му мес. Комбинированный показатель (смерть + ИМ + потребность в реваскуляризации) достоверно снизился к 3-му мес, однако этот положительный эффект был достигнут только у пациентов, получавших консервативное лечение или с исходно повышенным содержанием тропонинов крови.
Таким образом, имеются убедительные данные об эффективности гепаринов, назначаемых в «остром» периоде ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, при этом отмечены определенные преимущества ГНМВ перед НФГ [3]. Четких доказательств пользы от долговременной терапии ГНМВ у больных, перенесших ОКС, в настоящее время нет. Тем не менее у ряда пациентов высокого риска (с рецидивирующей стенокардией, повышенным содержанием тропонинов, у которых инвазивное вмешательство на коронарных артериях по каким-либо причинам откладывается) продление срока терапии ГНМВ может привести к дополнительному успеху. При этом следует учитывать стоимость препаратов и то, что они выпускаются только в инъекционной форме.
Тромболитические препараты не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и ИМ [37].
Вторичная профилактика ИБС
АСК на сегодняшний день является препаратом, чья клиническая эффективность при вторичной профилактике подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований, из которых 195 были контролируемыми и включали более чем 135 000 пациентов высокого риска, а в остальных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами у 77 000 больных [9]. Было показано, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на одну четверть, нефатального ИМ — на одну треть, нефатального инсульта — на одну четверть, сосудистой смерти — на одну шестую. При этом снижение абсолютного риска сосудистых осложнений на терапии антиагрегантами в течение 2 лет у лиц, перенесших ИМ, составило: 36 на 1000 пациентов; среди больных с острым ИМ, получавших лечение в течение 1 мес,— 38 на 1000; у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся на протяжении двух лет, — 36 на 1000; у лиц с острым инсультом, получавших лечение в течение 3 нед, — 9 на 1000; среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией, лечившихся в течение 2 лет, — 22 на 1000 [9].
Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30–50 до 1500 мг/сут [15]. Антитромботические эффекты различных доз АСК изучались как в прямых сравнительных исследованиях, так и в метаанализах. Было показано, что назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут) для длительной терапии не менее эффективно, чем средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут) [9]. Исследований с применением очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос о клинической эффективности дозы препарата < 75 мг/сут остается открытым.
Исследование CAPRIE выявило преимущество длительного приема клопидогреля перед АСК у различных групп высокого риска: с ИМ, инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК), с сахарным диабетом. Снижение относительного риска развития ИМ, инсульта и сосудистой смерти на терапии клопидогрелем было на 8,7% больше в сравнении с АСК [38]. Интересно отметить, что наибольшее снижение риска сосудистых осложнений среди получавших клопидогрель наблюдалось у больных АПАНК — с 23,8 до 8,7%. Также у лиц с сахарным диабетом назначение клопидогреля позволяло дополнительно избежать развития 21 сосудистого события у 1000 больных в год, а при инсулинопотребном — 38 в сравнении с АСК [39].
В настоящее время проводятся исследования, в которых планируется оценить эффект комбинированной терапии клопидогреля с АСК в сравнении с монотерапией АСК у различных групп высокого риска. Несмотря на то что окончательных результатов по эффективности данной комбинации не получено, назначение клопидогреля вместе с АСК рекомендуется у тех пациентов, у которых, несмотря на прием АСК, риск развития тромботических осложнений остается достаточно высоким [3, 11]. Так, у больных со стабильным течением ИБС, но имеющих высокий риск развития острого ИМ, возможно сочетание клопидогреля с АСК для долговременной терапии [3].
В настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола, как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК или тиенопиридинами у больных ИБС [3, 11]. Есть данные о том, что сочетание дипиридамола с АСК может оказаться полезным в профилактике инсульта, однако не было отмечено преимуществ данной комбинации в отношении снижения числа ИМ [20].
Применение непрямых антикоагулянтов в ряде случаев представляется оправданным у больных ИБС. Прежде всего это касается пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым ИМ передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней), а также в других клинических ситуациях. Из непрямых антикоагулянтов в настоящее время наиболее широко используются производные кумарина — варфарин и синкумар, что связано с началом и длительностью их действия, а также с предсказуемостью эффектов препаратов. Результаты крупных исследований, проведенных за последние несколько лет, установили эффективность назначения варфарина у больных, перенесших ОКС, при условии достижения оптимальной терапевтической степени антикоагуляции [40–42].
Так, в исследовании WARIS-2 [41] сравнивалась монотерапия АСК 160 мг/сут, варфарином и комбинация варфарин + АСК 75 мг/сут у 3630 больных, перенесших ОКС. Риск развития сосудистых событий за 4 года наблюдения в группе варфарина снизился на 19%, при комбинированной терапии — на 29% в сравнении с АСК. Серьезные геморрагические осложнения в группах АСК, варфарин, варфарин+аспирин наблюдались соответственно у 0,15%, 0,58%, 0,52% в год, что было меньше, чем в исследовании CURE при сочетании клопидогреля с АСК [18]. Хотелось бы подчеркнуть, что при комбинации варфарина с АСК следует помнить о тщательном лабораторном контроле значений МНО (международное нормализированное отношение), а не назначать варфарин в фиксированных дозах. АСК при этом следует уменьшить до 75 мг/сут. Такая комбинация не несет в себе значительного риска геморрагических осложнений.
Заключение. Больные ИБС, и прежде всего пациенты с ОКС, представляют собой группу высокого риска развития тромботических осложнений, которой требуется проведение активной антитромботической терапии. АСК (аспирин кардио, кардиаск, тромбо асс) на сегодняшний день остается наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом, клиническая эффективность которого в отношении снижения частоты ИМ, инсульта и сосудистой смерти у различных групп высокого риска подтверждена результатами многочисленных, контролируемых исследований и метаанализов.
Клопидогрель является препаратом выбора у пациентов высокого риска в случае непереносимости АСК. Результаты исследований CURE, CURE-PCI, CREDO убедительно продемонстрировали, что комбинация клопидогреля и АСК в течение 9–12 мес приводит к дополнительному снижению риска развития сосудистых эпизодов у больных ОКС и после КБА. У больных ОКС рекомендуется использование нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг однократно, с последующим назначением по 75 мг/сут в дополнение к АСК. Уточняется оптимальная первоначальная доза клопидогреля и время ее назначения у больных ИБС перед проведением КБА.
По-видимому, также целесообразно использовать тирофибан и эптифибатид как дополнение к антитромботической терапии у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с сохраняющейся, повторяющейся ишемией миокарда, ранней постинфарктной стенокардией, повышенным содержание тропонинов, с сахарным диабетом и др.).
ГНМВ не только не уступают, а даже в определенной степени превосходят по эффективности НФГ при ОКС. Убедительных доказательств пользы их применения для длительной терапии у больных, перенесших ОКС, в настоящее время нет, тем не менее продление срока терапии ГНМВ в ряде ситуаций может принести дополнительную пользу. Важными преимуществами ГНМВ перед НФГ являются: обеспечение более предсказуемого антикоагулянтного эффекта, удобство в применении и отсутствие необходимости проведения тщательного лабораторного контроля. ГНМВ предпочтительнее НФГ при комбинации с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Назначение непрямых антикоагулянтов (варфарина) может быть эффективным у больных с высоким риском тромботических осложнений, однако такая терапия требует проведения тщательного лабораторного контроля. Перспективными в плане профилактики сердечно-сосудистых эпизодов представляются комбинации АСК с пероральным ингибитором тромбина — ксимелагатраном, а также ингибиторами комплекса тканевого фактора с VII фактором свертывания крови.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
П. С. Лагута, кандидат медицинских наук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ, Москва
