Рак молочной железы: факторы риска, скрининг, влияние гормональной терапии

27–29 сентября 2023 года прошел XXIV Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя».

На форуме состоялся симпозиум «Управление рисками гормональной терапии у женщин позднего репродуктивного и пострепродуктивного возраста с позиций Клинических рекомендаций и Приказов». Редакция журнала «Лечащий врач» обсудила факторы риска и скрининг рака молочной железы (РМЖ) с председателем симпозиума, Юреневой Светланой Владимировной, д.м.н., профессором, заместителем директора по научной работе Института онкогинекологии и маммологии, профессором кафедры акушерства и гинекологии ДПО ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

• Какое место занимает РМЖ в России и во всем мире по заболеваемости и смертности?

В 2020 г. РМЖ занял первое место по заболеваемости в мире (2,26 млн случаев), по смертности — пятое место (685 тысяч случаев). Рак молочной железы встречается во всех странах мира, в России в том числе, у женщин любого возраста после достижения половой зрелости, при этом показатели заболеваемости увеличиваются с возрастом.

• Какие существуют факторы риска РМЖ?

Выделяют модифицируемые (на которые можно повлиять) и немодифицируемые (неуправляемые) факторы риска онкологических заболеваний. К модифицируемым факторам риска рака молочной железы относятся образ жизни, курение, избыточная масса тела, гиподинамия; репродуктивный статус женщины — беременность и роды, а также лактация, снижают риск развития РМЖ. Высокая маммографическая плотность и фиброзно-кистозная мастопатия являются самостоятельными факторами риска РМЖ, на которые мы также можем повлиять.

Наиболее сложны немодифицируемые факторы. К ним относится возраст: чем старше женщина, тем выше риск РМЖ; генетические мутации, среди которых наиболее изученными являются патогенные варианты гена BRCA1/2.

Также существуют факторы риска, обусловленные проводимым лечением, например, лучевая терапия грудной клетки в анамнезе. Существуют данные о том, что длительная (более 5–10 лет) менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может незначительно повышать риск РМЖ. Но это зависит от состава препарата (или комбинаций препаратов) для МГТ.

• Что включает скрининг раннего выявления РМЖ?

В России скрининг РМЖ осуществляется на основании соответствующих приказов и клинических рекомендаций (КР) Минздрава РФ. Женщинам в возрасте 40–75 лет 1 раз в два года рекомендовано проведение маммографического исследования. В возрастной группе до 40 лет используют УЗИ молочных желез 1 раз в два года. При наличии факторов риска РМЖ или жалоб, УЗИ и маммография выполняются вне зависимости от возраста.

Отдельное внимание хочется уделить женщинам с высокой маммографической плотностью молочных желез, которая ассоциирована с повышенным риском развития РМЖ у молодых женщин в пременопаузе в 4 раза, а у женщин в постменопаузе старше 50 лет этот риск повышается в 6 раз. В случае высокой плотности D по классификации ACR (American College of Radiology) по BI-RADS (BI-RADS — это стандартизированная шкала оценки результатов маммографии, УЗИ и МРТ по степени риска наличия злокачественных образований молочной железы), бывает сложно обнаружить опухолевый процесс, поэтому таким пациентки рекомендовано проведение дополнительно УЗИ молочных желез, а кратность наблюдения увеличивается до 1 раз в год.

Задачей скрининга на РМЖ является снижение смертности от рака за счет раннего выявления и раннего лечения бессимптомных форм РМЖ на доклинической стадии. Сегодня многие центры оснащены высокотехнологичным оборудованием, и помимо маммографии имеют томосинтез — послойное исследование молочной железы. Это наиболее актуально для женщин, имеющих высокую плотность молочных желез, а также имеющих отягощенный семейный анамнез – РМЖ или рак яичников (РЯ) у ближайших родственников (мать, сестра, дочь), особенно в возрасте до 50 лет, рак предстательной железы, поджелудочной или РМЖ у мужчин. Отягощенный семейный анамнез позволяет выявить группу повышенного риска носителей патогенного варианта гена BRCA1/2. Наличие у пациента патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 во многом определяет выбор тактики лечения, а также профилактических мероприятий. Исследования показали, что популяционный скрининг на наличие патогенных вариантов в генах BRCA 1/2 экономически эффективен и может использоваться в качестве эффективной стратегии снижения риска РМЖ/РЯ. Поэтому у таких пациентов мы начинаем обследование молочных желез раньше, проводим его чаще и используем МРТ.

• Когда направляем женщину к онкологу?

Согласно Приказу 1130н, акушер-гинеколог должен на приеме осмотреть и провести пальпацию молочных желез, собрать жалобы и анамнез, направить пациентку на УЗИ молочных желез или маммографию, в зависимости от возраста. Если по результатам УЗИ или маммографии у пациентки состояние молочных желез соответствует по BI-RADS 1 или 2 — такая пациентка остается под наблюдением или получает лечение у врача акушера-гинеколога. BIRADS 0 интерпретируется как неуточненное состояние, требующее дообследования. Заключение маммографии, соответствующее BI-RADS 3 трактуется как «вероятно доброкачественные изменения». В обоих случаях требуется проведение дополнительных обследований для уточнения диагноза. Как правило, для этого пациентка направляется к онкологу. При выявлении BI-RADS 4 и выше пациентка всегда направляется к онкологу.

• Мастэктомия профилактирует РМЖ?

Да, профилактическая мастэктомия проводится, но она пока не включена в систему ОМС. В центр обращаются женщины в молодом возрасте после рождения детей на профилактическую мастэктомию.

• Как улучшить скрининг РМЖ в РФ?

Со стороны пациента: женщины должны не пренебрегать регулярным обследованием: осмотром и самостоятельной пальпацией молочных желез, а также регулярными обследованиями у акушера-гинеколога, включающими осмотр и пальпацию молочных желез, УЗИ молочных желез и маммографию.

Со стороны врачей: необходимо вынести в амбулаторной карте на титульную страницу результаты всех маммографических исследований по годам; на каждом приеме уточнять, когда была сделана последняя маммография (или УЗИ), и своевременно направлять на исследование.

• Если у пациентки выявлена диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, требуется ли лечение?

Обязательно. Как я уже сказала, диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, которая сегодня еще называется доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ), является фактором риска рака молочной железы, так как в патогенезе этого заболевания лежат те же самые процессы, что и в развитии рака, — нарушение баланса между прогестероном и эстрогенами, которое приводит к избыточной пролиферации тканей молочной железы. Соответственно, лечение ДДМЖ мы можем рассматривать как профилактику развития РМЖ. И у нас сегодня есть возможность восполнить дефицит прогестерона непосредственно в ткани молочной железы путем таргетной (локальной) доставки прогестерона. Для этого у нас есть 1%-ный трансдермальный гель микронизированного прогестерона в виде препарата Прожестожель®. Который, кстати, помогает нам управлять еще одним риском РМЖ — высокой маммографической плотностью. На фоне применения препарата Прожестожель® маммографическая плотность снижается, как показано в клинических наблюдениях.

• Вы сказали, что МГТ по-разному влияет на риск РМЖ в зависимости от состава препарата или комбинации, которая используется. Какая разница между препаратами, которые используются для МГТ?

Разработан большой спектр гормональных препаратов. Эстрогены представлены биоидентичным эстрадиолом, который используют перорально или трансдермально.

Гестагены представлены микронизированным прогестероном, у которого также выделяют два пути доставки — пероральный и трансвагинальный, дидрогестероном, дроспиреноном, левоноргестрелом. Кроме этого, разработана внутриматочная система с левоноргестрелом, которая отлично комбинируется с трансдермальным эстрадиолом.

Женщинам с интактной маткой обязательно назначается двухкомпонентная МГТ, содержащая эстроген+гестаген. Это может быть фиксированная комбинация (пероральные комбинированные препараты) или свободная комбинация (трансдермальный эстрадиол + гестаген). В зависимости от периода жизни женщины, который мы определяем по критериям STRAW10+, МГТ назначается в циклическом или монофазном режимах.

Для циклического режима, когда гестаген добавляется к эстрадиолу во лютеиновую фазу менструального цикла, характерна менструальнооподобная реакция. Такой режим подходит для женщин репродуктивного возраста с симптомами дефицита эстрогенов или в период менопаузального перехода и перименопаузы. Для женщин в постменопаузе используется монофазный (или непрерывный) режим, когда женщина получает эстрадиол и гестаген всегда одновременно. Женщинам, у которых матка удалена, показано применение монотерапии эстрадиолом, гестаген в такой ситуации не требуется.

• Есть ли разница между пероральным и трансдермальным вариантом терапии эстрадиолом?

Все режимы системной МГТ, включая монотерапию пероральными эстрогенами (в том числе, в низких и ультранизких дозах) или их комбинацию с прогестагенами, а также трансдермальные формы гормонов, являются эффективной терапией связанных с менопаузой умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов (снижение на 85-90%) и сопутствующих проявлений (нарушение сна, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, снижение качества жизни и др.). В России на сегодняшний день доступен трансдермальный препарат эстрадиола в форме геля — Эстрожель®, который позволяет индивидуально подбирать дозу от низкой до высокой. Трансдермальный эстрадиол поступает через кожу непосредственно в системный кровоток и в органы-мишени, минуя стадию первичного метаболизма в печени.

Поэтому при трансдермальном применении эстрадиола воздействие на печень минимально. Отсутствует эффект стимуляции синтеза факторов свертывания крови, влияние на показатели липидного обмена и синтез глобулинов, связывающих половые гормоны и тироксин. При трансдермальном использовании эстрогена не отмечено влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и повышения риска развития или ухудшения течения гипертонической болезни. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) или заболевания ЖКТ также не являются препятствием для назначения трансдермальной формы эстрадиола. В связи с этим в Клинических рекомендациях Минздрава от 2021 года «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», на которые мы опираемся сегодня, выделена целая группа женщин с так называемыми коморбидными состояниями, для которых трансдермальный путь доставки эстрадиола является предпочтительным.

• Какой путь выбрать: пероральный или трансдермальный?

В первую очередь при выборе препарата необходимо ориентироваться на безопасность и предпочтения женщины. Бывают ситуации, когда у нас нет выбора из-за сопутствующих заболеваний.

Врачи стараются подобрать минимальную эффективную дозу гормонального препарата для женщины, при этом важно найти возможность сделать безопасный выбор для пациенток с ограничениями, связанными, например, с наличием коморбидных состояний, при которых пероральное применение эстрадиола ограничено.

Трансдермальный вариант введения эстрадиола столь же эффективный, как и пероральный. Важным преимуществом трансдермального эстрадиола является возможность подобрать индивидуальную комбинацию с любым гестагеном и способом его доставки, моделировать режим и дозу как эстрогена, так и гестагена в соответствии с индивидуальными потребностями пациентки и целями лечения. Трансдермальные формы эстрогенов вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма, в отличие от пероральных форм эстрогенов, имеют более благоприятный профиль безопасности – не повышают риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и ЖКБ. Использование трансдермальных форм эстрогенов ассоциировано с меньшим риском больших сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта) и ВТЭО, чем использование эквивалентных доз пероральных форм эстрогенов, что также отражено в действующих КР.

Многочисленные результаты исследований, изучавших взаимосвязь МГТ и риска РМЖ, дают основание считать, что именно гестагенный компонент лекарственного препарата может быть ассоциирован с повышением этого риска. Микронизированный прогестерон и дидрогестерон — это те гестагены, которые имеют наименьший эффект на риск развития РМЖ.

С учетом всего, о чем я сказала, для многих женщин, и особенно для тех, кто имеет коморбидные состояния, оптимальная эффективная и безопасная комбинация МГТ – это трансдермальный эстрадиол в сочетании с микронизированным прогестероном либо дидрогестероном. Но, конечно, выбор конкретной комбинации МГТ зависит от целей лечения, особенностей, удобства и пожеланий пациентки, а также переносимости лечения.