Комбинированная терапия гиперхолестеринемии розувастатином и эзетимибом: международный клинический опыт

В статье предоставлены обзоры четырех исследований, посвященных комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом, и ее преимуществ в сравнении с сочетаниями с другими статинами и монотерапией, в том числе при ИБС и коронарном атеросклерозе.




Сердечно-сосудистые заболевания многие годы занимают первое место в статистике причин заболеваемости и смертности, как в России, так и в миреi. В качестве одного из главных факторов риска в развитии этих заболеваний и их осложнений выступает гипер- и дислипидемия. Таким образом, ключом к контролю сердечно-сосудистых патологий: замедлению их прогрессирования, уменьшению риска осложнений, улучшению общего состояния пациентов является гиполипидемическая терапия.

Дислипидемия – проблема не только медицинская, но и экономическая. Определяя высокую заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных патологий в нашей стране, она обусловливает значительные расходы национальной системы здравоохранения. Статистика показывает, что совокупный экономический ущерб от дислипидемии составляет более триллиона рублей в год, что эквивалентно 1,5% ВВПii.

Тенденции в лечении гиперхолестеринемии

Гиполипидемическое лечение проводится по принципу treat-to-target (терапия до достижения эффекта), закрепленному европейскими и американскими медицинскими обществамиiiiiv. Многочисленные исследования последних лет убедительно демонстрируют прямую взаимосвязь между снижением холестерина липопротеинов низкой плотности и общего риска сердечно-сосудистых осложнений.

Основой гиполипидемической терапии сегодня считаются статины. Успешность лечения статинами в каждом конкретном случае напрямую связана с переносимостью этих препаратов пациентом и регулярностью приема. Но даже при отсутствии проблем и хорошей комплаентности пациента целевой уровень липопротеинов на монотерапии достигается нечасто. Поэтому в современные схемы терапии гиперхолестеринемии включают средства, усиливающие и дополняющие действие статинов.

Статины и эзетимиб – эффективное, безопасное и широко применяемое сочетание, позволяющее добиться целевых показателей и улучшить отдаленный прогноз. Механизмы работы статинов и эзетимиба различны, но комплементарны: одновременное снижение всасывания пищевого и билиарного холестерина в кишечнике, обеспечиваемое эзетимибом, и усиление захвата холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) гепатоцитами со снижением концентрации холестерина внутри клеток благодаря статинам, суммарно позволяет уменьшить содержание ХС ЛПНП примерно в 2 раза.

В то время как монотерапия статинами достигает своей цели только в 12–32% случаевvvi, комбинированная терапия позволяет добиться адекватных значений холестерина более чем в 70% случаев. Добавление эзетимиба к статинам резко повышает эффективность лечения в 2,5-3,2 раза.

Если о результативности комбинированной терапии статины+эзетимиб спорить не приходится, то преимущества отдельных препаратов группы статинов до сих пор активно изучаются. На данный момент многие работы показывают более явные преимущества применения розувастатина в комбинации с эзетимибом по сравнению с другими статинами в том же сочетании.

Розувастатин как компонент комбинированной терапии: различия и преимущества в сравнении с другими статинами

В работе отечественных специалистов В.В. Генкеля и И.И. Шапошникова (ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России) «Возможности достижения целевых уровней липидов с помощью комбинированной терапии статинами и эзетимибом»vii, авторы сравнивают вероятность достижения целевых значений холестерина при использовании различных схем гиполипидемической терапии.

Согласно данным метаанализа 49 рандомизированных клинических исследований, включавшего 312 175 пациентов, снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л коррелировало с согласным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 23%viii. Другие исследования показали, что достижение целевых значений ХС ЛПНП уменьшает вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий на 75%ix. Сочетание же эзетимиба и статинов, в частности розувастатина и аторвастатина, дающих 60-70% снижение ХС ЛПНП, является ценным инструментом для достижения целевых значений.

Сравнение эффективности различных схем терапии гиперхолестеринемии продемонстрировало преимущество розувастатина перед другими статинами в рамках комбинированной терапии. Так, прием 10 мг розувастатина и эзетимиба снижает концентрацию ХС ЛПНП на 59% (против 53% на терапии аторвастатин+эзетимиб и 46% на терапии симвастатин+эзетимиб), прием 20 мг – на 63% (против 54% и 46% соответственно), прием 40 мг – 70% (против 56% и 56% соответственно).

Крупное исследование 17 830 пациентов, выполненное J. Foody и соавторами, показало, что наиболее результативным и безопасным способом достижения целевых значений ХС ЛПНП будет не увеличение дозы статина, но добавление к статину эзетимибаx, что, на фоне полученной сравнительной аналитики, выводит сочетание розувастатин+эзетимиб на первое место в плане эффективности по достижению поставленной цели и уменьшению кардиоваскулярных рисков.

Применение розувастатина у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском

В своей работе «Эффективность и безопасность розувастатина 40 мг отдельно или в сочетании с эзетимибом у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний»xi Кристи М. Балантайн (Christie M. Ballantyne), Роберт Вайс (Robert Weiss), Тициано Мочетти (Tiziano Moccetti) и их соавторы проанализировали результаты исследования EXPLORER, первого крупномасштабного изучения аспектов применения данного препарата.

Как отмечают авторы статьи, на данный момент розувастатин является самым эффективным из доступных в настоящее время статинов. Тем не менее, пациенты с ишемической болезнью сердца могут не достигать целевых показателей на монотерапии. Исследование сравнивает эффективность монотерапии розувастатином и комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом

469 пациентов были разделены на 2 группы: в течение 6 недель первая группа принимала только розувастатин в дозировке 40 мг, вторая – комбинацию с эзетимибом (40 мг + 10 мг).

Данные 6й недели продемонстрировали, что средний уровень холестерина ЛПНП снизился на 57% (с 191 до 82 мг/дл) в группе розувастатина и на 70% (с 189 до 57 мг/дл) в группе комбинированной терапии. Таким образом, введение в терапию эзетимиба обеспечило дополнительное снижение ХС ЛПНП примерно на 13%.

Конечный низкий уровень холестерина ЛПНП, достигнутый в этом исследовании, особенно впечатляет в свете высоких базовых уровней холестерина ЛПНП (190 мг/дл) у пациентов с установленной ИБС. В группе комбинированной терапии целевых значений удалось достичь в 94% случаев против 79% в группе монотерапии.

Потребность в лечении, эффективно снижающем уровень холестерина ЛПНП, становится все более насущной с введением все более строгих требований к целевым значениям. Кроме того, достижение хороших липидных показателей глобально улучшает долгосрочный прогнозxii.

Комбинированная терапия значительно снизила концентрацию также и других атерогенных липидных компонентов, таких как TC, ТГ, холестерин не-ЛПВП и аполипопротеин B. Уровень же холестерина-ЛПВП увеличился на 8,5% на монотерапии и на 10,8% на комбинированной терапии соответственно.

Все вышесказанное доказывает, что розувастатин в сочетании с эзетимибом может оказаться полезным для пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, плохо поддающихся монотерапии статинами.

Преимущества схемы комбинированной терапии розувастатин+эзетимиб по сравнению с симвастатин+эзетимиб

Кристи М. Балантайн (Christie M. Ballantyne), Рон С. Хугевин (Ron C. Hoogeveen), Джо Л. Райа (Joe L. Raya) и другие их соавторы углубляя результаты, полученные в ходе исследования EXPLORER, провели сравнение различных схем комбинированной терапии на основе розувастатина и симвастатина. Работа под названием «Эффективность, безопасность и влияние на биомаркеры, связанные с метаболизмом холестерина и липопротеинов, терапии розувастатином 10 или 20 мг плюс эзетимиб 10 мг против терапии симвастатином 40 или 80 мг плюс эзетимиб 10 мг у пациентов с высоким риском. Результаты рандомизированного исследования GRAVITY»xiii изучает наиболее эффективные методики, позволяющие достичь целевых показателей ХС ЛПВП.

В исследовании приняли участие 833 пациента с ишемической болезнью сердца, рандомизированные на 4 группы: розувастатин 10мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг и симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг. 12-недельный период включал 6 недель монотерапии статинами и 6 недель комбинированной терапии.

Более выраженное, статистически значимое, снижение ЛПНП и других атерогенных липидов, а также более частое достижение целевых показателей (<100 мг/дл и <70 мг/дл) наблюдалось в группе розувастатина 20 по сравнению с обеими группами симвастатина, и в группе розувастатин 10 против группы симвастатин 40. Комбинированная терапия позволила снизить уровень ЛПНП еще на 10-14% от цифр, достигнутых на монотерапии.

Анализ биомаркеров продемонстрировал, что монотерапия статинами уменьшает синтез холестерина и желчных кислот, эзетимиб снижает концентрацию бета-ситостерола (маркер абсорбции стеролов), а комбинированная терапия приводит к аддитивному снижению количества и активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2, свободного холестерина и 7-кетохолестерина.

Комбинированная терапия розувастатин + эзетимиб и симвастатин + эзетимиб переносилась хорошо, без выраженной разницы в профилях.

Данные настоящего исследования подтверждают результаты предыдущего, доказывая эффективность сочетания розувастатина с эзетимибом в терапии тяжелой гиперхолестеринемии, не компенсируемой монотерапией статинами. Кроме того, это сочетание по многим параметрам более эффективно, чем комбинация симвастатина и эзетимиба.

Эффект комбинированной терапии при коронарном атеросклерозе

В работе «Воздействие комбинации эзетимиба и розувастатина на атеросклеротические бляшки коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца»xiv описан опыт гиподипидемической терапии, проведенной у пациентов отделения кардиологии Первой больницы при Университете Чжэнчжоу, Китай. Все 106 пациентов, включенных в исследование, имели атеросклеротическое поражение коронарных артерий, про котором просвет артерии был перекрыт на 40 и более процентов.

Пациенты были случайным образом рандомизированы в одну из групп: комплексной терапии эзетимиб (10 мг) + розувастатин (10 мг), и монотерапии розувастатином (10 мг). Эффективность лечения контролировалась через 1, 6 и 12 месяцев с помощью измерения размеров и состава бляшек методами внутрисосудистой ультрасонографии и виртуальной гистологии.

Исследование спустя 12 месяцев терапии показало, что размер бляшек в группе комбинированной терапии был гораздо меньше, чем в группе монотерапии.

Авторы приходят к выводу, что комбинация эзетимиба и розувастатина снижает концентрацию липидов и нагрузку на бляшки, улучшает стабильность бляшки, в частности благодаря ингибирующему действию эзетимиба и розувастатина на воспалительные цитокины.

Кроме того, контроль на всех этапах лечения показал, что комбинация эзетимиба и розувастатина снижает содержание общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка, интерлейкина-6 и матричной протеинкиназы-9.

Таким образом, работа доказывает эффективность комбинированной терапии при тяжелых и угрожающих жизни атеросклеротических поражениях, когда хирургические методы лечения по разным причинам невозможны.


i Yach D., Hawkes C., Gould C.L., Hofman K.J. The global burden of chronic diseases: overcoming impediments to prevention and control. JAMA. 2004;291(21):2616-2622. doi: 10.1001/ jama.291.21.2616.

ii Концевая А.В., Баланова Ю.А., Имаева А.Э. и др. Экономический ущерб от гиперхолестеринемии на популяционном уровне в Российской Федерации. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018; 14 (3): 393–401.

iii Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37 (39): 2999–58. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272

iv Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3 (28): 5–22.

v Ежов М.В., Близнюк С.А., Алексеева И.А., Выгодин В.А. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в Российской Федерации. Исследование Айсберг – диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 4 (29): 5–17. [Ezhov M.V., Blizniuk S.A., Alekseeva I.A., Vygodin V.A. Rasprostranennost' giperkholesterinemii i primeneniia statinov v ambulatornoi praktike v Rossiiskoi Federatsii. Issledovanie Aisberg – diagnostirovanie patsientov s giperkholesterinemiei v usloviiakh ambulatornoi praktiki na rannem etape s tsel'iu uluchsheniia serdechno-sosudistogo prognoza. Ateroskleroz i dislipidemii. 2017; 4 (29): 5–17 (in Russian).]

vi Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 2019. DOI: 10.1177/2047487318825350

vii Шапошник Игорь Иосифович, Генкель Вадим Викторович Возможности достижения целевых уровней липидов с помощью комбинированной терапии статинами и эзетимибом // Consilium Medicum. 2019. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-dostizheniya-tselevyh-urovney-lipidov-s-pomoschyu-kombinirovannoy-terapii-statinami-i-ezetimibom (дата обращения: 21.11.2019).

viii Leibowitz M, Karpati T, Cohen-Stavi CJ et al. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment. JAMA Intern Med 2016; 176 (8): 1105-13. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.2751

ix Lee JH, Ko YG, Shin DH et al. Attainment of low-density lipoprotein cholesterol goal after endovascular treatment is associated with reduced cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2016; 63 (3): 756–63. DOI: 10.1016/j.jvs.2015.09.059

x Foody JM, Toth PP, Tomassini JE et al. Changes in LDL-C levels and goal attainment associated with addition of ezetimibe to simvastatin, atorvastatin, or rosuvastatin compared with titrating statin monotherapy. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 719–27. DOI: 10.2147/VHRM.S49840

xi Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination With Ezetimibe in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease (Results from the EXPLORER Study)
Ballantyne, Christie M. et al.
American Journal of Cardiology, Volume 99, Issue 5, 673 - 680

xii Ito MK, Delucca GM, Aldridge MA. The relationship between lowdensity lipoprotein cholesterol goal attainment and prevention of coronary heart disease-related events. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6:129 –135.

xiii Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study
Ballantyne, Christie M. et al.
Atherosclerosis, Volume 232, Issue 1, 86 - 93

xiv Effects of Combination of Ezetimibe and Rosuvastatin on Coronary Artery Plaque in Patients with Coronary Heart Disease
Wang, Xiaofang et al.
Heart, Lung and Circulation, Volume 25, Issue 5, 459 - 465

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: