Прогнозирование и профилактика ишемического инсульта у лиц молодого возраста в зависимости от генетического полиморфизма с использованием приложения

Прогнозирование и профилактика ишемического инсульта у лиц молодого возраста в зависимости от генетического полиморфизма с использованием приложения для смартфонов

Резюме
Введение. Ежегодно заболеваемость ишемическим инсультом в Российской Федерации неуклонно растет, часто поражая лиц трудоспособного возраста. В молодом возрасте традиционные причины инсульта встречаются значительно реже, чем в общей популяции. Группу молодых пациентов, перенесших ишемический инсульт, необходимо обеспечить расширенным медицинским обследованием с включением методов генотипирования, цель которых – разработка персонифицированных мер первичной и вторичной профилактики.
Цель работы. Использовать разработанное нами программное обеспечение для мобильных устройств, позволяющее рассчитать риск возникновения ишемического инсульта с учетом генетической предрасположенности пациента, разработать схему профилактики заболевания.
Материалы и методы. Проанализированы генетические, клинические и лабораторные результаты обследования 280 человек. Первую группу составили пациенты с ишемическим инсультом (n = 180) в возрасте от 22 до 45 лет (средний возраст – 33,4 ± 6,57 года, в том числе 38 пациентов испытали повторный ишемический инсульт). Вторая группа – пациенты с ишемическим инсультом (n = 50) в возрасте от 52 до 100 лет (средний возраст – 73,4 ± 8,24 года). Группу контроля (третья группа) составили практически здоровые люди (n = 50) в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст – 31,5 ± 5,82 года). Всем пациентам выполняли компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, эхокардио-графию. Всем исследуемым однократно выполнены анализы венозной крови на наличие генетической предрасположенности к тромбофилии, фармакогенетические исследования.
Результаты. Разработанная программа для операционной системы Android «Прогнозирование и индивидуализированная профилактика ишемического инсульта» внесена в реестр программ для ЭВМ 21 октября 2020 г. под регистрационным номером 2020663019. Программа позволяет рассчитывать риск возникновения ишемического инсульта, а также коэффициент прогнозирования риска его повторного развития в зависимости от полученных анализов ДНК на наличие генетической предрасположенности к сосудистым катастрофам. Применяя свою разработку, мы осуществили новый подход к вторичной профилактике у пациентов, переживших инсульт.
Заключение. Использование устройств дистанционного мониторинга может радикально помочь в реализации индивидуально подобранных программ профилактики ишемического инсульта. Генетический паспорт пациента позволит осуществить возможность проведения адекватной патогенетической терапии и профилактику острых нарушений мозгового кровообращения.
Конфликт интересов. Автор статьи подтвердила отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

В настоящее время нет сомнений в том, что в развитии многофакторной патологии принимают участие как негенетические факторы (или неблагоприятные факторы образа жизни), так и генетические факторы риска, или полиморфные (функциональные) аллели генов-кандидатов (генов предрасположенности). В клинической практике их поиск осуществляется с помощью молекулярного тестирования генов, получивших название генов предрасположенности, или генов-кандидатов. В основе молекулярно-генетического исследования лежит выявление мутаций и полиморфизмов генов, ассоциированных с риском того или иного заболевания.

Выявление генетической предрасположенности к какому-либо заболеванию может быть проведено задолго до появления клинических симптомов, что позволяет эффективно предупредить его развитие или отодвинуть сроки манифестации. Так, информация о наличии генетических дефектов, приводящих к гиперхолестеринемиям и дисфункции эндотелия, дает возможность проводить патогенетически обоснованное лечение с применением препаратов, модулирующих метаболические нарушения, в частности эндотелиальную дисфункцию, или выбирать иную, адекватную данному случаю тактику ведения больного [1].

Ежегодно заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) в РФ неуклонно растет, часто поражая людей трудоспособного возраста [2]. У молодых традиционные причины инсульта встречаются значительно реже, чем в общей популяции [3-6]. Самостоятельное значение в формировании тромбофилических состояний имеют нарушения в системе метионин-гомоцистеинового обмена, приводящие к гипергомоцистеинемии (ГГЦ), которая по данным литературы признана независимым фактором риска развития тромбозов и атеросклероза [7]. Повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) может быть обусловлено генетическими факторами. Наиболее распространенным ферментным дефектом, который связан с повышением уровня ГЦ, является мутация гена, кодирующего метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), а также метионинсинтазу (MTR) и редуктазу MTR (MTRR), участвующих в фолатном цикле и метаболизме ГЦ [7, 8]. Частота тромбозов у пациентов с наследственной тромбофилией различна и зависит от конкретного генотипа, наличия других генетических изменений и экологических факторов [9]. Исследование патологических полиморфизмов генов, контролирующих запуск тромбообразования, позволит разработать способы индивидуализированной профилактики и лечения ИИ.

Цель исследования – использовать разработанное нами программное обес-печение для мобильных устройств, позволяющее рассчитать риск возникновения ИИ с учетом генетической предрасположенности пациента, разработать схему профилактики заболевания.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнялось в Воро-нежской городской клинической больнице скорой медицинской помощи № 1 с 2015 по 2021 г. (в течение 6 лет). Для отбора пациентов были разработаны соответствующие критерии.

Критерии включения: возраст от 18 до 100 лет; клинически подтвержденный диагноз «Инфаркт мозга» (МКБ-10 – I63); информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: общесоматические заболевания в стадии обострения, онкологическая патология.

В соответствии с данными критериями в исследование вошли 280 пациентов от 18 до 100 лет. В зависимости от возраста установления клинического диагноза ИИ всех их распределили по группам. Группу I составили пациенты с ИИ (n = 180) в возрасте от 22 до 45 лет, средний возраст – 33,4 ± 6,57 года, в том числе 38 пациентов (21,11%) испытали повторный ИИ. Группа II – пациенты с ИИ (n = 50) в возрасте от 52 до 100 лет (средний возраст – 73,4 ± 8,24 года).

Группу контроля (группа III) составили практически здоровые люди (n = 50) в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст – 31,5 ± 5,82 года).

Всем пациентам выполняли компьютерную томографию головного мозга на компьютерном томографе Revolution EVO (64 среза).

Анализ крови для выявления патологических генетических полиморфизмов, фармакогенетические исследования с помощью полимеразной цепной реакции выполнялись в Санкт-Петербурге в лаборатории «МедЛаб» на амплификаторе «Терцик» от ООО «ДНК-технология», на амплификаторе с оптическим модулем CFX96 от «Bio-Rad» и «Хеликс» (Воронеж). Тяжесть клинического течения оценивалась по шкале NIHSS.

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствуют этическим стандартам Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

Работа поддержана грантами Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» (УМНИК 2019, 2015 годы).

Результаты

Разработанная нами программа «Прогнозирование и индивидуализированная профилактика ишемического инсульта» для операционной системы Android 21 октября 2020 г. внесена в реестр программ для ЭВМ под регистрационным номером 2020663019. Программа позволяет рассчитывать риск возникновения ИИ, а также коэффициент прогнозирования риска его повторного развития в зависимости от полученных анализов ДНК на наличие генетической предрасположенности к сосудистым катастрофам. Пользователь с помощью интерфейса задает значения параметров, происходит расчет коэффициента прогнозирования, результат отображается на экране смартфона.

В первой вкладке отображаются панели для введения анкетных данных пациента – пол, паспортный и биологический возраст, метаболический статус, а именно уровень глюкозы, холестерина и ГЦ (рис. 1).

Во второй вкладке отображаются гены, контролирующие уровень ГЦ, с возможностью ввести результат полученного генотипа конкретного пациента (рис. 2).

В третьей вкладке отображается наличие или отсутствие сопутствующей патологии и далее рассчитывается суммарный риск ИИ (рис. 3).

В четвертой вкладке отображаются гены, контролирующие уровень иммунного ответа с возможностью введения результата полученного генотипа конкретного пациента (рис. 4).

В пятой вкладке отображается риск ИИ (рис. 5).

В шестой вкладке отображаются гены, контролирующие тонус сосудов с возможностью введения результата полученного генотипа конкретного пациента (рис. 6).

В седьмой вкладке отображается риск возникновения ИИ в зависимости от полученных данных (рис. 7).

В восьмой вкладке отображаются гены, контролирующие систему гемостаза с возможностью введения результата полученного генотипа конкретного пациента (рис. 8).

В девятой вкладке отображается риск возникновения ИИ в зависимости от полученных данных (рис. 9).

21 октября 2020 г. программа «Прогнозирование и индивидуализированная профилактика ишемического инсульта» внесена в реестр программ для ЭВМ под регистрационным номером № 2020663019 (рис. 10).

Изначально программистами был задан диапазон – величина риска ИИ в абсолютных цифрах от 0 до 4. Произвести расчеты в приложении можно разными способами: отдельно вклад группы определенных генов, изолированно – одного гена и суммарно – значение всех генов в зависимости от имеющихся анализов ДНК пациента. При проведении расчетов в мобильном приложении самый высокий риск ИИ в молодом возрасте прогнозируют патологические аллели на уровне генов иммунного ответа (3,9). Риск возникновения ИИ на уровне генов, контролирующих ГГЦ, – 2,9. Риск возникновения ИИ на уровне генов, контролирующих тонус сосудов, – 2,9. Риск возникновения ИИ на уровне генов, контролирующих систему гемостаза, – 3,2.

Клинический пример

Пациент Е., 23 года. Жалобы на момент осмотра не предъявляет.

По данным медицинской документации от 2017 г.

Анамнез заболевания. Заболел остро – на фоне полного здоровья внезап-но ослабели левые конечности. Поступил в порядке срочной помощи в Первичный сосудистый центр.

Анамнез жизни. Считал себя полностью здоровым.

В неврологическом статусе. Уровень бодрствования – ясное сознание, ориентирован в себе, месте и времени. Речь сохранена. Менингеальных знаков нет. Зрачки – D = S, прямая и содружественная реакции на свет сохранены. Движения глазных яблок в полном объеме. Нистагма, диплопии нет. Пальпация тригеминальных точек безболезненна. Носогубные складки слегка асимметричны за счет левой. Язык – по средней линии. Функции и трофика жевательных мышц удовлетворительные. Слух сохранен. Глотание свободное, фонация не нарушена. Глоточные рефлексы – D = S, живые. Глубокие рефлексы – D < S, живые. Левосторонний гемипарез – 1 балл в руке и ноге. Симптом Бабинского положительный слева. Координаторные пробы выполняет с промахиванием справа, слева не выполняет из-за пареза. В позе Ромберга не проверялся. Потоотделение нормальное. Дермографизм розовый.

Диагноз: ИИ в бассейне правой средней мозговой артерии (СМА), неуточненный подтип.

Результаты обследований

Магнитно-резонансная томография головного мозга с внутривенным контрастированием – в правом полушарии головного мозга на уровне задних отделов скорлупы (14 × 8 мм) и на уровне лучистого венца (6 мм) определяются очаги повышенной эхогенности, соответствующие инфаркту мозга.

Билатеральное мониторирование кровотока в СМА с микроэмболодетекцией – убедительных данных за наличие микроэмболии сосудов (МЭС) по левой СМА во время мониторирования не получено. По правой СМА получено на уровне 4 МЭС в час.

Ангиография. На серии ангиограмм расположение экстра- и интракраниальных отделов магистральных артерий головы обычное, контуры ровные, ширина их просвета равномерная. Ангиографических признаков аневризмы сосудов головного мозга не выявлено. Топографических изменений не определяется.

Чреспищеводная эхокардиография. Межпредсердная перегородка — щелевидность, сброс в покое неубедительный. Левое предсердие и ушко не расширены, дополнительные образования не лоцированы.

Электрокардиогрфия (ЭКГ). Синусовый ритм, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 71 уд./мин, вертикальное направление электрической оси сердца.

Исследование крови на наличие антифосфолипидного синдрома – показатели в пределах нормы.

Общий, биохимический анализ крови – показатели в пределах нормы.

Холтеровское мониторирование. По результатам суточного мониторирования ЭКГ можно думать о вегетативной дисфункции синусового узла.

ЭхоЭКГ – без патологии.

Ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий – без патологии.

В результате лечения – полное восстановление. Традиционных факторов риска ИИ не выявлено. Пациенту рекомендовано дальнейшее дообследование. Через 6 месяцев после инсульта пациент обратился в БУЗ ВО БСМП № 1 Воронежа для дообследования. Назначены анализы на уровень гомоцистеина, витамина В₁₂, фолиевой кислоты. Выявлена ГГЦ – 26 мкмоль/л. Далее мы отправили образцы крови в лабораторию «Мед-Лаб» Санкт-Петербурга для проведения анализа ДНК на наличие патологических полиморфизмов в генах системы гемостаза, иммунного ответа, тонуса сосудов, контролирующих ГГЦ. Выявлены патологические аллели на уровне генов рецептора ангиотензина IIAGTR1, ангиотензиногена AGT1, ангиотензинпревращающего фермента АСЕ, G-белка бета 3 GNB3, синтазы оксида азота, трансформирующего фактора роста бета-1, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, метионинсинтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы, фибриногена FGB (табл. 1).

Согласно полученным анализам пациенту даны рекомендации по вторичной профилактике ИИ в соответствии с принципами фармакогенетики. Кардиомагнил (75 мг) вечером длительно. (У пациента не выявлено аспиринорезистентности, поэтому в качестве антиагреганта может быть выбран аспиринсодержащий препарат.) Ангиовит – по 1 таблетке трижды в день курсами по 3 месяца. В питание включать продукты, содержащие фолиевую кислоту: киви, капусту брокколи, морковь, шпинат. Также рекомендовано динамическое наблюдение уровня ГЦ, фолиевой кислоты, витамина В₁₂ (табл. 2).

При оценке риска ИИ с помощью мобильного приложения получены следующие данные (рис. 11).

Риск ИИ, учитывая генетическую предрасположенность, высокий.

Пациент наблюдается у нас в больнице по настоящее время – чувствует себя удовлетворительно. В неврологическом статусе – без патологии. Работает и учится на заочном отделении в университете.

Обсуждение

В настоящее время этиология примерно 20-30% случаев инсульта у молодых людей остается неизвестной [10, 11]. Молодых пациентов, перенесших ИИ, необходимо обеспечить расширенным медицинским обследованием с включением методов генотипирования, цель которых состоит в разработке персонифицированных мер первичной и вторичной профилактики [12].

Для устранения пробела в информировании о риске инсульта команда из Национального института инсульта и прикладных нейронаук Оклендского Технологического Университета Новой Зеландии в сотрудничестве со Stroke Education (charitable) Trust и AUT Enterprises Ltd. разработали мобильное приложение/программу «Рискометр™ инсульта» (Stroke Riskometer). Приложение «Рискометр™ инсульта» позволяет рассчитать риск инсульта на ближайшие 5 или 10 лет для любого человека старше 20 лет на основе его ответов на короткий опросник [13].

В исследовании F. Motolese и соавт. пациентам с неинвалидирующим ИИ и транзиторными ишемическими атаками в подострой фазе были представлены умные часы и интеллектуальные устройства для мониторинга нескольких параметров, таких как насыщение кислородом, артериальное давление, количество шагов в день, ЧСС и вариа-бельность сердечного ритма [14].

Криптогенные инсульты подвержены высокому риску рецидивов. Новые инструменты в виде смартфонов и интеллектуальных устройств – это уникальная возможность контролировать состояние здоровья пациентов [14].

Нами разработано мобильное приложение для смартфонов, позволяющее рассчитать риск ИИ в зависимости от полученных патологических полиморфизмов, составить план дополнительного обследования, схемы первичной и вторичной профилактики заболевания, соблюдая принципы фармакогенетики. Данное приложение внедрено в работу Первичного сосудистого центра БУЗ ВО ВГКБСМП № 1, Регионального сосудистого центра ОКБ № 1 Воронежа.

Применяя свою разработку, мы осуществили новый подход к вторичной профилактике у пациентов, переживших инсульт.

Использование устройств дистанционного мониторинга может радикально помочь в реализации индивидуально подобранных программ профилактики ИИ. Генетический паспорт пациента позволит осуществить возможность проведения адекватной патогенетической терапии и профилактику острых нарушений мозгового кровообращения.

Литература/References

1. Стрекалов Д. Л. Молекулярно-генетические основы патогенеза моногенных и многофакторных сердечно-сосудистых заболеваний. Учебное пособие. СПбГПМУ, 2017. 32 с. [Strekalov D. L. Molecular and genetic bases of monogenic and multifactorial cardiovascular diseases pathogenesis. Study guide. SPbGPMU, 2017. 32 p. (In Russ.)]
2. Stakhovskaya L. V., Kotov S. V. (eds). Stroke: Guidelines for physicians. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2018. (In Russ.).
3. Кулеш А. А., Нуриева Ю. А., Сыромятникова Л. И. Причины ишемического инсульта у пациентов моложе 45 лет: анализ данных регионального сосудистого центра. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021; 13 (1): 24-30. [Kulesh A. A., Nurieva Yu. A., Syromyatnikova L. I. The causes of ischemic stroke in patients younger than 45 years: data analysis of the regional vascular center. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikchosomatika. 2021; 13 (1): 24-30. (In Russ.)]
4. Крыжановский С. А., Сиротин Б. З., Жмеренецкий К. В., Крыжановская С. Ю. Состояние микроциркуляции у пациентов с пароксизмальной и постоянной формами фибрилляции предсердий. Дальневосточный медицинский журнал. 2012; 4: 6-9. [Kryzhanovsky S. A., Sirotin B. Z., Zhmerenetsky K. V., Kryzhanovskaya S. Yu. The state of microcirculation in patients with paroxysmal and permanent forms of atrial fibrillation. Dalnevostochnyi meditsinskii zhurnal. 2012; 4: 6-9. (In Russ.)]
5. Сиротин Б. З., Жмеренецкий К. В. Микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях: монография. Хабаровск: Изд-во ДУГМУ, 2008. 156 с. [Sirotin B. Z., Zhmerenetsky K. V. Microcirculation in cardiovascular diseases: monograph. – Khabarovsk: DUGMU Publishing House, 2008. 156 p. (In Russ.)]
6. Hart R. G., Diener H. C., Connolly S. J. Embolic strokes of undeterminedsource: support for a new clinical construct – authors' reply. Lancet Neurol. 2014; 13 (10): 967.
7. Пизов Н. А., Скачкова О. А., Пизова Н. В., Баранова Н. С. Традиционные и редкие причины ишемического инсульта у лиц 18-50 лет. Consilum medicum. 2021; 23 (2): 122-126. [Pizov N. A., Skachkova O. A., Pisova N. V., Baranova N. S. Traditional and rare causes of ischemic stroke in persons aged 18-50 years. Consilum medicum. 2021; 23 (2): 122-126. (In Russ.)]
8. Катаев П. В., Тимченко Л. В., Жадан О. Н., Сичинова Д. К. Наследственные тромбофилии и ишемический инсульт у молодых. Инновационная медицина Кубани. 2018; 3 (11): 11-15. [Kataev P. V., Timchenko L. V., Zhadan O. N., Sichinava D. K. Hereditary thrombophilia and ischemic stroke in young people. Innovatsionnaya meditsina Kubani. 2018; 3 (11): 11-15. (In Russ.)]
9. Palomeras S. E., Fossas F. P., Cano O. A. T., et al. Cryptogenic infarct. A follow-up period of 1 year study. Neurologia. 2009; 24 (5): 304-308.
10. Dahlbäck B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood. 2008; 112 (1): 19-27. DOI: 10.1182/blood-2008-01-077909. PMID: 18574041.
11. Калашникова Л. А., Добрынина Л. А. Ишемический инсульт в молодом возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017; 117 (8-2): 3-12. DOI: 10.17116/jnevro2017117823-12. [Kalashnikova L. A., Dobrynina L. A. Ischemic stroke in young adults. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S. S. Korsakova. Specvypuski. 2017; 117 (8-2): 3-12. DOI: 10.17116/jnevro2017117823-12. (In Russ.)]
12. Ekker M. S., Boot E. M., Singhal A. B., et al. Epidemiology, aetiology, and management of ischaemic stroke in young adults. Lancet Neurol. 2018; 17 (9): 790-801. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30233-3.
13. Фейгин В. Л., Варакин Ю. Я., Кравченко М. А., Пирадов М. А., Танашян М. М., Гнедовская Е. В., Стаховская Л. В., Шамалов Н. А., Кришнамурти Р., Бхаттачарджи Р., Пармар П., Хуссейн Т., Барке-Кол С. Новый подход к профилактике инсульта в России. Анналы неврологии. 2015; 4 (9). [Feigin, Varakin Yu. Ya., Kravchenko M.A., Piradov M.A., Tanashyan M.M., Gnedovskaya E.V., Stakhovskaya L.V., Shamalov N.A., Krishnamurti R., Bhattacharji R., Parmar P., Hussein T., Barke-Kol S. A new approach to stroke prevention in Russia. Annaly nevrologii. 2015; 4 (9). (In Russ.)]
14. Motolese F., Capone F., Magliozzi A., Vico C., Iaccarino G., Falato E., Pilato F., Di Lazzaro V. A smart devices based secondary prevention program for cerebrovascular disease patients. Frontiers in Neurology, 02 Jun 2023. DOI: 10.3389/fneur.2023.1176744 PMID: 37333012 PMCID: PMC10275564.

Т. И. Дутова, https://orcid.org/0000-0001-8181-3991, Dutova80@mail.ru

Бюджетное учреждение Воронежской области Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1; Россия, 394065, Воронеж, просп. Патриотов, 23

Сведения об авторе:

Дутова Татьяна Ивановна, к.м.н., невролог высшей категории неврологического отделения для больных с нарушением мозгового кровообращения Бюджетного учреждения Воронежской области Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1; Россия, 394065, Воронеж, просп. Патриотов, 23; Dutova80@mail.ru

Information about the author:

Tatyana I. Dutova, Cand. of Sci. (Med.), neurologist of the highest category of the neurological department for patients with cerebrovascular accident at the Budgetary institution of the Voronezh Region Voronezh City Clinical Hospital of Emergency Medical Care No. 1; 23 Patriotov ave., Voronezh, Russia, 394065; Dutova80@mail.ru

Прогнозирование и профилактика ишемического инсульта у лиц молодого возраста в зависимости от генетического полиморфизма с использованием приложения для смартфонов/ Т. И. Дутова
Для цитирования: Дутова Т. И. Прогнозирование и профилактика ишемического инсульта у лиц молодого возраста в зависимости от генетического полиморфизма с использованием приложения для смартфонов. Лечащий Врач. 2023; 9 (26): 89-96. https://doi.org/10.51793/OS.2023.26.9.012
Теги: генотипирование, мобильные устройства, профилактика инсульта