Лихорадка неясного генеза у детей в практике детского онколога

6 апреля 2022 г. в АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) прошел научно-практический семинар «Лихорадка неясного генеза у детей», второй в цикле семинаров «Актуальные вопросы онкологической настороженности в педиатрии». Семинар проходил в офлайн и онлайн форматах, его посетили более 170 специалистов из России, Армении, Белоруссии, Азербайджана, Франции и США – педиатры, детские инфекционисты, аллергологи-иммунологи, детские ревматологи, детские оториноларингологи.

Вопросы дифференциальной диагностики и настороженности врачей и родителей к повышению температуры у детей как к симптому злокачественных опухолей обсудила в своем докладе к.м.н., эксперт аккредитационного центра г. Москвы по специальности «гематология», заведующая отделением педиатрии, заведующая кабинетом детского онколога АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) Наумова Александра Сергеевна. В своем выступлении «Лихорадка неясного генеза у детей в практике детского онколога» эксперт рассказала, на что педиатрам и врачам первичного звена необходимо обращать особое внимание, и в каких случаях рекомендуется направлять пациента на консультацию к детскому онкологу. 

В 48% случаев злокачественные новообразования у детей обнаруживаются на 3-4 стадиях, поэтому онкологическая настороженность в педиатрии является особенно актуальным вопросом.

Среди основных причин гипертермии у детей выделяют:

• неходжкинские лимфомы
• нейробластома
• лейкозы
• лимфома Ходжкина
• гистиоицитоз из клеток Лангерганса

Ходжкинские лимфомы, как правило, обнаруживаются в течение 1-2 месяцев, в то время как для установления диагноза неходжкинских лимфом, а также ганглионейробластомы, дифференцированной неметастазирующей формы нейробластомы, может потребоваться до двух лет.

Патология развивается из злокачественной лимфоидной клетки и сопровождается замещением здоровых клеток костного мозга бластными клетками. До выхода бластных клеткок в периферическую кровь у ребенка может проявляться неспецифическая симптоматика – усталось, боли в мышцах и костях, повышение температуры и бледность кожных покровов.

ОЛЛ является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний детей, на которое приходится до 25% всех случаев злокачественных опухолей у пациентов до 18 лет. Заболеваемость ОЛЛ составляет около 4 случаев на 100 тыс. детского населения, а пик заболеваемости приходится на дошкольный возраст – 2-5 лет (медиана возраста – 4.7 года). В среднем, мальчики болеют чаще девочек: 1.6:1 для В-линейного и 4:1 в случае Т-линейного ОЛЛ. Прогноз для В-лимфобластного лейкоза лучше, чем для Т-лимфобластного; последний характеризуется более высокой частотой рецидивов.

Среди форм ОЛЛ, развивающегося из В-клеток предшественников (ВП-ОЛЛ), выделяют подгруппы без специфических характеристик (NOS – not otherwise specified) и ряд цитогенетических и «условных/предварительных» подгрупп (provisional entity). Аналогично, среди форм ОЛЛ, развивающихся из Т-клеток-предшественников (Т-ОЛЛ), выделяют «условную/предварительную» подгруппу (provisional entity).

Несмотря на то, что заболеваемость ОМЛ ниже, чем у ОЛЛ, – 0.7-1.2 случаев на 100 тыс. детского населения – заболевание характеризуется менее благопритным прогнозом. ОМЛ составляет 20% от всех острых лейкозов у детей и 6% – от всех злокачественных опухолей. У пациентов с синдромом Дауна риск возникновеня ОМЛ выше, чем в общей популяции, поэтому у детей даной группы рекомендуется проводить клинический анализ крови не менее одного раза в год.

Выделяют девять основных типов ОМЛ:

1. ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями
2. ОМЛ с генными мутациями
3. ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией
4. Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей химиотерапией
5. ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)
6. Миелоидная саркома
7. Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна
8. Опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток
9. Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки

При острых лейкозах выходу бластных клеток в периферическую кровь предшествует сдвиг лейкоцитарной формулы (нейтрофилов) влево и неспецифическая симптоматика, в частности:

• интоксикационно-воспалительный синдром, для которого характерны длительная лихорадка (субфебрилитет), вялось, апатичность, снижение аппетита, потеря массы тела, а также частые рецидивирующие респираторные воспалительные заболевания;
• анемический синдром, который сопровождается снижением концентрации гемоглобина, бледностью кожных покровов и слизистых, одышкой и тахикардией;
• гемморагический синдром с характерными полиморфными кровоизлияниями в кожные покровы и видимые слизистые, коротечениями (носовыми, желудочно-кишечными, почечными и т.д.);
• гиперпластический синдром, характеризующийся развитием генерализованной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии по мере инфильтрации паренхиматозных органов бластными клетками, а также оссалгии и гематогенного остеомиелита при скоплении клеток в надкостнице;
• менингеальный синдром и гипертензионный синдром, которые сопровождаются головными болями, ригидностью затылочных мышц, появлением тонико-клонических судорог и развитием синдрома Кернига и синдрома Брудзинского.

Для диагностики острых лейкозов у детей проводят клинический анализ крови с определением бластных клеток и панцитопении, пункционную биопсию костного мозга, цитохимическое и цитогенетичексое исследования костного мозга, цитологическое исследование спинномозговой жидкости и молекулярно-биологические исследования.

Выбор алгоритма терапии определяется типом опухоли. В частности, среди лимфом Ходжкина выделяют:

1. Нодулярный тип лимфоидного предобладания лимфомы Ходжкина;
2. Классическая лимфома Ходжкина, часто ассоциированная с перенесенным вирусом Эпштейн-Барра (преимущественно у мальчиков) и включающая:

• вариант нодулярного склероза классической лимфомы Ходжкина;
• смешанно-клеточный вариант классической лимфомы Ходжкина;
• вариант лимфоидного истощения классической лимфомы Ходжкина;
• вариант лимфоидного преобладания классической лимфомы Ходжкина.

Для клинической картины лимфом характерны:

• Системные цитокин-обусловленные В-симптомы: необъяснимая лихорадка >38 °С, потеря ≥10% массы тела за предыдущие 6 месяцев перед дебютом заболевани, ночная потливость и, в некоторых случаях, кожный зуд и сыпь.
• Генерализованная лимфаденопатия: увеличение периферических и интраторакальных/интраабдоминальных лимфатических узлов.
• Синдром сдавления верхней полой вены: гидроторакс/гидроперикард, кратковременные синкопальные состояния, равномерный отек мягких тканей шеи.
• Синдром сдавления нижней полой вены: асцит, прогрессирующая гепатоспленомегалия и отеки нижних конечностей.

Для верификации диагноза используют лабораторные методы обследования (клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом лейкоцитарной формулы, развернутый биохимический анализ крови, сывороточные иммуноглобулины IgA, IgG, IgM, коагулограмма, определение антител к ВИЧ, гипатитам В и С и вирусу Эпштейн-Барра, определение группы крови и резус-принадлежности, диагностика оппортунистических инфекций), методы функциональной (ЭКГ, УЗИ периферических лимфатических узлов и органов брюшной полости, забрюшинного пространства и почек), лучевой (рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, КТ мягких тканей шеи, органов грудной клетки и малого таза с внутривенным контрастным усилением) и радиоизотопной (ПЭТ-КТ с 18-ФДГ) диагностки, а также инвазивные методы (инцизионная биопсия пораженного лимфатического узла или органа с гистологическим исследованием биопсийного материала, пункционная биопсия и трепанобиопсиякостного мозга).

Характерным симптомом нейробластомы является кровоизляние в надпочечник, что особенно важно учитывать при проведении УЗИ-обследования.

Клиническая картина нейробластомы

• Нейробластома забрюшинного пространства: бугристое несмещаемое объемное образование.
• Нейробластома малого таза: нарушение функции тазовых органов.
• Нейробластома средостения: синдром верхней полой вены, синдром Горнера (при высоком расположении узла).
• Неспецифическая симптоматика: гипертермия, потливость, бледность кожных покровов, диарея, артериальная гипертензия.

Специфические симптомы: синдром опсоклонус-миоклонус, профузная водянистая диарея.

Верификация диагноза и установление стадии нейробластомы проводится в специализированном отделении на основе данных лабораторных методов обследования (NSE, ЛДГ, ферритин; метаболиты катехоламинов в моче – ГМК, ВМК), методов функциональной (ЭКГ, УЗИ мягких тканей шеи и органов брюшной полости, забрюшинного пространства и почек), лучевой (рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, КТ мягких тканей шеи, органов грудной клетки и малого таза с внутривенным контрастным усилением), радиоизотопной диагностики (сцинтиграфия с 123-йод-метайодбензилгуанином) и инвазивных методов (морфологическое исследование ткани первичной опухоли и/или предположительно метастатических очагов; пункционная биопсия костного мозга).

Классификация поражений при гистиоцитозе из клеток Лангерганса

Многосистемное поражение:

1. унифокальное поражение (солтарное поражение скелета/лимфатичекого узла);
2. мультифокальное поражение (множественные очаги поражения скелета/лимфоузлов).

Мультисистемное поражение:

1. форма с вовлечением органов риска (печень, кроветворная система, селезенка);
2. форма без вовлечения органов риска (печень, кроветворная система, селезенка).

Поражения скелета – остеолитические очаги с мягкотканным компонентом (свод черепа, глазница, тело позвонка, диафизы трубчатых костей, кости таза, ребра, сосцевидный отросток) – являются одним из наиболее распространенных симптомов гистиоцитоза из клеток Лангерганса – на них приходится от 60% до 80% клинических проявлений заболевания. Поражения кожи, в т.ч. распространенный дерматит (кожа головы, паховые складки, подмышечные впадины, туловище, заушная область и наружный слуховой проход), встречаются в 40%–50% случаев. На локальную или генерализованную лимфаденопатию и патологию печени (гепатомегалия, желтуха, печеночно-клеточная недостаточность, холестаз) приходится 10%–15% от всех клинических проявлений гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Поражения наружного уха (длительное, рецедивирующее течение наружного отита, не отвечающего на антимикробную терапию), селезенки (спленомегалия, гиперспленизм), костного мозга (цитопенический синдром), легких (одышка, кашель, снижение толерантности к физической нагрузке; Rg – тонкостенные кисты и буллы), эндокринных желез (поражение задней доли гипофиза, щитовидной и поджелудочной желез и др.), желудочно-кишечного тракта (энтероколит, экссудативная энтеропатия) и центральной нервной системы (очаговый дегенеративных характер, характер объемного образования) встречаются приблизительно в 10% случаев. Последние обуславливают развитие и прогрессирование когнитивных и психоэмоциональных нарушений.

В силу низкой распространенности и, как следствие, осведомленности врачей первичного звена о данном заболевании, педиатры могут ошибочно направлять пациентов к хирургу для удаления новообразования, тем самым откладывая своевременное начало химиотерапии.

Длительная ЛНГ и увеличение лимфатических узлов также могут быть связаны с рядом редких заболеваний:

1. Болезнь Кавасаки – острый системный васкулит неизвестной этиологии, морфологически характеризующийся деструктивно-пролиферативным поражением преимущественно мелких и средних артерий.
2. PFAPA-синдром (синдром Маршалла) – периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит и шейный лимфаденит. Симптомы повторяются каждые 3-8 недель со спонтанным разрешением на 3-6 сутки.
3. Болезнь Розаи-Дорфмана – синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией неясной этиологии.
4. Болезнь Кикучи-Фуджимото – субфебрильная/фебрильная температура, локальная/генерализованая лимфаденопатия, слабость, потливость, миалгия, артралгия, би-/панцитопения.
5. Болезнь Стилла – субфебрильная/фебрильная температура, локальная/генерализованая лимфаденопатия, артралгия, папулазная кожная сыпь, гепатоспленомегалия, серозиты, нейтрофильный лейкоцитоз.

Длительная лимфаденопатия, независимо от наличия лихорадки, служит предиктором развития лимфомы в подростковом/взрослом возрасте.

Отдельного рассмотрения заслуживает синдром Маршалла или PFAPA-синдром. Заболевание сопровождается периодической лихорадкой (температура от 38.5 до 41 °С в течение 2-7 дней с последующим резким снижением до нормы), развитием афтозного стоматита (язвы на внутренней стороне губ или слизистой оболочки щек; 40%-80% случаев). У большинства (60%-100%) пациентов наблюдаетя фарингит (экссудат – жидкое содержимое в лакунах миндалин, реже с язвами на миндалинах) и шейная лимфаденопатия (шейные лимфоузлы увеличены равномерно, мягко-эластичной консистенции, болезненные при пальпации); в некоторых случаях дети жалуются на боль в животе (40%-65%), суставах (11%-42%), рвоту (11%-41%) и головную боль (18%-65%). В силу низкой специфичности симптомов допускается назначение неспецифической терапии, в т.ч. преднизолоном.

Лекарственная лихорадка может развиваться на фоне длительного применения противоинфекционных средств (ацикловир, карбапенемы, тетрациклины, сульфониламиды, ванкомицин, мебендазол), антиконвульсантов (барбитураты, карбамазепин, фенитоин), антидепрессантов (доксепин), иммуносупрессантов (азатиоприн, эверолимус, сиролимус, микофенолата мофетил) и ряда других препаратов, в том числе аллоперинола, антигистаминных средств, метоклопромида, симпатомиметиков и сульфасалазина.

Принципы маршрутизации детей с ЛНГ

При повторных эпизодах ЛНГ на фоне регресса известной инфекции рекомендуется пересмотр диагноза и лечения и направление к инфекционисту. При повторных эпизодах, связанных с поражением одной системы органов требуется уточнение диагноза и консультация нефролога, дерматолога, пульмонолога и аллерголога. Если повторные эпизоды лихорадки развиваются на фоне ОРВИ, рекомендуется оценить анамнез, в частности, исключить дефекты ухода, пассивное курение, сезонную аллергию. В случае прогрессирования сопутствующей симптоматики – потери массы тела, потливости, кожного зуда, оссалгии и миалгии – ребенка необходимо направить к детскому онкологу, ревматологу и иммунологу для уточнения диагноза. Консультация иммунолога также требуется при повторных эпизодах ЛНГ с мультисистемным поражением или на фоне цитопении, а ревматолога и генетика – при повторных эпизодах лихорадки на фоне повторяющейся симптоматики, в т.ч. симптомов периодической болезни (наследственный семейный амилоидоз без невропатии или семейная средиземноморская лихорадка) или аутовоспалительных заболеваний.

Подготовлено на основе материалов лекции.