В силу высокой контагиозности герпесвирусы, а именно вирусные векторы, широко применяются в медицине для доставки различных генов в клетки организма. В многоцентровом клиническом исследовании I фазы ученые решили использовать генетически-модифицированный вирус простого герпеса (herpes simplex 1, HSV-1) для лечения солидных опухолей в виде монотерапии и в комбинации с иммунотерапевтическим препаратом.
RP2, вирус простого герпеса, обладающий усиленными онколитическими свойствами, экспрессирует фузогенный белок GM-CSF (GALV-GP R-) и антителоподобную молекулу анти-CTLA-4. После введения непосредственно в опухоль, RP2 избирательно проникает в и уничтожает раковые клетки, подавляя экспрессию белка CTLA-4 (гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4) и синтез GM-CSF.
В исследовании RP2 был назначен 9 пациентам с трудноизлечимыми формами рака, резистентными к другим типам терапии, в качестве единственного лечения и 30 другим онкобольным – в комбинации с ниволумабом (RP2+nivo). После однократного внутриопухолевого введения RP2 в дозировке 106 БОЕ/мл вводили до 7 дополнительных доз препарата по 107 БОЕ/мл. Ниволумаб добавляли после второй дозы RP2 (240 мг каждые 2 недели в течение 4 мес., затем 480 мг каждые 4 недели в течение 20 мес.).
Положительный ответ на монотерапию RP2 был зарегистрирован у 3 из 9 пациентов первой группы. У больного мукоэпидермоидной карциномой удалось достигнуть стойкой ремиссии ≥15 мес., а у пациентов с раком пищевода с метастазами в печень и увеальной меланомой с метастазами в печень – частичной ремиссии на ≥18 и15 мес., соответственно.
Во второй группе объективный ответ на лечение RP2+nivo был достигнут в 44.4% случаев при меланоме кожи (4/9), 25% при увеальной меланоме (2/8) и 33% – при плоскоклеточным раком головы и шеи (1/3), и сохранялся более 425 дней у всех, кроме одного больного. Все семь пациентов, ответивших на лечение, ранее не получали иммунотерапию ингибиторами контрольных точек (анти-PD-1). Клинический эффект лечения не зависели от исходной инфильтрации CD8+ Т-клетками, уровня экспрессии PD-L1 и статуса анти-PD-1 терапии.
В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных реакций, а наиболее распространенными побочными эффектами лечения (1-2 степени) были зуд, утомляемость, лихорадка, озноб и другие гриппоподобные симптомы.
Таким образом, RP2, как в виде монотерапии, так и в комбинации с ниволумабом, продемонстрировал хорошую переносимость и устойчивый системный ответ у пациентов с трудноизлечимыми опухолями, резистентными к другим видам терапии, в т.ч. анти-PD-1. Дополнительно, данные исследования подтверждают гипотезу о том, что онколитическая доставка анти-CTLA-4 в опухоль с последующим высвобождением антигена, презентацией и иммунной активацией способна стимулировать системный противоопухолевый эффект.
Результаты работы были представлены на Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии.
