Инфаркт миокарда 2 типа: трудности диагностики и лечения

Chapman A. R. et al. Type 2 myocardial infarction: challenges in diagnosis and treatment //European Heart Journal. – 2025. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae803

Авторы статьи: Andrew R Chapman, Caelan Taggart, Jasper Boeddinghaus, Nicholas L Mills, Keith A A Fox

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2026 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Трудности диагностики и лечения инфаркта миокарда 2 типа связаны с множественной, часто конкурирующей этиологией и предрасположенностью, обусловленной основным заболеванием. Оба этих фактора способствуют повышению риска сердечно-сосудистых осложнений в будущем. ИМ — инфаркт миокарда.

Графическая аннотация

Аннотация

Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда рекомендует применение классификации, основанной на этиологии, чтобы подчеркнуть, что патофизиология основного заболевания, приведшего к инфаркту миокарда, влияет на подход к обследованию и лечению. Инфаркт миокарда 1 типа возникает из-за разрыва атеросклеротической бляшки с тромбозом, тогда как инфаркт миокарда 2 типа возникает из-за дисбаланса в снабжении миокарда кислородом или неудовлетворенной потребности миокарда в кислороде, без атеротромбоза, обычно в контексте другого острого заболевания. В данном обзоре современного состояния представлены диагностика, обследование и лечение пациентов с инфарктом миокарда 2 типа с общими рекомендациями для клинической практики и рассмотрением будущих направлений исследований.

Введение

Разработанные стратегии диагностики и лечения инфаркта миокарда (ИМ) 1 типа, вызванного разрывом атеросклеротической бляшки, привели к повышению как краткосрочной, так и долгосрочной выживаемости. Однако известно, что ИМ может возникать без атеротромбоза при острых заболеваниях, которые приводят к дисбалансу в снабжении миокарда кислородом или неудовлетворенному увеличению потребности миокарда в кислороде. Существует множество причин дисбаланса доставки и потребности, и на сегодняшний день не было показано, что какие-либо определенные подходы к обследованию или лечению улучшают результаты. В данном обзоре рассматриваются основные механизмы ИМ 2 типа, их связь с риском в будущем, а также исследуются потенциальные стратегии обследования и лечения, способные достоверно улучшить клинические результаты для группы пациентов, которым часто не уделяется приоритетное внимание.

Выявление повреждений миокарда и инфаркта

Сердечный тропонин является неотъемлемым компонентом сократительного аппарата кардиомиоцита и экспрессируется исключительно в миокарде. При повреждении сердца специфические для сердца изоформы тропонина I (cTnI) или T (cTnT) высвобождаются из кардиомиоцитов с зависимой от времени кинетикой. Как cTnI, так и cTnT могут быть обнаружены в кровотоке с помощью высокочувствительных анализов и рекомендованы для диагностики повреждения миокарда и инфаркта, но они не являются биологически эквивалентными [1, 2]. Каждый анализ имеет уникальный нормальный референтный диапазон и верхний референтный предел (ВРП) 99-го центиля, который является рекомендуемым диагностическим порогом [3, 4]. Высокочувствительные анализы определяются их способностью обнаруживать концентрации cTn у ≥ 50 % здоровых людей и имеют коэффициент вариации ≤ 10 % при ВРП 99-го центиля. Существуют различия в концентрации сердечного тропонина между здоровыми мужчинами и женщинами, и для использования с высокочувствительными анализами рекомендуется использовать 99-й центиль [5–7]. Важно, чтобы клиницисты были знакомы с анализом, используемым в их учреждении, и его эффективностью при низких концентрациях, особенно если применяется алгоритм быстрого исключения на основе порогов принятия решений ниже 99-го центиля [8, 9].

Острое повреждение миокарда определяется как повышение и/или снижение уровня сердечного тропонина в динамике как минимум на одно значение выше ВРП 99-го центиля [5]. Это описательный термин, который не указывает на механизм повреждения и аналогичен острому повреждению почек или острому повреждению печени. Если уровень сердечного тропонина выше ВРП 99-го центиля, но в динамике отсутствует резкое повышение и/или снижение уровня сердечного тропонина, применяется термин «хроническое повреждение миокарда». Определение повышения и/или снижения носит прагматический характер: относительное изменение более чем на 50 % считается превышающим аналитическую и биологическую вариабельность, если начальная концентрация находится в пределах ≤ 99-го процентиля, а относительное изменение более чем на 20 % считается значимым, если начальная концентрация превышает 99-ый процентиль [10, 11]. Хотя абсолютные изменения, по-видимому, имеют превосходную диагностическую ценность по сравнению с относительными изменениями, они зависят от конкретного анализа [12]. Выявление изменений концентрации может быть затруднено, если пациенты обращаются за помощью поздно после начала симптомов, поскольку для нормализации уровня сердечного тропонина после острого повреждения требуется несколько дней, или если образцы взяты в период максимального высвобождения [13]. Современные чувствительные анализы все еще используются в некоторых ситуациях, но важно отметить, что их точность вблизи 99-го центиля может быть недостаточной и точная идентификация изменений в динамике может быть сложной. Хотя 99-й центиль является рекомендуемым диагностическим порогом для ИМ, и его использование обеспечивает сходные стандарты лечения во всем мире, имеется четкая связь между концентрацией сердечного тропонина и сердечно-сосудистым риском в будущем у пациентов с измеримыми значениями ниже 99-го центиля [8, 14].

Определение повреждения миокарда и инфаркта

Четвертое универсальное определение определяет ИМ как острое повреждение миокарда с клиническими данными в пользу острой ишемии миокарда, определяемыми как наличие симптомов, новые изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая патологические зубцы Q, или данные визуализации, свидетельствующие о новой потере жизнеспособного миокарда или новой аномалии движения регионарной стенки с картиной, согласующейся с ишемической этиологией [5]. Повышение уровня сердечного тропонина само по себе не является специфическим для ИМ, независимо от абсолютного или относительного изменения концентрации при измерении в динамике или максимальной концентрации [15]. ИМ 1 типа возникает из-за разрыва коронарной атеросклеротической бляшки или эрозии с тромбозом просвета, а ИМ 2 типа возникает без атеротромбоза при снижении снабжения миокарда кислородом или неудовлетворенном увеличении потребности миокарда в кислороде. При обнаружении острого повышения и/или снижения уровня сердечного тропонина без признаков ишемии применяется термин «острое неишемическое повреждение миокарда» [16].

Этиология и распространенность инфаркта миокарда 2 типа

ИМ 2 типа может возникать в результате острого системного заболевания или поражения сердца при из-за острой коронарной патологии, отличной от атеротромбоза [5], но часто эти пациенты имеют мало общих характеристик. 35-летняя женщина со спонтанной диссекцией коронарных артерий, развившейся во время беременности, 65-летняя женщина с ИМ, вызванным эмболией коронарных артерий на фоне фибрилляции предсердий, и 85-летняя женщина с обструктивной ишемической болезнью сердца с поражением множества сосудов и ИМ, вызванным глубокой гипоксией вследствие пневмонии, будут классифицированы как пациенты с ИМ 2 типа. Такая неоднородность, вероятно, создает трудности при клинических исследованиях, разработке и оценке подходов к обследованию и лечению пациентов с ИМ 2 типа. Эти сложности также могут затруднить понимание пациентами своего состояния и связанного с ним прогноза (графическая аннотация).

Наиболее частой причиной ИМ 2 типа является тахиаритмия, которая может быть обусловлена первичным нарушением сердечного ритма или вторичной по отношению к другому острому заболеванию. Остальные причины могут рассматриваться как системные, связанные с артериальной гипертензией, гипоксемией, артериальной гипотензией или анемией (рисунок 1). Физиологические стрессоры могут быть обусловлены критическими состояниями, тяжелым сепсисом, кровотечением и тромбоэмболией легочной артерии помимо других причин. Известно, что у многих пациентов имеется множество сопутствующих состояний с причинно-следственными связями, что сопровождается худшим прогнозом. Несоответствие снабжения кислородом миокарда также может возникать на фоне прямого токсического поражения сердца, такого как отравление цианидом. Исследования, в которых описаны наиболее распространенные причины ИМ 2 типа, обобщены на рисунке 2. Первичные коронарные причины ИМ 2 типа включают спазм сосудов, эмболию или спонтанное расслоение коронарных артерий. Эти явления реже регистрируются в исследованиях ИМ 2 типа, и у пациентов может наблюдаться подъем сегмента ST.

Рисунок 1. Этиология инфаркта миокарда 2 типа. Инфаркт миокарда 2 типа — это описательный термин, охватывающий ряд различных состояний. Этиология может быть разделена на системные, сердечные и коронарные механизмы. Пациенты с этими механизмами могут иметь общие характеристики, и это может быть полезно для дальнейшего обследования и лечения

Рисунок 2. Распределение инфаркта миокарда 2 типа по этиологии. График плотности, иллюстрирующий распространенность инфаркта миокарда 2 типа по этиологии с индивидуальной точкой данных для каждой исследуемой когорты и площади под кривой, представляющей общее количество пациентов [17–33].

Широкое внедрение более чувствительных анализов для определения сердечного тропонина привело к повышению диагностики повреждений миокарда и ИМ 2 типа на практике [17, 34]. ИМ 2 типа чаще встречается у пожилых женщин и у женщин с сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, перенесенная коронарная реваскуляризация и предшествующая сердечная недостаточность [18–21, 35–38]. Оценки распространенности ИМ 2 типа широко варьируются в зависимости от условий (отделение неотложной помощи, соматическое стационарное отделение или кардиологическое отделение интенсивной терапии), метода идентификации (согласованного или последовательного) и различий в подходе к определению диагноза (экспертная оценка или кодирование, принятое в медицинском учреждении). В когорте последовательных пациентов, обратившихся в отделение неотложной помощи с подозрением на острый коронарный синдром в Шотландии, распространенность ИМ 2 типа составила 12,3 % [34]. В то время как у госпитализированных пациентов распространенность ИМ 2 типа варьируется от 2 % до 37 % [6, 39–45]. ИМ 2 типа столь же распространен, как и ИМ 1 типа у пациентов в возрасте старше 75 лет [39]. Важно отметить, что даже в исследованиях на основе реестров со стандартными процедурами сбора данных наблюдались значительные различия в распространенности от 0,2 % до 13,0 % в реестре SWEDEHEART [19, 46]. Различия в распространенности, наблюдаемые в разных исследованиях, могут усугубляться различиями в применении диагностических критериев во время экспертной оценки, что позволяет поставить диагноз только на основании симптомов ишемии миокарда. Эти симптомы могут быть субъективными у пациентов с другими сердечными заболеваниями.

Поскольку сердечный тропонин обычно измеряют только у пациентов с самой высокой вероятностью до проведения теста, когда врач обоснованно подозревает повреждение миокарда или ишемию, истинная распространенность повреждения миокарда и ИМ 2 типа может быть выше. В исследовании CARIOT сердечный тропонин измеряли у всех госпитализированных пациентов, у которых были получены образцы сыворотки крови [47]. Распространенность повреждения миокарда у пациентов, у которых сердечный тропонин измеряли без клинических показаний, составляла 4,6 % (836/18 171). Для выявления и исключения пациентов с клиническим диагнозом ИМ использовалось диагностическое кодирование, и, хотя диагноз не был подтвержден экспертной оценкой, вероятно, большинство пациентов с повышенным уровнем сердечного тропонина имели нераспознанное острое неишемическое повреждение миокарда или ИМ 2 типа. Сходные наблюдения были представлены в многоцентровом анализе, сравнивающем выборочное и невыборочное тестирование в Великобритании и США соответственно, демонстрируя более высокую распространенность ИМ 2 типа или острого повреждения миокарда с невыборочным подходом [48]. Рекомендуется рациональное тестирование, чтобы избежать диагностической неопределенности и свести к минимуму риск неправильного диагноза и ненадлежащего лечения острого коронарного синдрома, например, если ИМ 2 типа возник в результате анемии из-за острого кровотечения. Тем не менее, в последних руководствах Европейского общества кардиологов по оценке пациентов, перенесших некардиохирургическое вмешательство, рекомендуется определение сердечного тропонина в динамике до и после операции [49]. Учитывая ограниченные данные по лечению пациентов с повреждением миокарда после некардиохирургического вмешательства [50] и отсутствие данных по лечению пациентов с ИМ 2 типа, неясно, как эти рекомендации могут быть последовательно реализованы на практике.

Клинические исходы и конкурирующие риски

У пациентов с ИМ 2 типа исходы, как правило, неудовлетворительные [19, 20, 22, 23, 45, 51–56]. В течение 30 дней часто развиваются ранние осложнения, которые могут быть связаны с первичным заболеванием, а не со вторичным повреждением [24]. Однако этот избыточный риск сохраняется после индексного события, и через 5 лет только около одной трети пациентов остаются живы [34, 57]. Часто считается, что превышение смертности от всех причин, наблюдаемое после ИМ 2 типа, связано с возрастом и сопутствующей патологией, а не с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 48 282 последовательных не отобранных пациентов с подозрением на острый коронарный синдром, у которых диагноз был классифицирован в соответствии с Универсальным определением, была изучена смертность от конкретных причин [40]. Через 1 год смерть от причин, не связанных с сердечно-сосудистой патологией зарегистрирована у 12 % пациентов с ИМ 2 типа и 5 % пациентов с ИМ 1 типа, у которых смертность была сопоставима с таковой у пациентов без повреждения миокарда. Несмотря на повышенную частоту явлений, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с ИМ 2 типа, абсолютные показатели частоты ИМ или смерти от сердечно-сосудистых причин были сопоставимы: 17 % и 14 % пациентов с ИМ 1 и 2 типа соответственно. Даже после корректировки риск сердечно-сосудистых явлений при ИМ 2 типа был повышен с отношением рисков (ОР) 3,50 [95 % доверительный интервал (ДИ) 2,94–4,15] по сравнению с пациентами без повреждения миокарда [34]. Сходные данные получены во время последующего наблюдения за 63 479 пациентами из когорты SWEDEHEART [56, 58]. Пациенты с ИМ 2 типа имели более высокий риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (скорректированное ОР 1,28, 95 % ДИ 1,22–1,34) через 2,8 года по сравнению с пациентами с ИМ 1 типа. Последующее когортное исследование пациентов с ИМ 1 и 2 типов, набранных в округе Олмстед, штат Миннесота, выявило 1345 и 1022 пациентов с ИМ 1 и 2 типа соответственно. Через 5 лет зарегистрирована летальность по любой причине у 31 % и 59 %, из которых 18 % и 21 % случаев смерти были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с ИМ 1 или 2 типа соответственно [57].

Концепция конкурирующего риска явлений, не связанных с сердечно-сосудистой патологией, имеет основополагающее значение для интерпретации будущих показателей сердечно-сосудистых явлений в этой популяции. Поскольку меньше пациентов с ИМ 2 типа живы из-за конкурирующего риска смерти, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у меньшего числа пациентов наблюдаются сердечно-сосудистые явления, и поэтому можно было бы ожидать гораздо более низкой частоты в долгосрочном наблюдении, если бы основные риски были сопоставимы. Поскольку наблюдаемые показатели частоты сердечно-сосудистых явлений сходны, вполне вероятно, что будущий сердечно-сосудистый риск при ИМ 2 типа будет по меньшей мере таким же высоким, как и при ИМ 1 типа.

Этиология дисбаланса доставки и потребности и клинические исходы

Этиология дисбаланса доставки и потребности связана с будущим прогнозом у пациентов с ИМ 2 типа. Пациенты с ИМ 2 типа, связанным с тахиаритмией, имеют более благоприятный прогноз, сопоставимый с таковым у пациентов с ИМ 1 типа, тогда как пациенты с ИМ 2 типа, связанным с гипоксией, анемией или артериальной гипотензией, имеют худший прогноз. В полностью скорректированных анализах показано двукратное повышение риска смерти по любой причине у пациентов с гипоксией и анемией через 1 год по сравнению с таковым у пациентов с ИМ 1 типа [25]. Следует сделать все возможное для определения этиологии ИМ 2 типа, поскольку это может повлиять на прогноз и лечение.

Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний

Факторы риска развития ИМ 1 и 2 типа сопоставимы. В когорте CASABLANCA 1251 пациент с заболеванием периферических сосудов находился под наблюдением в среднем 3,4 года. У пациентов, у которых развился ИМ 1 или 2 типа, была сходная распространенность артериальной гипертензии (82 % в сравнении с 86 %), ишемической болезни сердца (76 % в сравнении с 70 %) и предшествующего ИМ (39 % в сравнении с 34 %), но отмечены различия в известной сердечной недостаточности (15 % в сравнении с 36 %), предшествующем чрескожном коронарном вмешательстве (52 % в сравнении с 42 %) и предшествующем аорто-коронарном шунтировании (49 % в сравнении с 31 %) соответственно [36]. Во вторичном анализе исследования High-STEACS в течение 1 года наблюдения зарегистрированы 924 и 407 случаев ИМ 1 и 2 типа соответственно. Факторы риска развития ИМ 1 и 2 типа были сходными и включали возраст, гиперлипидемию, сахарный диабет, нарушение функции почек и ишемическую болезнь сердца [59]. Хотя несколько предыдущих исследований показали, что ИМ 2 типа более распространен у женщин [17–21, 39, 60] в этом анализе не обнаружено связи пола с подтипом ИМ. Самым сильным предиктором будущего ИМ 2 типа был предшествующий анамнез явлений 2 типа с более чем шестикратным увеличением риска (ОР 6,18, 95 % ДИ 4,70–8,12). Это сходство в профиле риска сердечно-сосудистых заболеваний между подтипами ИМ предполагает, что ишемическая болезнь сердца, вероятно, является важным фактором риска явлений ИМ 1 и 2 типа соответственно.

Стратификация риска и выявление сердечно-сосудистых заболеваний

Точная стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИМ 2 типа требует понимания этиологии, анамнеза, факторов риска и оценки вероятного ишемического порога у данных пациентов. Например, у более молодого пациента без сопутствующей патологии и без ишемической болезни сердца потребуется длительный эпизод экстремальной тахикардии для пересечения ишемического порога и развития повреждения миокарда. При этом у пациента более старшего с сопутствующей обструктивной ишемической болезнью сердце даже короткий эпизод умеренной тахикардии может привести к повреждению миокарда (рисунок 3) [43]. Вполне вероятно, что множественные конкурирующие проблемы, включая тяжесть заболевания, сопутствующую патологию, артериальное давление, уровень гемоглобина, атеросклеротическую нагрузку, субклиническую обструктивную ишемическую болезнь сердца, функцию левого желудочка и наличие поражений клапанов сердца, способствуют комплексному риску нарушения баланса доставки кислорода к миокарду и потребности. Такая вариабельность является одной из основных проблем у пациентов с ИМ 2 типа, и требуется тщательная клиническая оценка, чтобы определить, является ли выявленная патология, такая как тяжелый стеноз аортального клапана, основной причиной или она повысила предрасположенность пациента к ИМ 2 типа, вызванному другим явлением (рисунок 4).

Рисунок 3. Оценка ишемического порога. Выраженность гемодинамического стресса и размер коронарной атеромы влияют на вероятность ишемии вследствие дисбаланса доставки кислорода и потребности и инфаркта миокарда 2 типа. Пациенту без ишемической болезни сердца требуется значительный гемодинамический стресс, приводящий к дисбалансу вследствие дисбаланса доставки и потребности по сравнению с пациентом с обструктивной ишемической болезнью сердца. На данной иллюстрации ишемическая болезнь представлена в отдельности для простоты, но на практике влияние оказывают несколько конкурирующих этиологий

Рисунок 4. Предрасположенность к инфаркту миокарда 2 типа. Множество факторов способствуют предрасположенности конкретного пациента к дисбалансу снабжения кислородом миокарда и потребности. Важную роль играют факторы пациента, коронарные и структурные факторы, некоторые из которых могут поддаваться коррекции и снижать вероятность повторных явлений

Для стратификации риска у пациентов с ИМ 2 типа имеются специальные инструменты. Шкала GRACE 2.0 была разработана у пациентов с острым коронарным синдромом до введения высокочувствительных анализов сердечного тропонина и классификации ИМ по этиологии [61, 62]. Шкала GRACE характеризуется умеренной дискриминацией в отношении будущего ИМ или смерти через 1 год у пациентов с ИМ 2 типа [площадь под кривой (AUC) 0,73, 95 % ДИ 0,70–0,77) [63]. Шкала TARRACO представляет собой специальный инструмент, разработанный у пациентов с ИМ 2 типа и повреждением миокарда [64] с умеренной дискриминацией в отношении будущих нежелательных сердечно-сосудистых явлений и смертности (AUC 0,74, 95 % ДИ 0,70–0,79). Однако в недавнем сравнении шкал GRACE и TARRACO у пациентов с ИМ 2 типа показана прогностическая ценность шкалы GRACE в отношении смертности от всех причин (AUC 0,70, 95 % ДИ 0,63–0,77), но не шкалы TARRACO (AUC 0,52, 95 % ДИ 0,46–0,58) [65].

Оценка T2-риска была получена у пациентов с ИМ 2 типа с использованием концентраций сердечного тропонина, измеренных с помощью высокочувствительного анализа, и клинических показателей, включая возраст, пол, функцию почек, ишемическую болезнь сердца в анамнезе, предшествующий ИМ, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, инсульт, сахарный диабет, ишемию на ЭКГ в 12 отведениях и анемию. По сравнению с GRACE 2.0 этот инструмент продемонстрировал превосходную дискриминацию и калибровку в отношении будущего ИМ и смерти через 1 год (AUC 0,76, 95 % ДИ 0,73–0,79). Внешняя валидация в многоцентровом когортном исследовании и в когортном исследовании неотобранных последовательных пациентов продемонстрировала стабильную эффективность оценки в обеих популяциях [66]. Определение T2-риска на практике требует проспективной оценки.

Биомаркеры крови и патофизиология инфаркта миокарда 2 типа

Хотя максимальные концентрации сердечного тропонина, как правило, выше после ИМ 1 типа по сравнению с ИМ 2 типа, порог принятия решения не обладает достаточной дискриминацией для использования на практике [15]. Предполагается, что сердечный тропонин может высвобождаться у пациентов и без некроза кардиомиоцитов. Кардиомиоциты подвергаются механическому растяжению в ответ на перегрузку давлением или объемом, и это может вызвать активацию протеаз, что сопровождается внутриклеточной деградацией и высвобождением фрагментов тропонина из цитозоля [67]. Тахикардия может стимулировать реагирующие на стресс интегрины, вызывая высвобождение интактного сердечного тропонина I из жизнеспособных кардиомиоцитов в отсутствие некроза [68]. Кроме того, высвобождение тропонина было продемонстрировано in vivo во время ядерной визуализации перфузии, при этом пиковая концентрация тропонина коррелирует со степенью ишемии миокарда [69].

Новые маркеры некроза кардиомиоцитов могут дать дополнительную информацию. После некроза клеток фрагменты геномной бесклеточной ДНК высвобождаются и циркулируют в течение короткого времени до выведения печенью. Был разработан и валидирован кардиомиоцит-специфический анализ бесклеточной ДНК, нацеленный на локус FAM101A, у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Этот анализ продемонстрировал отличную дискриминацию в отношении ИМ и сильную корреляцию с максимальной концентрацией сердечного тропонина (R = 0,80) [70]. При оценке у здоровых людей, которые завершили бег на полумарафонскую или марафонскую дистанцию, несмотря на значительное повышение концентрации сердечного тропонина I (медиана 85 нг/л, диапазон 7–1900 нг/л), концентрации бесклеточной ДНК кардиомиоцитов оставались низкими и не коррелировали с сердечным тропонином (R = 0,37). В отличие от ИМ, степень некроза кардиомиоцитов была недостаточной для объяснения величины высвобождения сердечного тропонина, что может подтверждать гипотезу об обратимом повреждении.

Был разработан новый анализ для количественного определения интактной «долгосрочной» формы cTnT, которая, как полагают, высвобождается исключительно после некроза кардиомиоцитов, в отличие от доступных в настоящее время высокочувствительных анализов cTnT, которые могут обнаруживать небольшие сильно расщепленные фрагменты cTnT. Считается, что фрагменты могут объяснить высокую распространенность хронического повреждения миокарда, обнаруживаемого с помощью этого анализа. В небольшом исследовании соотношение «долгосрочной» формы к общему cTnT (включая фрагменты) продемонстрировало отличную дискриминацию для пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST по сравнению с хроническим повреждением миокарда (AUC 0,96, 95 % ДИ 0,89–1,00) [71]. В настоящее время разработан новый высокочувствительный иммунологический анализ с пределом обнаружения в 28 раз ниже и, улучшенной точностью и отличной дискриминацией между ИМ без подъема сегмента ST (ИМБП ST) и хроническим повреждением миокарда (AUC 0,99, 95 % ДИ 0,97–100). Могут ли эти наблюдения быть использованы для дифференцировки пациентов с острым неишемическим повреждением миокарда или ИМ 2 типа в контексте дисбаланса доставки кислорода и потребности от пациентов с ИМ 1 типа — неизвестно и требует проспективной оценки, но такие анализы остаются доклиническими и еще не валидированы для использования в клинической лаборатории [72]. В отличие от сердечного тропонина Т, не наблюдается существенных различий в концентрациях свободного, интактного и комплексного сердечного тропонина I между пациентами с инфарктом миокарда 1 типа и пациентами с альтернативными причинами повышения уровня тропонина, включая инфаркт миокарда 2 типа [73]. Примечательно, что на все исследования фрагментов тропонина может влиять их снижение с течением времени. Оптимальный дизайн исследования потребует последовательного отбора образцов крови из коронарного синуса на ранней стадии после появления симптомов у пациентов с ИМ 1 и 2 типа. Хотя это может быть выполнено при ИМ 1 типа, при котором обычно есть четкое время появления симптомов, при ИМ 2 типа это будет очень сложно, и могут потребоваться модели ишемии вследствие дисбаланса доставки кислорода и потребности [74].

Ряд биомаркеров крови, которые отражают различные патофизиологические процессы, также могут помочь в дифференциации ИМ 1 типа от 2 типа, при этом маркеры эндотелиальной или микрососудистой дисфункции демонстрируют умеренную дискриминацию, хотя они не превышают эффективность изолированного сердечного тропонина [75]. Последующее исследование, включающее панель из 29 биомаркеров-кандидатов, включая аполипопротеин A-II, NT-proBNP, копептин и cTnI, показало хорошую дискриминацию между ИМ 1 и 2 типа (AUC = 0,82), но эти данные требуют проспективной внешней валидации, а клиническая польза пока неясна [76].

Ишемическая болезнь сердца

У большинства пациентов диагноз ИМ 2 типа ставится только на основании клинической оценки, а подтверждающее диагностическое тестирование не проводится. Однако, несомненно, есть пациенты, у которых невозможно провести дифференциальную диагностику между ИМ 1 и 2 типа без коронарной визуализации. Хотя Универсальное определение не требует коронарной визуализации даже у пациентов с ИМ 1 типа, при наличии клинической неоднозначности в отношении развития атеротромбоза следует проводить инвазивную коронарографию [5], которая может выявить разрыв бляшек, эрозию, атеротромбоз, эмболию, вазоспазм, расслоение, стабильную коронарную болезнь сердца или, при сохранении неясности, может дать возможность для дальнейшей оценки с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) или внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ).

В проспективном наблюдательном когортном исследовании DEMAND-MI (DEtermining the Mechanism of myocardial injury AND role of coronary disease in type 2 Myocardial Infarction) проведен скрининг последовательных пациентов с повреждением миокарда для выявления клинического диагноза ИМ 2 типа в соответствии с Универсальным определением [77]. Пациентам по возможности проводили инвазивную ангиографию с визуализацией внутрисосудистых бляшек или компьютерную томографию (КТ), коронарографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца или эхокардиографию. У 1 из 20 пациентов коронарная визуализация показала, что клинический диагноз ИМ 2 типа был неправильным, и ангиография выявила признаки разрыва бляшек или тромбоза (ИМ 1 или 4b типа). В других случаях визуализация сердца выявила явную альтернативную патологию, включая кардиомиопатию такоцубо и миокардит, что непосредственно повлияло на неотложное лечение. Сходные результаты наблюдались в ретроспективном обзоре случаев пациентов с ИМ 2 типа [26]. Из 27 % пациентов с клиническим диагнозом ИМ 2 типа, которым выполнена инвазивная коронарографию, признаки разрыва бляшек были продемонстрированы у каждого третьего. Это, вероятно, является завышением истинных показателей неправильной классификации, поскольку в отличие от исследования DEMAND-MI, пациенты были отобраны для коронарографии на основе клинической оценки, а потому вероятность ишемической болезни до тестирования была выше.

В исследовании DEFINE-TYPE 2 MI McCarthy и соавт. [78] проспективно включали пациентов с ИМ 2 типа для выполнения КТ коронарографии с КТ с измерением фракционного резерва кровообращения. Частота ишемической болезни сердца составила 92 %, при этом она была обструктивной у 42 % пациентов и ранее не диагностированной, вследствие чего такие пациенты практически не получали лечения. Эти результаты согласуются с данными исследования DEMAND-MI, в котором распространенность любой ишемической болезни сердца составляла 68 % с обструктивной формой у 30 % пациентов. Во всех исследованиях наблюдается вариабельность в зарегистрированной распространенности ишемической болезни сердца, поскольку дизайн, критерии включения и исключения и определения различаются [21, 27, 35, 38, 45, 51, 55, 79]. Важно отметить, что во всех исследованиях визуализации сердца при ИМ 2 типа существует определенная систематическая ошибка отбора. В исследовании DEMAND-MI были исключены пациенты со значительным повреждением почек или печени или старческой астенией, чтобы свести к минимуму риск для участников, и вполне вероятно, что была набрана популяция с более низким риском. Также следует учитывать важность систематической ошибки отбора в исследованиях на основе реестра, поскольку вероятность ишемической болезни сердца до тестирования в исследованиях у пациентов, которым выполнена инвазивная ангиография на основе клинических показаний, вероятно, будет выше, чем у неотобранных пациентов [36].

Какие пациенты должны проходить обследование и когда?

В отсутствие данных рандомизированных контролируемых исследований в поддержку стратегии обследования предлагается простое дерево решений для оценки пациентов с ишемией миокарда, вторичной по отношению к дисбалансу снабжения кислородом или потребности в нем. Цель состоит в том, чтобы помочь в проведении первоначальной оценки и обследования для диагностики и выявления значимой основной патологии сердца, при которой может быть эффективно лечение (рисунок 5).

Рисунок 5. Диагностический алгоритм оценки пациентов с ишемией миокарда в клинической практике. Клиницист определяет, есть ли у пациента признаки ишемии миокарда, на основании симптомов или критериев электрокардиограммы. При подъеме сегмента ST на кардиограмме следуют установленным рекомендациям. У пациентов без повышения и/или снижения уровня сердечного тропонина рассматривают дифференциальные диагнозы. У пациентов с признаками дисбаланса доставки и потребности по возможности проводят соответствующую коррекцию. Проводят повторную оценку, чтобы определить, сохраняются ли симптомы или признаки ишемии, и рассматривают диагноз инфаркта миокарда 1 типа. Проводят клиническую оценку механизма инфаркта миокарда 2 типа и рассматривают дополнительные исследования на основе профиля риска, механизма и вероятности заболевания сердца для определения подхода к неотложному лечению и вторичной профилактике. ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; МРТС — магнитно-резонансная томография сердца; КТ — компьютерная томография

Некоторые общие принципы могут помочь при определении того, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от инвазивной коронарографии (рисунок 6). Во-первых, важно учитывать величину дисбаланса доставки кислорода и потребности в нем и связь данного дисбаланса со временем возникновения и продолжительностью ишемии миокарда. Если ишемия миокарда возникает только в периоды дисбаланса доставки кислорода и потребности и разрешается после коррекции, острый разрыв бляшек менее вероятен. Тем не менее, сопутствующая обструктивная ишемическая болезнь сердца все еще возможна и даже может быть более вероятна, если на ЭКГ присутствуют регионарные изменения. При диагностической неопределенности или у нестабильных пациентов с сохраняющимися признаками ишемии порог раннего инвазивного обследования ниже. Инвазивная ангиография может помочь проведению ОКТ или ВСУЗИ в исключении недавнего разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки, а инвазивная функциональная оценка может определить, способствует ли заболевание появлению симптомов или рецидивирующих явлений. У пациентов в стабильном состоянии и с вероятностью наличия сопутствующей ишемической болезни сердца рекомендуется анатомическое обследование в качестве стратегии первой линии. КТ-ангиография — это неинвазивное исследование с низким риском, которое может выявить обструктивную ишемическую болезнь сердца и позволяет проводить целенаправленную вторичную профилактическую терапию, которая улучшает результаты у пациентов с хроническими коронарными синдромами [80, 81]. При выявлении прогностически значимого ишемического поражения левого главного ствола или трехсосудистой ишемической болезни сердца, а также у пациентов с высокой вероятностью до тестирования следует рассмотреть возможность проведения инвазивной коронарографии. Отсроченная инвазивная коронарография также может рассматриваться как исследование первой линии у пациентов со значимой регионарной ишемией и высокой вероятностью обструктивной ишемической болезни сердца до тестирования.

Рисунок 6. Оценка состояния пациента с инфарктом миокарда 1 или 2 типа. Несколько факторов могут помочь клиницисту выбрать инвазивный или неинвазивный метод первоначального обследования для постановки диагноза и лечения. Если баланс свидетельствует в пользу диагноза инфаркта миокарда 1 типа, при котором атеротромбоз привел к дисбалансу доставки кислорода и потребности в нем, рекомендуется первоначальное инвазивное обследование. ИМ — инфаркт миокарда; ЭКГ — электрокардиограмма

Также может быть рассмотрена целесообразность неинвазивной функциональной визуализации, которая может выполняться как с целью получения информации, так и для оценки прогноза, особенно у пациентов с противопоказаниями к инвазивному обследованию. Из 234 пациентов с ИМ 2 типа, которым была выполнена визуализация перфузии миокарда, у 58 % (136/234) обнаружены отклонения (определяемые как дефект перфузии, охватывающий ≥ 5 % миокарда левого желудочка), что коррелировало с повышенным риском смерти, ИМ и поздней коронарной реваскуляризацией (скорректированный ОР 1,45, 95 % ДИ 1,02–2,06) [82].

Распространенность систолической дисфункции левого желудочка у пациентов с ИМ 2 типа варьируется с зарегистрированной частотой от 8 % до 51 % [17, 19, 20, 24, 38, 55–57]. Ишемическое повреждение вследствие ИМ 2 типа может привести к ухудшению функции желудочков или выявить пациентов с предшествующей дисфункцией желудочков, которая может быть ранее не распознана, что дает возможность начать или оптимизировать лечение. В исследовании DEMAND-MI у 34 % пациентов была обнаружена систолическая дисфункция левого желудочка, а у 19 % — умеренная или тяжелая [77]. Если требуется дополнительное обследование, целесообразно проведение эхокардиографии в первой линии. При плохом качестве изображения или при подозрении на сопутствующую кардиомиопатию можно рассмотреть возможность проведения МРТ сердца.

В некоторых случаях диагноз ИМ 2 типа может показаться очевидным, например, когда подозревается дисбаланс доставки кислорода к миокарду или потребности в нем из-за тяжелой гипоксии или при острой кровопотере из-за желудочно-кишечного кровотечения. Однако инфекция и кровотечение приводят к протромботическому, прокоагулянтному состоянию, связанному с повышенным риском ИМ 1 типа, при этом риск может сохраняться в течение нескольких недель [83]. Таким образом, существует риск ошибочного отнесения всех случаев с признаками дисбаланса доставки кислорода к миокарду или потребности в нем к ИМ 2 типа без тщательной оценки, хотя дополнительное обследование может изменить диагноз и повлиять на лечение (рисунок 7).

Рисунок 7. Иллюстративный случай пациента с клиническим диагнозом инфаркт миокарда 2 типа, у которого результаты инвазивной коронарографии и оптической когерентной томографии привели к изменению диагноза. 64-летний пациент обратился за помощью с усиливающейся ишемической болью в грудной клетке, лихорадкой, одышкой и кашлем в течение 2 дней. При поступлении частота сердечных сокращений 114 уд./мин, насыщение кислородом 93 % при подаче кислорода 4 л/мин, частота дыхания 34 в минуту, температура 38,9 °C и артериальное давление 156/78 мм рт. ст. На электрокардиограмме предположительно вновь возникшая блокада левой ножки пучка Гиса. На рентгенограмме грудной клетки определяется консолидация нижней доли правого легкого, уровень С-реактивного белка составляет 160 нг/л. Максимальный уровень высокочувствительного сердечного тропонина I составлял 6451 нг/л. Данный случай был расценен как инфаркт миокарда 2 типа. Коронарография выявила тяжелое поражение в проксимальной части левой передней нисходящей артерии с коллатералями к окклюзированной правой коронарной артерии (A и B) с разрывом интракоронарной бляшки и тромбозом в левой передней нисходящей артерии на оптической когерентной томографии (C) и соответствующим базальным переднеперегородочным поздним накоплением гадолиния на магнитно-резонансной томографии сердца (D). Диагноз был изменен на инфаркт миокарда 1 типа. Воспроизведено с разрешения образовательного ресурса DEMAND-MI с измененными идентифицируемыми признаками [77]

У некоторых пациентов с ИМ 2 типа дальнейшее обследование вряд ли повлияет на лечение или результаты из-за преклонного возраста, значимой старческой астении или сопутствующей патологии, ограничивающей продолжительность жизни. Аналогичным образом, у некоторых пациентов с достаточно низкой вероятностью выявления сопутствующего заболевания сердца до тестирования его можно вовсе не проводить. Этот порог для дополнительного обследования варьируется в зависимости от конкретного пациента, и требуется тщательная оценка клинической картины, этиологии и величины дисбаланса доставки кислорода к миокарду и потребности в нем. Эта оценка должна включать выявление сердечно-сосудистых факторов риска, клиническое обследование на наличие признаков дисфункции левого желудочка или поражения клапанов сердца и оценку риска ишемической болезни сердца.

Лечение

Специальных исследований, сосредоточенных исключительно на стратегиях лечения пациентов с ИМ 2 типа, не проводилось. В таблице 1 представлены общие принципы с кратким изложением специфических особенностей в зависимости от этиологии ИМ 2 типа.

Таблица 1. Этиология инфаркта миокарда 2 типа и общие принципы дополнительного обследования и лечения

Неотложная терапия

У пациентов с явным триггером ИМ 2 типа и низким риском сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания может не потребоваться никакого лечения, кроме коррекции основной причины дисбаланса доставки кислорода и потребности в нем для снижения риска рецидива ишемии миокарда. Это может включать временное приостановление применение лекарственных средств, которые могут усугубить дисбаланс доставки кислорода и потребности в нем, например, антигипертензивной терапии, и попытки восстановить нормальную физиологию посредством инфузионной терапии, кислородотерапии или трансфузии препаратов крови для ограничения дальнейшей ишемии.

Терапия в условиях стационара

Для пациентов с рецидивирующими симптомами ишемии миокарда, особенно с существенным увеличением концентрации сердечного тропонина, явными изменениями на ЭКГ или регионарной гипокинезией стенок при эхокардиографии, может быть показана инвазивная коронарография для выявления обструктивной ишемической болезни сердца или разрыва бляшек. У пациентов с признаками атеротромбоза лечение должно соответствовать рекомендациям для клинической практики для ИМ 1 типа [84]. В тех случаях, когда диагноз ИМ 2 типа подтвержден и выявлена ишемическая болезнь сердца, следует рассмотреть возможность проведения антитромбоцитарной терапии одним препаратом и гиполипидемической терапии. В проспективных рандомизированных клинических исследованиях не оценивалась коронарная реваскуляризация у пациентов с ИМ 2 типа, зарегистрированная частота реваскуляризации варьирует в широких пределах от 0 % до 51 % [17–20, 28, 29, 39, 85]. В исследовании ACT-2 будет оцениваться роль коронарной визуализации с принятием решения о реваскуляризации по усмотрению лечащего кардиолога [86]. Пациенты с симптомами стабильной стенокардии имеют четкие показания к ангиографии, и им также показана реваскуляризация [84]. Пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка и острой или хронической сердечной недостаточностью следует лечить в соответствии с установленными рекомендациями [87]. В контексте несоответствия доставки кислорода и потребности в нем маловероятно, что все доказательные методы лечения могут быть безопасно использованы в условиях стационара. После достижения оптимального диуреза рациональной стратегией первой линии терапии могут быть препараты без гипотензивного эффекта, такие как ингибиторы SGLT2, с последующей целенаправленной медикаментозной терапией в соответствии с клиническими рекомендациями.

Требования к исследованиям

Для успешного проведения клинических испытаний при ИМ 2 типа необходимо разработать прагматичный дизайн с минимальными критериями исключения и участием нескольких центров. Учитывая эту неоднородную популяцию пациентов, маловероятно, что какой-либо один метод лечения будет эффективным, и могут потребоваться сложные вмешательства. Хотя риск будущих сердечно-сосудистых явлений, включая рецидивирующий ИМ 2 типа, является высоким, следует признать, что вероятность непреднамеренных нежелательных последствий лечения, таких как кровотечение, может быть выше, особенно у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями. Кроме того, конкурирующий риск явлений, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, может ограничивать любую потенциальную пользу от лечения. Необходимо изучить стратегии определения того, каким пациентам показаны дополнительное обследование и лечение (таблица 2).

Таблица 2. Цели для исследований при инфаркте миокарда 2 типа

Учитывая неоднородность заболевания, сопутствующую патологию и старческую астению пациентов, целесообразность набора и рандомизации пациентов с ИМ 2 типа является неопределенной. Исследование применимости TARGET-Type 2 (ClinicalTrials.gov NCT:05419583) рандомизирует пациентов с ИМ 2 типа в соотношении 1:1 для обычного лечения или стратификации риска и обследования на предмет ишемической болезни сердца или нарушения функции левого желудочка. При обнаружении данных отклонений лечение будет подобрано индивидуально для каждого пациента. Демонстрация возможности скрининга, набора и рандомизации этих пациентов является первым шагом на пути к разработке и проведению многоцентровых исследований, обладающих достаточной мощностью для оценки клинических результатов.

Резюме

В основе ИМ 2 типа лежат различные патофизиологические механизмы. Принятию этой классификации на практике мешает неоднородность этих механизмов, отсутствие объективных диагностических критериев и данных клинических исследований для обоснования дополнительного обследования и лечения. Хотя данный диагноз преимущественно основан на клинической оценке, у некоторых пациентов это является сложной задачей, и требуются инвазивные визуализирующие исследования. У пациентов с ИМ 2 типа прогноз неблагоприятный, и у многих из них имеются серьезные сопутствующие заболевания сердца. Необходимы рандомизированные клинические исследования для определения целесообразности дополнительных обследований и вторичной профилактики у всех пациентов с ИМ 2 типа.

Список литературы

1. Rittoo  D, Jones  A, Lecky  B, Neithercut  D. Elevation of cardiac troponin T, but not cardiac troponin I, in patients with neuromuscular diseases: implications for the diagnosis of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol  2014;63:2411–20. 10.1016/j.jacc.2014.03.027   
2. Starnberg  K, Fridén  V, Muslimovic  A, Ricksten  SE, Nyström  S, Forsgard  N, et al.  A possible mechanism behind faster clearance and higher peak concentrations of cardiac troponin I compared with troponin T in acute myocardial infarction. Clin Chem  2020;66:333–41. 10.1093/clinchem/hvz003   
3. Apple  FS, Sandoval  Y, Jaffe  AS, Ordonez-Llanos  J; IFCC Task Force on Clinical Applications of Cardiac Bio-Markers . Cardiac troponin assays: guide to understanding analytical characteristics and their impact on clinical care. Clin Chem  2017;63:73–81. 10.1373/clinchem.2016.255109  
4. Apple  FS, Jaffe  AS, Collinson  P, Mockel  M, Ordonez-Llanos  J, Lindahl  B, et al.  IFCC educational materials on selected analytical and clinical applications of high sensitivity cardiac troponin assays. Clin Biochem  2015;48:201–3. 10.1016/j.clinbiochem.2014.08.021   
5. Thygesen  K, Alpert  JS, Jaffe  AS, Chaitman  BR, Bax  JJ, Morrow  DA, et al.  Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J  2019;40:237–69. 10.1093/eurheartj/ehy462   
6. Shah  AS, Griffiths  M, Lee  KK, McAllister  DA, Hunter  AL, Ferry  AV, et al.  High sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study. BMJ  2015;350:g7873. 10.1136/bmj.g7873    
7. Lee  KK, Doudesis  D, Ferry  AV, Chapman  AR, Kimenai  DM, Fujisawa  T, et al.  Implementation of a high sensitivity cardiac troponin I assay and risk of myocardial infarction or death at five years: observational analysis of a stepped wedge, cluster randomised controlled trial. BMJ  2023;383:e075009. 10.1136/bmj-2023-075009    
8. Chapman  AR, Lee  KK, McAllister  DA, Cullen  L, Greenslade  JH, Parsonage  W, et al.  Association of high-sensitivity cardiac troponin I concentration with cardiac outcomes in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA  2017;318:1913–24. 10.1001/jama.2017.17488   
9. Pickering  JW, Than  MP, Cullen  L, Aldous  S, Ter Avest  E, Body  R, et al.  Rapid rule-out of acute myocardial infarction with a single high-sensitivity cardiac troponin T measurement below the limit of detection: a collaborative meta-analysis. Ann Intern Med  2017;166:715–24. 10.7326/M16-2562   
10. Jaffe  AS, Moeckel  M, Giannitsis  E, Huber  K, Mair  J, Mueller  C, et al.  In search for the Holy Grail: suggestions for studies to define delta changes to diagnose or exclude acute myocardial infarction: a position paper from the study group on biomarkers of the Acute Cardiovascular Care Association. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care  2014;3:313–6. 10.1177/2048872614541906   
11. Thygesen  K, Mair  J, Giannitsis  E, Mueller  C, Lindahl  B, Blankenberg  S, et al.  How to use high-sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care. Eur Heart J  2012;33:2252–7. 10.1093/eurheartj/ehs154   
12. Reichlin  T, Irfan  A, Twerenbold  R, Reiter  M, Hochholzer  W, Burkhalter  H, et al.  Utility of absolute and relative changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction. Circulation  2011;124:136–45. 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023937  
13. Biener  M, Mueller  M, Vafaie  M, Jaffe  AS, Widera  C, Katus  HA, et al.  Diagnostic performance of rising, falling, or rising and falling kinetic changes of high-sensitivity cardiac troponin T in an unselected emergency department population. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care  2013;2:314–22. 10.1177/2048872613498517    
14. Shah  AS, Anand  A, Sandoval  Y, Lee  KK, Smith  SW, Adamson  PD, et al.  High-sensitivity cardiac troponin I at presentation in patients with suspected acute coronary syndrome: a cohort study. Lancet  2015;386:2481–8. 10.1016/S0140-6736(15)00391-8    
15. Wereski  R, Kimenai  DM, Taggart  C, Doudesis  D, Lee  KK, Lowry  MTH, et al.  Cardiac troponin thresholds and kinetics to differentiate myocardial injury and myocardial infarction. Circulation  2021;144:528–38. 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054302    
16. Taggart  C, Wereski  R, Mills  NL, Chapman  AR. Diagnosis, investigation and management of patients with acute and chronic myocardial injury. J Clin Med  2021;10:2331. 10.3390/jcm10112331    
17. Sandoval  Y, Smith  SW, Sexter  A, Thordsen  SE, Bruen  CA, Carlson  MD, et al.  Type 1 and 2 myocardial infarction and myocardial injury: clinical transition to high-sensitivity cardiac troponin I. Am J Med  2017;130:1431–9.e4. 10.1016/j.amjmed.2017.05.049   
18. Nestelberger  T, Boeddinghaus  J, Badertscher  P, Twerenbold  R, Wildi  K, Breitenbucher  D, et al.  Effect of definition on incidence and prognosis of type 2 myocardial infarction. J Am Coll Cardiol  2017;70:1558–68. 10.1016/j.jacc.2017.07.774   
19. Baron  T, Hambraeus  K, Sundstrom  J, Erlinge  D, Jernberg  T, Lindahl  B. Type 2 myocardial infarction in clinical practice. Heart  2015;101:101–6. 10.1136/heartjnl-2014-306093   
20. Stein  GY, Herscovici  G, Korenfeld  R, Matetzky  S, Gottlieb  S, Alon  D, et al.  Type-II myocardial infarction—patient characteristics, management and outcomes. PLoS One  2014;9:e84285. 10.1371/journal.pone.0084285    
21. Saaby  L, Poulsen  TS, Hosbond  S, Larsen  TB, Pyndt Diederichsen  AC, Hallas  J, et al.  Classification of myocardial infarction: frequency and features of type 2 myocardial infarction. Am J Med  2013;126:789–97. 10.1016/j.amjmed.2013.02.029   
22. El-Haddad  H, Robinson  E, Swett  K, Wells  GL. Prognostic implications of type 2 myocardial infarctions. World J Cardiovasc Dis  2012;2:237–41. 10.4236/wjcd.2012.24039  
23. Saaby  L, Poulsen  TS, Diederichsen  AC, Hosbond  S, Larsen  TB, Schmidt  H, et al.  Mortality rate in type 2 myocardial infarction: observations from an unselected hospital cohort. Am J Med  2014;127:295–302. 10.1016/j.amjmed.2013.12.020   
24. Smilowitz  NR, Subramanyam  P, Gianos  E, Reynolds  HR, Shah  B, Sedlis  SP. Treatment and outcomes of type 2 myocardial infarction and myocardial injury compared with type 1 myocardial infarction. Coron Artery Dis  2018;29:46–52. 10.1097/MCA.0000000000000545    
25. Bularga  A, Taggart  C, Mendusic  F, Kimenai  DM, Wereski  R, Lowry  MTH, et al.  Assessment of supply-demand imbalance and outcomes in patients with type 2 myocardial infarction: a secondary analysis of the high-STEACS cluster randomized clinical trial. JAMA Netw Open  2022;5:e2220162. 10.1001/jamanetworkopen.2022.20162    
26. Landes  U, Bental  T, Orvin  K, Vaknin-Assa  H, Rechavia  E, Iakobishvili  Z, et al.  Type 2 myocardial infarction: a descriptive analysis and comparison with type 1 myocardial infarction. J Cardiol  2016;67:51–6. 10.1016/j.jjcc.2015.04.001   
27. Radovanovic  D, Pilgrim  T, Seifert  B, Urban  P, Pedrazzini  G, Erne  P. Type 2 myocardial infarction: incidence, presentation, treatment and outcome in routine clinical practice. J Cardiovasc Med (Hagerstown)  2017;18:341–7. 10.2459/JCM.0000000000000504   
28. Arora  S, Strassle  PD, Qamar  A, Wheeler  EN, Levine  AL, Misenheimer  JA, et al.  Impact of type 2 myocardial infarction (MI) on hospital-level MI outcomes: implications for quality and public reporting. J Am Heart Assoc  2018;7:e008661. 10.1161/JAHA.118.008661    
29. López-Cuenca  A, Gómez-Molina  M, Flores-Blanco  PJ, Sánchez-Martínez  M, García-Narbon  A, De Las Heras-Gómez  I, et al.  Comparison between type-2 and type-1 myocardial infarction: clinical features, treatment strategies and outcomes. J Geriatr Cardiol  2016;13:15–22. 10.11909/j.issn.1671-5411.2016.01.014    
30. Sandoval  Y, Smith  SW, Schulz  KM, Murakami  MM, Love  SA, Nicholson  J, et al.  Diagnosis of type 1 and type 2 myocardial infarction using a high-sensitivity cardiac troponin I assay with sex-specific 99th percentiles based on the third universal definition of myocardial infarction classification system. Clin Chem  2015;61:657–63. 10.1373/clinchem.2014.236638   
31. Szymanski  FM, Karpinski  G, Platek  AE, Majstrak  F, Hrynkiewicz-Szymanska  A, Kotkowski  M, et al.  Clinical characteristics, aetiology and occurrence of type 2 acute myocardial infarction. Kardiol Pol  2014;72:339–44. 10.5603/KP.a2013.0284   
32. Raphael  CE, Roger  VL, Sandoval  Y, Singh  M, Bell  M, Lerman  A, et al.  Incidence, trends, and outcomes of type 2 myocardial infarction in a community cohort. Circulation  2020;141:454–63. 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043100    
33. Coscia  T, Nestelberger  T, Boeddinghaus  J, Lopez-Ayala  P, Koechlin  L, Miró  Ò, et al.  Characteristics and outcomes of type 2 myocardial infarction. JAMA Cardiol  2022;7:427–34. 10.1001/jamacardio.2022.0043    
34. Chapman  AR, Adamson  PD, Shah  ASV, Anand  A, Strachan  FE, Ferry  AV, et al.  High-sensitivity cardiac troponin and the universal definition of myocardial infarction. Circulation  2020;141:161–71. 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042960    
35. Chapman  AR, Shah  ASV, Lee  KK, Anand  A, Francis  O, Adamson  P, et al.  Long-term outcomes in patients with type 2 myocardial infarction and myocardial injury. Circulation  2018;137:1236–45. 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031806    
36. Gaggin  HK, Liu  Y, Lyass  A, van Kimmenade  RRJ, Motiwala  SR, Kelly  NP, et al.  Incident type 2 myocardial infarction in a cohort of patients undergoing coronary or peripheral arterial angiography. Circulation  2017;135:116–27. 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023052   
37. Neumann  JT, Sorensen  NA, Rubsamen  N, Ojeda  F, Renne  T, Qaderi  V, et al.  Discrimination of patients with type 2 myocardial infarction. Eur Heart J  2017;38:3514–20. 10.1093/eurheartj/ehx457   
38. Ambrose  JA, Loures-Vale  A, Javed  U, Buhari  CF, Aftab  W. Angiographic correlates in type 1 and 2 MI by the universal definition. JACC Cardiovasc Imaging  2012;5:463–4. 10.1016/j.jcmg.2011.12.016   
39. Shah  ASV, McAllister  DA, Mills  R, Lee  KK, Churchhouse  AMD, Fleming  KM, et al.  Sensitive troponin assay and the classification of myocardial infarction. Am J Med  2015;128:493–501.e3. 10.1016/j.amjmed.2014.10.056    
40. Shah  ASV, Anand  A, Strachan  FE, Ferry  AV, Lee  KK, Chapman  AR, et al.  High-sensitivity troponin in the evaluation of patients with suspected acute coronary syndrome: a stepped-wedge, cluster-randomised controlled trial. Lancet  2018;392:919–28. 10.1016/S0140-6736(18)31923-8   
41. Melberg  T, Burman  R, Dickstein  K. The impact of the 2007 ESC-ACC-AHA-WHF universal definition on the incidence and classification of acute myocardial infarction: a retrospective cohort study. Int J Cardiol  2010;139:228–33. 10.1016/j.ijcard.2008.10.021   
42. Smith  SW, Diercks  DB, Nagurney  JT, Hollander  JE, Miller  CD, Schrock  JW, et al.  Central versus local adjudication of myocardial infarction in a cardiac biomarker trial. Am Heart J  2013;165:273–9.e1. 10.1016/j.ahj.2012.12.012   
43. Chapman  AR, Sandoval  Y. Type 2 myocardial infarction: evolving approaches to diagnosis and risk-stratification. Clin Chem  2021;67:61–9. 10.1093/clinchem/hvaa189    
44. Sandoval  Y, Thordsen  SE, Smith  SW, Schulz  KM, Murakami  MM, Pearce  LA, et al.  Cardiac troponin changes to distinguish type 1 and type 2 myocardial infarction and 180-day mortality risk. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care  2014;3:317–25. 10.1177/2048872614538411   
45. Baron  T, Hambraeus  K, Sundstrom  J, Erlinge  D, Jernberg  T, Lindahl  B, et al.  Impact on long-term mortality of presence of obstructive coronary artery disease and classification of myocardial infarction. Am J Med  2016;129:398–406. 10.1016/j.amjmed.2015.11.035   
46. Taggart  C, Roos  A, Kadesjö  E, Anand  A, Li  Z, Doudesis  D, et al.  Application of the universal definition of myocardial infarction in clinical practice in Scotland and Sweden. JAMA Netw Open  2024;7:e245853. 10.1001/jamanetworkopen.2024.5853    
47. Mariathas  M, Allan  R, Ramamoorthy  S, Olechowski  B, Hinton  J, Azor  M, et al.  True 99th centile of high sensitivity cardiac troponin for hospital patients: prospective, observational cohort study. BMJ  2019;364:l729. 10.1136/bmj.l729    
48. Shah  ASV, Sandoval  Y, Noaman  A, Sexter  A, Vaswani  A, Smith  SW, et al.  Patient selection for high sensitivity cardiac troponin testing and diagnosis of myocardial infarction: prospective cohort study. BMJ  2017;359:j4788. 10.1136/bmj.j4788    
49. Halvorsen  S, Mehilli  J, Cassese  S, Hall  TS, Abdelhamid  M, Barbato  E, et al.  2022 ESC guidelines on cardiovascular assessment and management of patients undergoing non-cardiac surgery. Eur Heart J  2022;43:3826–924. 10.1093/eurheartj/ehac270   
50. Devereaux  PJ, Duceppe  E, Guyatt  G, Tandon  V, Rodseth  R, Biccard  BM, et al.  Dabigatran in patients with myocardial injury after non-cardiac surgery (MANAGE): an international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet  2018;391:2325–34. 10.1016/S0140-6736(18)30832-8   
51. Javed  U, Aftab  W, Ambrose  JA, Wessel  RJ, Mouanoutoua  M, Huang  G, et al.  Frequency of elevated troponin I and diagnosis of acute myocardial infarction. Am J Cardiol  2009;104:9–13. 10.1016/j.amjcard.2009.03.003   
52. Sarkisian  L, Saaby  L, Poulsen  TS, Gerke  O, Jangaard  N, Hosbond  S, et al.  Clinical characteristics and outcomes of patients with myocardial infarction, myocardial injury, and nonelevated troponins. Am J Med  2016;129:446.e5–e21. 10.1016/j.amjmed.2015.11.006   
53. Bonaca  MP, Wiviott  SD, Braunwald  E, Murphy  SA, Ruff  CT, Antman  EM, et al.  American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death: observations from the TRITON-TIMI 38 trial (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38). Circulation  2012;125:577–83. 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.041160   
54. Singh  A, Gupta  A, DeFilippis  EM, Qamar  A, Biery  DW, Almarzooq  Z, et al.  Cardiovascular mortality after type 1 and type 2 myocardial infarction in young adults. J Am Coll Cardiol  2020;75:1003–13. 10.1016/j.jacc.2019.12.052    
55. Eggers  K, Baron  T, Gard  A, Lindahl  B. Clinical and prognostic implications of high-sensitivity cardiac troponin T concentrations in type 2 non-ST elevation myocardial infarction. Int J Cardiol Heart Vasc  2022;39:100972. 10.1016/j.ijcha.2022.100972    
56. Kimenai  DM, Lindahl  B, Chapman  AR, Baron  T, Gard  A, Wereski  R, et al.  Sex differences in investigations and outcomes among patients with type 2 myocardial infarction. Heart  2021;107:1480–6. 10.1136/heartjnl-2021-319118    
57. Raphael  CE, Roger  VL, Sandoval  Y, Johnson  M, Jaffe  A, Lerman  A, et al.  Causes of death after type 2 myocardial infarction and myocardial injury. J Am Coll Cardiol  2021;78:415–6. 10.1016/j.jacc.2021.05.026    
58. Hinton  J, Mariathas  MN, Gabara  L, Allan  R, Nicholas  Z, Kwok  CS, et al.  Association between troponin level and medium-term mortality in 20 000 hospital patients. Heart  2023;109:1772–7. 10.1136/heartjnl-2023-322463   
59. Wereski  R, Kimenai  DM, Bularga  A, Taggart  C, Lowe  DJ, Mills  NL, et al.  Risk factors for type 1 and type 2 myocardial infarction. Eur Heart J  2022;43:127–35. 10.1093/eurheartj/ehab581   
60. Meigher  S, Thode  HC, Peacock  WF, Bock  JL, Gruberg  L, Singer  AJ. Causes of elevated cardiac troponins in the emergency department and their associated mortality. Acad Emerg Med  2016;23:1267–73. 10.1111/acem.13033   
61. Fox  KA, Fitzgerald  G, Puymirat  E, Huang  W, Carruthers  K, Simon  T, et al.  Should patients with acute coronary disease be stratified for management according to their risk? Derivation, external validation and outcomes using the updated GRACE risk score. BMJ Open  2014;4:e004425. 10.1136/bmjopen-2013-004425    
62. Fox  KA, Dabbous  OH, Goldberg  RJ, Pieper  KS, Eagle  KA, Van de Werf  F, et al.  Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ  2006;333:1091. 10.1136/bmj.38985.646481.55    
63. Hung  J, Roos  A, Kadesjö  E, McAllister  DA, Kimenai  DM, Shah  ASV, et al.  Performance of the GRACE 2.0 score in patients with type 1 and type 2 myocardial infarction. Eur Heart J  2021;42:2552–61. 10.1093/eurheartj/ehaa375    
64. Cediel  G, Sandoval  Y, Sexter  A, Carrasquer  A, González-Del-Hoyo  M, Bonet  G, et al.  Risk estimation in type 2 myocardial infarction and myocardial injury: the TARRACO risk score. Am J Med  2019;132:217–26. 10.1016/j.amjmed.2018.10.022   
65. Murphy  SP, McCarthy  CP, Cohen  JA, Rehman  S, Jones-O'Connor  M, Olshan  DS, et al.  Application of the GRACE, TIMI, and TARRACO risk scores in type 2 myocardial infarction. J Am Coll Cardiol  2020;75:344–5. 10.1016/j.jacc.2019.11.004   
66. Taggart  C, Monterrubio-Gómez  K, Roos  A, Boeddinghaus  J, Kimenai  D, Kadesjo  E, et al.  Improving risk stratification for patients with type 2 myocardial infarction. J Am Coll Cardiol  2023;81:156–68. 10.1016/j.jacc.2022.10.025    
67. Wang  W, Schulze  CJ, Suarez-Pinzon  WL, Dyck  JRB, Sawicki  G, Schulz  R. Intracellular action of matrix metalloproteinase-2 accounts for acute myocardial ischemia and reperfusion injury. Circulation  2002;106:1543–9. 10.1161/01.CIR.0000028818.33488.7B   
68. Hessel  MH, Atsma  DE, van der Valk  EJ, Bax  WH, Schalij  MJ, van der Laarse  A. Release of cardiac troponin I from viable cardiomyocytes is mediated by integrin stimulation. Pflugers Arch  2008;455:979–86. 10.1007/s00424-007-0354-8    
69. Sabatine  MS, Morrow  DA, de Lemos  JA, Jarolim  P, Braunwald  E. Detection of acute changes in circulating troponin in the setting of transient stress test-induced myocardial ischaemia using an ultrasensitive assay: results from TIMI 35. Eur Heart J  2009;30:162–9. 10.1093/eurheartj/ehn504   
70. Zemmour  H, Planer  D, Magenheim  J, Moss  J, Neiman  D, Gilon  D, et al.  Non-invasive detection of human cardiomyocyte death using methylation patterns of circulating DNA. Nat Commun  2018;9:1443. 10.1038/s41467-018-03961-y    
71. Airaksinen  KEJ, Aalto  R, Hellman  T, Vasankari  T, Lahtinen  A, Wittfooth  S. Novel troponin fragmentation assay to discriminate between troponin elevations in acute myocardial infarction and end-stage renal disease. Circulation  2022;146:1408–10. 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060845   
72. Salonen  SM, Tuominen  TJK, Raiko  KIS, Vasankari  T, Aalto  R, Hellman  TA, et al.  Highly sensitive immunoassay for long forms of cardiac troponin T using upconversion luminescence. Clin Chem  2024;70:1037–45. 10.1093/clinchem/hvae075   
73. van Wijk  XMR, Claassen  S, Enea  NS, Li  P, Yang  S, Brouwer  MA, et al.  Cardiac troponin I is present in plasma of type 1 myocardial infarction patients and patients with troponin I elevations due to other etiologies as complex with little free I. Clin Biochem  2019;73:35–43. 10.1016/j.clinbiochem.2019.06.012   
74. Turer  AT, Addo  TA, Martin  JL, Sabatine  MS, Lewis  GD, Gerszten  RE, et al.  Myocardial ischemia induced by rapid atrial pacing causes troponin T release detectable by a highly sensitive assay: insights from a coronary sinus sampling study. J Am Coll Cardiol  2011;57:2398–405. 10.1016/j.jacc.2010.11.066    
75. Nestelberger  T, Boeddinghaus  J, Lopez-Ayala  P, Kaier  TE, Marber  M, Gysin  V, et al.  Cardiovascular biomarkers in the early discrimination of type 2 myocardial infarction. JAMA Cardiol  2021;6:771–80. 10.1001/jamacardio.2021.0669    
76. Neumann  JT, Weimann  J, Sörensen  NA, Hartikainen  TS, Haller  PM, Lehmacher  J, et al.  A biomarker model to distinguish types of myocardial infarction and injury. J Am Coll Cardiol  2021;78:781–90. 10.1016/j.jacc.2021.06.027   
77. Bularga  A, Hung  J, Daghem  M, Stewart  S, Taggart  C, Wereski  R, et al.  Coronary artery and cardiac disease in patients with type 2 myocardial infarction: a prospective cohort study. Circulation  2022;145:1188–200. 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058542    
78. McCarthy  CP, Murphy  SP, Amponsah  DK, Rambarat  PK, Lin  C, Liu  Y, et al.  Coronary computed tomographic angiography with fractional flow reserve in patients with type 2 myocardial infarction. J Am Coll Cardiol  2023;82:1676–87. 10.1016/j.jacc.2023.08.020   
79. Spatz  ES, Curry  LA, Masoudi  FA, Zhou  S, Strait  KM, Gross  CP, et al.  The variation in recovery: role of gender on outcomes of young AMI patients (VIRGO) classification system: a taxonomy for young women with acute myocardial infarction. Circulation  2015;132:1710–8. 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016502    
80. SCOT-HEART Investigators . Coronary CT angiography and 5-year risk of myocardial infarction. N Engl J Med  2018;379:924–33. 10.1056/NEJMoa1805971   
81. Adamson  PD, Williams  MC, Dweck  MR, Mills  NL, Boon  NA, Daghem  M, et al.  Guiding therapy by coronary CT angiography improves outcomes in patients with stable chest pain. J Am Coll Cardiol  2019;74:2058–70. 10.1016/j.jacc.2019.07.085    
82. Colon  CM, Marshell  RL, Roth  CP, Farag  AA, Iskandrian  AE, Hage  FG. The prognostic value of myocardial perfusion imaging in patients with type 2 myocardial infarction. J Nucl Cardiol  2021;28:1611–20. 10.1007/s12350-019-01915-5   
83. Musher  DM, Abers  MS, Corrales-Medina  VF. Acute infection and myocardial infarction. N Engl J Med  2019;380:171–6. 10.1056/NEJMra1808137   
84. Knuuti  J, Wijns  W, Saraste  A, Capodanno  D, Barbato  E, Funck-Brentano  C, et al.  2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J  2020;41:407–77. 10.1093/eurheartj/ehz425   
85. Guimarães  PO, Leonardi  S, Huang  Z, Wallentin  L, de Werf  FV, Aylward  PE, et al.  Clinical features and outcomes of patients with type 2 myocardial infarction: insights from the Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) trial. Am Heart J  2018;196:28–35. 10.1016/j.ahj.2017.10.007   
86. Lambrakis  K, French  JK, Scott  IA, Briffa  T, Brieger  D, Farkouh  ME, et al.  The appropriateness of coronary investigation in myocardial injury and type 2 myocardial infarction (ACT-2): a randomized trial design. Am Heart J  2019;208:11–20. 10.1016/j.ahj.2018.09.016   
87. McDonagh  TA, Metra  M, Adamo  M, Gardner  RS, Baumbach  A, Böhm  M, et al.  2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail  2022;24:4–131. 10.1002/ejhf.2333   
88. White  HD, Steg  PG, Szarek  M, Bhatt  DL, Bittner  VA, Diaz  R, et al.  ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Effects of alirocumab on types of myocardial infarction: insights from the ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J  2019;40:2801–9. 10.1093/eurheartj/ehz299    
89. Fitchett  D, Zinman  B, Inzucchi  SE, Wanner  C, Anker  SD, Pocock  S, et al.  Effect of empagliflozin on total myocardial infarction events by type and additional coronary outcomes: insights from the randomized EMPA-REG OUTCOME trial. Cardiovasc Diabetol  2024;23:248. 10.1186/s12933-024-02328-6    
90. Smilowitz  NR, Shah  B, Lorin  J, Berger  JS. Patterns and outcomes of invasive management of type 2 myocardial infarction in the United States. Coron Artery Dis  2022;33:269–76. 10.1097/MCA.0000000000001122    
91. Carson  JL, Brooks  MM, Hébert  PC, Goodman  SG, Bertolet  M, Glynn  SA, et al.  Restrictive or liberal transfusion strategy in myocardial infarction and anemia. N Engl J Med  2023;389:2446–56. 10.1056/NEJMoa2307983    
92. Krychtiuk  KA, Guillaume  MG, Murphy  S, Alexander  KP, Chiswell  K, Green  JB, et al.  Effects of albiglutide on myocardial infarction and ischaemic heart disease outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease in the Harmony Outcomes trial. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother  2024;10:279–88. 10.1093/ehjcvp/pvae006